抗不整脈薬

麻酔科および蘇生科の診療においては、不整脈を速やかに止める効果があり、非経口投与が可能で、長期の副作用が少ない抗不整脈薬が主に使用されてきました。

心臓麻酔の実地診療において、不整脈は極めて一般的であり、その一部は予後予測に重要な価値を持ち、重篤な合併症を引き起こす可能性があります。したがって、手術中に発生する不整脈の病因と治療法を理解することは、患者の安全にとって極めて重要です。不整脈は、心筋虚血や心筋梗塞、様々な原因による心筋興奮性亢進、心不全、さらには浅すぎる麻酔や心臓への操作によっても発生する可能性があり、中でも最も重要なのは心室性不整脈です。後者の場合、麻酔科医は心室性期外収縮を止めるために、フェンタニル0.1mgまたは0.2mgを投与することで麻酔と鎮痛を深めるだけで済む場合があります。

リズム障害の発症を促す臨床的状態としては、吸入麻酔薬の投与、酸塩基平衡および電解質バランスの変化（低カリウム血症、低カルシウム血症、低マグネシウム血症、アシドーシス）、体温異常（低体温）、低酸素症などが挙げられます。血漿カテコールアミン濃度の上昇に伴い、カリウムが細胞内に集中的に移行することで低カリウム血症が発生する可能性があり、これは虚血、急性心筋梗塞、そして心不全において心臓リズム障害の発症に寄与します。したがって、麻酔科医はリズム障害の根本原因を特定し、治療することが重要です。

抗不整脈薬（AAD）の分類。最も広く用いられているヴォーン・ウィリアムズによる分類によれば、AADは4つのクラスに分類されます。AADは、心臓伝導系の細胞の脱分極および再分極速度に変化を引き起こす一連の電気生理学的特性に基づいて分類されます。

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抗不整脈薬：治療における位置づけ

麻酔科医の診療においてリズム障害を治療する場合、まず可能であれば患者のリズム障害の発症の原因を特定し、その後、適切な薬剤や最適な治療戦略を選択することが非常に重要です。

麻酔科医は、麻酔の不十分さ、電解質の不均衡の存在、患者の心不全の発生、何らかの理由（虚血、投与された心停止液の過剰量、冷心停止の残留影響）による伝導障害を除外し、その後でのみ治療戦略を立てる必要があります。

心臓手術中の心内操作中に、患者は期外収縮を発現することがあります。多くの場合、多発性期外収縮です。このような場合、リドカイン溶液の予防的使用と、いわゆる「分極」混合物であるカリウム添加20%ブドウ糖溶液の輸血を組み合わせることで、心室細動の発生を完全に排除することは不可能ですが、少なくともVFの発現や心房細動の発生リスクを低減することができます。この場合のブドウ糖の安定化作用のメカニズムは、ブドウ糖をエネルギー源として利用できるようにグリコーゲン含量を増加させること、細胞膜の安定化に必要なK + -Na +ポンプの機能を向上させること、フリーラジカルの形成を抑制すること、代謝を脂肪分解から解糖へと移行させること、遊離脂肪酸のレベルを低下させること、そしてミトコンドリア機能不全を最小限に抑えることにあります。これらの特性は、溶液に添加されたインスリンの陽性変力作用によって補完されます。その陽性変力作用は、3～4 mcg/kg/分のドーパミン注入と同等です。

手術中に発生する発作性上室性頻拍を止めるのに最も効果的な薬剤は、短時間作用型β遮断薬エスモロールです。虚血性心疾患の患者、特に循環血液量減少症の患者では、心筋酸素消費量を23%減少させるアデノシンをCABG手術中に投与します。薬物療法が効果のない極端な場合にのみ、除細動が行われます。手術中に心房細動または心房粗動が発生した場合（まれですが）、治療方針は血圧レベルによって決定されます。患者の血圧が安定している場合は、水電解質バランスを是正し、カリウム溶液または「分極」混合物を輸血する必要があります。心不全の兆候がある場合は、ジゴキシンを投与する必要があります。血圧が低下した場合は、直ちに除細動を行う必要があります。

アデノシンは、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群（WPW）患者の発作を含む、パルスリエントリーによって引き起こされる発作性上室頻拍に有効です。以前は、アデノシンは発作性上室頻拍の救急治療における第一選択薬と考えられていましたが、現在、麻酔科診療ではほとんどの場合、エスモロールなどの短時間作用型β遮断薬の使用が推奨されています。これは、これらの目的でリズム障害を止める量のアデノシンを使用すると重度の低血圧を引き起こし、その是正には昇圧剤が必要となる場合があるためです。アデノシンを単回投与することで、心電図上で広いQRS波を伴う頻拍（すなわち、伝導障害を伴う心室性または上室性）の原因を特定できます。後者の場合、アデノシンによる房室ブロックによりベータ波が明らかになり、診断が可能になります。

心室性期外収縮の治療に最も効果的な薬剤はリドカインであり、広く普及している麻酔科診療において、心室性期外収縮の迅速かつ効果的な治療に用いられる唯一の薬剤となっています。心室性不整脈の傾向のある患者では、カリウム製剤の溶液または「分極」混合物にリドカインを溶解したものを使用することで、良好な予防効果が得られます。心室性期外収縮（1分間に5回以上）、多発性、集団性の場合は、麻酔の適切性を確認し、必要に応じてフェンタニル0.2～0.3 mgを投与して麻酔と鎮痛を深める必要があります。低カリウム血症がある場合は、インスリンを含むブドウ糖・カリウム混合物を輸液するか、カリウムおよびマグネシウム製剤をゆっくりと投与することで低カリウム血症を是正する必要があります。リドカインは、生理食塩水20mlに1mg/kg（通常80mg）の用量で投与します。効果が見られない場合は、同じ用量で薬剤の投与を繰り返します。同時に、リドカイン200mgをグルコース・カリウム混合液または乳酸リンゲル液（500ml）に加え、20～30mcg/kg/分の速度で点滴静注します。これは、薬剤の急速な再分布によって生じる「治療的真空」を防ぐためです。

リドカインは、除細動後の心室細動（VF）の治療に最もよく用いられる薬剤です。除細動が成功しなかった場合は、ブドウ糖カリウム混合液の迅速な輸血を併用しながら、80～100mgのリドカインを静脈内投与することで良好な結果が得られることが多いです。リドカインは、心臓操作、心臓内診断検査など、心臓内手術中の心室性不整脈の発生を予防するために効果的に使用されています。

現在、ブレチリウムトシル酸塩は、カウンターショックとリドカインが無効で、リドカイン投与にもかかわらず心室細動（VF）を繰り返す心室頻拍（VT）および心室細動（VF）の治療における第二選択薬として推奨されています。また、持続性心室性頻脈にも使用できます。しかし、このような症例では、β遮断薬、特にエスモロールが第一選択薬となる場合があります。抗不整脈薬は、5mg/kgの用量で単回静脈内注射、または1～2mg/70kg/分の速度で持続注入します。ブレチリウムトシル酸塩は、配糖体中毒による不整脈にしばしば有効です。

アミオダロンは、上室性および心室性期外収縮、特にWPW症候群に伴う難治性上室性頻拍、および心室細動、心房粗動などのさまざまなリズム障害に効果的な抗不整脈薬です。アミオダロンは慢性不整脈に最も効果的です。心房細動では、心室リズムを遅くし、洞調律を回復させることができます。心房細動または心房粗動における除細動後の洞調律の維持に使用されます。この薬は、短期間の使用でも重篤な中毒につながる可能性があるため、常に注意して使用する必要があります。麻酔科では、効果が出るまでに長い時間がかかり、副作用が長期間持続するため、この薬はほとんど使用されていません。心臓手術患者の術後に最もよく使用されます。

プロパフェノンは、心室性期外収縮、発作性心室頻拍、心房細動の抑制、再発予防、房室逆行性頻拍、再発性上室性頻拍（WPW症候群）の予防に使用されます。より効果的で速効性のある他の薬剤が利用可能であるため、この薬剤は麻酔科診療では使用されていません。

ニベンタンは、持続性心室頻拍および心室細動の予防と治療、上室性不整脈および心室性不整脈の治療、持続性心室頻拍および心房細動の治療に用いられます。心房性期外収縮の治療には効果が低かったため、主に蘇生および集中治療に用いられます。

イブチリドの主な適応症は、急性心房粗動または心房細動であり、患者の80～90%において洞調律の回復が期待できます。使用を制限する主な特性は、比較的頻度の高い不整脈誘発作用（「ピルエット」型の心室性不整脈が5%の患者に発現）と、これに関連して投与後4時間の心電図モニタリングが必要となることです。

イブチリドは、特にリドカイン療法が効かない症例の上室性、結節性、および心室性調律障害の治療および予防に用いられます。この目的では、血圧および心電図を常時モニタリングしながら、効果が現れるまで、または総量1gに達するまで、5分間隔で100mg（約1.5mg/kg）をゆっくりと静脈内投与します。また、心房粗動および発作性心房細動の治療にも用いられます。低血圧またはQRS波の50%以上の拡大が認められた場合は、投与を中止します。必要に応じて、低血圧を是正するために昇圧剤を使用します。血漿中の有効治療濃度（4～8mcg/ml）を維持するために、20～80mcg/kg/分の速度で滴下投与します。しかし、この薬剤に対する顕著な陰性変力作用と患者の過敏症反応が頻繁に観察されること、また麻酔科診療においてより容易に管理でき毒性の少ない薬剤が利用できることから、この薬剤が使用されることは比較的まれです。

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作用機序と薬理効果

多くの抗不整脈薬の正確な作用機序と作用部位は、まだ完全には解明されていません。しかし、そのほとんどは同様の作用機序を有しています。抗不整脈薬は、心臓細胞膜を横切るイオンの流れを制御するチャネルとゲートに結合します。その結果、活動電位相の速度と持続時間が変化し、心臓組織の基本的な電気生理学的特性、すなわち伝導速度、不応性、自動性が変化します。

フェーズ 0 では、ナトリウムイオンを選択的に通過させるチャネルを通じてナトリウムイオンが急速に流入するため、細胞膜の急速な脱分極が起こります。

• フェーズ 1 は、主に細胞からのカリウム イオンの放出により、短期間で急速な再分極が起こることを特徴とします。
• 第 2 段階は、ゆっくりとした再分極の期間を反映しており、これは主にカルシウム チャネルを通じて細胞外スペースから細胞内へのカルシウム イオンのゆっくりとした流れによって発生します。
• 第 3 段階は、急速な再分極の 2 番目の期間であり、この間にカリウムイオンが細胞外に移動します。
• 第4相は完全な再分極状態を特徴づけ、カリウムイオンが細胞内に再侵入し、ナトリウムイオンとカルシウムイオンが細胞外へ放出されます。この相では、自動的に放電する細胞の内容物は徐々に負性が低下し、急速な脱分極（第0相）を生じる電位（閾値）に達するまで放電が続きます。そして、このサイクル全体が繰り返されます。自動放電を行わない細胞は、他の細胞からの活動電位の通過によって脱分極を開始します。

クラスI抗不整脈薬の主な特徴は、速効性ナトリウムチャネルを遮断する作用です。しかし、多くのクラスI抗不整脈薬はカリウムチャネルも遮断しますが、その効果はクラスIII抗不整脈薬よりも弱いです。ナトリウムおよびカリウム遮断作用の強さに応じて、クラスI薬はIA、IB、ICの3つのサブクラスに分類されます。

クラスIA抗不整脈薬は、速筋ナトリウムチャネルを遮断することにより、活動電位の0相を遅延させ、インパルス伝導速度を中程度に低下させます。カリウムチャネルの遮断により、活動電位と不応期が延長します。これらの電気生理学的作用は心房と心室の両方の組織に現れるため、クラスIA抗不整脈薬は心房性および心室性頻脈性不整脈に潜在的な有効性を有します。抗不整脈薬は、病態においてより頻繁に発現する洞結節の自動能を抑制することができます。

クラスIB抗不整脈薬は、正常な心拍数では速いナトリウムチャネルにほとんど影響を与えず、したがって伝導速度にもほとんど影響を与えません。その主な作用は活動電位の持続時間を短縮し、その結果として不応期を短縮することです。しかし、高心拍数の場合や虚血、低カリウム血症、アシドーシスがある場合、リドカインなどの一部の抗不整脈薬は脱分極と伝導速度を著しく遅らせることができます。クラスIB抗不整脈薬は心房にほとんど影響を与えないため（フェニトインを除く）、心室性不整脈の治療にのみ有効です。抗不整脈薬は洞結節の自動能を抑制します。そのため、リドカインは正常な自動能と異常な自動能の両方を抑制することができ、心室補充調律の背景に投与されると心静止につながる可能性があります。

クラス1C薬は、結合速度が遅いため、速いナトリウムチャネルに顕著な影響を及ぼすという特徴があります。そのため、正常な心拍数であっても伝導速度が著しく低下します。これらの薬剤の再分極への影響はわずかです。クラス1C抗不整脈薬は、心房および心室組織に同等の効果があり、心房性および心室性頻脈性不整脈に有効です。抗不整脈薬は洞結節の自動能を抑制します。他のクラス1C抗不整脈薬とは異なり、プロパフェノンはすべての心臓組織において不応期をわずかに延長させます。さらに、プロパフェノンは中等度のβ遮断作用およびカルシウム遮断作用を有します。

クラス II の薬物にはベータ遮断薬が含まれ、その主な抗不整脈作用はカテコールアミンの不整脈誘発作用を抑制することです。

クラスIII薬の抗不整脈作用の一般的なメカニズムは、再分極を媒介するカリウムチャネルを遮断することにより活動電位を延長し、心臓組織の不応期を延長させることです。このクラスの薬剤はすべて、その有効性と毒性に寄与する追加の電気生理学的特性を有しています。この薬剤は逆周波数依存性を特徴としており、つまり、心拍数が低い場合、活動電位の延長が最も顕著になり、心拍数が増加すると効果は減少します。しかし、この効果はアミオダロンでは弱く発現します。他のクラスIII抗不整脈薬とは異なり、アミオダロンはナトリウムチャネルを中程度に遮断し、βアドレナリン受容体の非競合遮断を引き起こし、ある程度カルシウムチャネルの遮断も引き起こします。

ブレチリウムトシル酸塩は、その薬理学的特性から末梢交感神経遮断薬に分類されます。抗不整脈薬は二相性作用を有し、シナプス前神経終末からのノルアドレナリン放出を刺激します。これが投与直後の高血圧および頻脈の発生を説明できます。第2相では、抗不整脈薬はシナプス間隙へのメディエーターの放出を阻害し、末梢アドレナリン遮断と心臓の化学的交感神経遮断を引き起こします。第3相では、カテコラミンの再吸収を阻害します。このため、以前は降圧剤として使用されていましたが、耐性が急速に形成され、現在では高血圧の治療には使用されていません。ブレチリウムトシル酸塩は、細動閾値を下げ（除細動に必要な放電電力を減らし）、重篤な心臓病の患者における心室細動（VF）および心室頻拍（VT）の再発を予防します。

ソタロールは、心房と心室の活動電位を延長させるため、非心臓選択性β遮断薬とクラスIII抗不整脈薬としての性質を併せ持ちます。ソタロールは用量依存的にQT間隔を延長させます。

ニベンタンは、ソタロールと比較して、活動電位の持続時間を2～3倍顕著に増加させます。同時に、乳頭筋の収縮力には大きな影響を与えません。ニベンタンは心室性期外収縮の頻度を低下させ、心室細動（VF）発症の閾値を高めます。この点で、ソタロールの5～10倍の効果があります。抗不整脈薬は、洞結節、心房内、房室、心室内伝導の自動性に影響を与えません。心房粗動または心房細動の患者には顕著な抗不整脈効果があります。持続性心房粗動または心房細動の患者におけるその有効性は、それぞれ90％と83％です。心房性期外収縮を止める効果はそれほど顕著ではありません。

イブチリドは、外向きのカリウム電流ではなく、内向きのナトリウム電流を主に遮断することで活動電位を延長させるため、新しくユニークなクラスIII薬です。ソタロールと同様に、イブチリドは用量依存的にQT間隔を延長させます。イブチリドは洞調律をわずかに遅延させ、房室伝導を遅延させます。

クラスVI抗不整脈薬には、ベラパミルとジルチアゼムが含まれます。これらの抗不整脈薬は、2つの主要構造である洞房結節と房室結節の脱分極に関与する遅いカルシウムチャネルを阻害します。ベラパミルとジルチアゼムは、洞房結節と房室結節における自動性、伝導遅延を抑制し、不応期を延長させます。通常、カルシウムチャネル遮断薬の心房と心室の心筋への影響は最小限であるか、全くありません。しかし、遅いカルシウムチャネルは、早期および後期の両方の後脱分極の発生に関与しています。クラスVI抗不整脈薬は、後脱分極とそれによって引き起こされる不整脈を抑制することができます。まれに、ベラパミルとジルチアゼムは心室性不整脈の治療に使用されます。

ヴォーン・ウィリアムズ分類に含まれない薬剤であるアデノシンの抗不整脈作用機序は、カリウム伝導率の上昇とcAMP誘導性Ca2+の細胞内流入の抑制に関連しています。その結果、顕著な過分極とカルシウム依存性活動電位の抑制が生じます。アデノシンは単回投与で房室結節の伝導率を直接阻害し、房室結節の不応性を高めますが、洞房結節への影響はわずかです。

不整脈誘発作用。抗不整脈薬は、抗不整脈作用に加えて、不整脈誘発作用、すなわちそれ自体が不整脈を誘発する作用を引き起こす可能性があります。このAAS特性は、その主な作用機序、すなわち伝導速度および不応期の長さの変化に直接関連しています。したがって、リエントリーループのさまざまな部分における伝導速度または不応期の変化は、相互不整脈の発生および維持に関わる重要な関係を排除する可能性があります。多くの場合、クラス1C抗不整脈薬は伝導速度を著しく低下させるため、相互不整脈を悪化させます。この特性は、クラスIA薬ではわずかに少なく、クラスIBおよびIII薬ではさらに少なく発現します。このタイプの不整脈は、心臓病患者でより多く観察されます。

トルサード・ド・ポアント（ピルエット）は、AASの別の種類の不整脈誘発作用です。この種類の不整脈は、QT間隔の延長またはその他の再分極異常によって引き起こされる多形性VTとして現れます。これらの不整脈の原因は、AASクラスIAおよびIIIの使用に起因する可能性のある早期後脱分極の発生であると考えられています。ジゴキシンの毒性量も多形性VTを引き起こしますが、これは後期後脱分極の形成によるものです。この種類の不整脈の発現に心臓病は必要ありません。抗不整脈薬などの何らかの要因によって活動電位が延長すると発生します。トルサード・ド・ポアント（ピルエット）は、治療開始後3～4日間に最も多く発生し、心電図モニタリングが必要です。

血行動態への影響。ほとんどのAASは血行動態パラメータに影響を及ぼし、その重症度によっては副作用として作用し、使用の可能性を制限します。リドカインは血圧と心筋収縮力への影響が最も少ないです。1mg/kgのリドカイン投与では、SOSとMOS、左心室活動が初期値の15%、19%、21%と短期間（1～3分後）に減少するだけです。HRは3分後にのみわずかに低下（5±2%）します。5分後には、上記の指標は初期値と変わりません。

クラスIAの抗不整脈薬は、特に静脈内投与時に顕著な降圧作用を有し、ブレチリウムトシル酸塩は、他のクラスの薬剤でも、程度は低いものの、同様の作用を示します。アデノシンは冠動脈と末梢動脈を拡張し、血圧を低下させますが、その効果は短時間です。

ジソピラミドは最も顕著な陰性変力作用を有するため、心不全患者には推奨されません。プロカインアミドは心筋収縮力に対して著しく弱い作用を示します。プロパフェノンは中等度の作用を示します。アミオダロンは、α遮断作用およびカルシウムチャネル遮断作用により、末梢血管を拡張させます。静脈内投与（5～10 mg/kg）すると、アミオダロンは心筋収縮力の低下を引き起こし、左室駆出率、大動脈圧上昇率一次導関数（dP/dUDK）、平均大動脈圧、左室拡張率、左室拡張率、左室拡張率、および左室拡張率（SV）の低下として現れます。

薬物動態

プロカインアミドは胃で容易に吸収され、その効果は1時間以内に現れます。静脈内投与すると、薬はほぼ即座に作用し始めます。血漿中の薬物の治療レベルは通常4〜10μg / mlです。薬物の20％未満が血漿タンパク質に結合します。そのT1 / 2は3時間です。薬物は肝臓でアセチル化によって代謝されます。主な代謝物であるN-アセチルプロカインアミドは、抗不整脈作用（再分極を延長する）を有し、毒性作用を有し、腎臓から排泄されます。N-アセチルプロカインアミドのT1 / 2は6〜8時間です。肝臓または腎臓の機能が低下している患者、またはこれらの臓器への血液供給が減少している患者（たとえば、心不全）では、プロカインアミドとその代謝物の体からの排泄が大幅に遅くなるため、使用する薬物の投与量を減らす必要があります。血漿中の薬物濃度が12μg/mlを超えると中毒が発生します。

リドカインの抗不整脈作用は、主に虚血心筋におけるリドカインの濃度によって決まりますが、静脈血や動脈血、そして心筋の健常部におけるリドカインの濃度はそれほど大きくありません。静脈内投与後の血漿中リドカイン濃度の低下は、他の多くの薬剤と同様に、二相で起こります。静脈内投与直後、薬剤は主に血漿中に存在し、その後組織に移行します。薬剤が組織に移動する期間は再分布期と呼ばれ、リドカインの場合、その持続時間は30分です。この期間が終了すると、薬剤含有量がゆっくりと減少し、平衡期または消失期と呼ばれます。この間、血漿と組織における薬剤濃度は平衡状態にあります。したがって、心筋細胞における薬剤含有量が血漿中濃度に近づくと、薬剤の効果は最適になります。したがって、リドカインを投与すると、その抗不整脈効果は分布相の初期に現れ、その含有量が最小有効量を下回ると消失します。したがって、平衡相中に維持される効果を得るためには、最初に大量の薬剤を投与するか、少量の薬剤を繰り返し投与する必要があります。リドカインのT1/2は100分です。薬剤の約70％が血漿タンパク質に結合し、投与されたリドカインの70〜90％が肝臓で代謝されて、抗不整脈効果を持つモノエチルグリシンキシリジドとグリシンキシリジドを形成します。リドカインの約10％は変化せずに尿中に排泄されます。代謝産物は腎臓からも排泄されます。静脈内投与後のリドカインの毒性作用は、体内のモノエチルグリシンキシリジドの蓄積によるものです。したがって、肝機能または腎機能が低下している患者（慢性腎不全患者）、心不全患者、高齢者の場合、静脈内投与量は健常者の約半分にする必要があります。血漿中のリドカイン治療濃度は1.5～5μg/mlであり、血漿中のリドカイン濃度が9μg/mlを超えると中毒の臨床症状が現れます。

プロパフェノンは、血液および組織タンパク質にほぼ完全に（85〜97％）結合します。分布容積は3〜4 l / kgです。この薬は、シトクロムP450システムの関与により肝臓で代謝され、活性分解産物である5-ヒドロキシプロパフェノン、N-デプロピルプロパフェノンが形成されます。圧倒的多数の人は、この薬の代謝（酸化）が速いタイプです。彼らのT1/2は2〜10時間（平均5.5時間）です。約7％の患者では、酸化が遅い速度で起こります。このような人のT1/2は10〜32時間（平均17.2時間）です。したがって、同等の用量を投与した場合、血漿中の薬物濃度は他の人よりも高くなります。代謝物の15〜35％は腎臓から排泄され、薬物の大部分はグルクロン酸抱合体および硫酸塩の形で胆汁とともに排泄されます。

アミオダロンの薬物動態の特徴は、T1/2が14～107日と長いことです。血漿中の有効濃度は約1～2μg/mlですが、心臓内の濃度は約30倍高くなります。分布容積が大きい（1.3～70 l/kg）ため、少量の薬剤が血中に残留し、負荷投与が必要となります。アミオダロンは脂肪溶解性が高いため、脂肪組織やその他の体内の組織に大きく蓄積します。静脈内投与（5mg/kg、30分間）しても、血中の有効治療濃度に達するまでに時間がかかるため、手術中の有効な使用には限界があります。負荷投与量を大きくした場合でも、組織中のアミオダロン濃度を飽和させるには15～30日かかります。副作用が発生した場合、投与中止後も長期間持続します。アミオダロンは肝臓でほぼ完全に代謝され、胆汁と腸を通じて体外に排出されます。

ブレチリウムトシル酸塩は腸管吸収性が低いため、静脈内投与のみとなります。抗不整脈薬は組織に能動的に吸収されます。投与後数時間で、心筋におけるブレチリウムトシル酸塩の濃度は血清中の濃度の10倍に達することがあります。血中濃度は1時間後に最大となり、効果は6～9時間後に最大となります。薬剤は腎臓から80%がそのまま排泄されます。T1/2は9時間です。ブレチリウムトシル酸塩の単回投与後の作用持続時間は6～24時間です。

ニベンタンを静脈内投与した場合、T1/2は4時間、クリアランスは4.6ml/分、体内循環時間は5.7時間です。上室性頻拍患者において、0.25mg/kgの用量で投与した場合、血管床からのT1/2は約2時間、クリアランスは0.9l/分、分布容積は125l/kgです。ニベンタンは肝臓で代謝され、2つの代謝物が生成されます。そのうちの1つは、ニベンタンと同様の抗不整脈作用を有します。ニベンタンは胆汁とともに排泄され、腸管から排出されます。

イブチリドは経口摂取した場合の吸収が低いため、静脈内投与のみに使用されます。血漿中の薬剤の約 40% が血漿タンパク質に結合します。分布容積が小さい (11 l/kg) ということは、主に血管床に蓄えられることを意味します。T1/2 は約 6 時間 (2～12 時間)。薬剤の血漿クリアランスは、肝血流速度 (約 29 ml/分/kg 体重) に近いです。薬剤は、主に肝臓でイブチリドのヘプチル側鎖のオメガ酸化とそれに続くベータ酸化によって代謝されます。8 つの代謝物のうち、イブチリドのオメガヒドロキシ代謝物のみが抗不整脈作用を示します。薬剤代謝産物の 82% は主に腎臓から排泄され (7% は未変化)、約 19% は便とともに排泄されます。

アデノシンは静脈内投与後、赤血球および血管内皮細胞に捕捉され、アデノシンデアミナーゼによって速やかに代謝され、電気生理学的に不活性なイノシンおよびアデノシン一リン酸の代謝物となる。薬物代謝は肝臓を介さないため、肝不全の存在はアデノシンのT1/2（約10秒）に影響を与えない。アデノシンは不活性化合物として腎臓から排泄される。

抗不整脈薬の分類

• クラスI - 速効性ナトリウムチャネル遮断薬：
  • 1a（キニジン、プロカインアミド、ジソピラミド、プリマリウムブタルトラート）
  • 1b（リドカイン、ブメカイン、メキシレチン、フェニトイン）
  • 1c（プロパフェノン、エタシジン、ラパコニチン、モリシジン）
• クラスII - βアドレナリン受容体遮断薬（プロプラノロール、エスモロールなど）
• クラス III - カリウムチャネル遮断薬（アミオダロン、ブレチリウムトシル酸塩、ソタロール、イブチリド、ニベンタン）
• クラスIV - カルシウムチャネル遮断薬（ベラパミル、ジルチアゼム）。

電気生理学的特性によりヴォーン・ウィリアムズ分類のいずれにも分類できない他の薬剤も、抗不整脈薬として臨床的に使用されています。これには、強心配糖体、マグネシウム塩およびカリウム塩、アデノシンなどが含まれます。

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禁忌

ほぼすべての抗不整脈薬の一般的な禁忌は、さまざまな程度の AV ブロック、徐脈、洞結節の弱化、440 ミリ秒を超える QT 間隔の延長、低カリウム血症、低マグネシウム血症、心不全、および心臓性ショックの存在です。

薬剤に対する個人の過敏症が高まっている場合は、薬剤の使用は禁忌です。プロカインアミド、プロパフェノン、アミオダロン、アデノシンは、気管支喘息およびCOPDには処方されません。

プロカインアミドは、肝機能障害、腎機能障害、全身性エリテマトーデス、および筋無力症の患者には禁忌です。リドカインは、てんかん様発作の既往歴のある患者には適応となりません。プロパフェノンは、筋無力症、重度の電解質異常、および肝機能障害および腎機能障害のある患者には使用しないでください。

ブレチリウムトシル酸塩は、固定心拍出量、肺高血圧症、大動脈弁狭窄症、急性脳血管発作、重度の腎不全の患者には禁忌です。

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忍容性と副作用

リドカイン使用時に最も少ない副作用が見られます。治療用量で使用した場合、抗不整脈薬は通常、患者の忍容性は良好です。リドカイン中毒（眠気や見当識障害、その後に筋痙攣、幻聴、重症例では発作が発現する）は、心臓麻酔の現場ではほとんど見られず、主に局所麻酔にリドカインを使用する際に見られます。アデノシンの副作用は、作用持続時間が短いため、軽微です。重篤な副作用は極めてまれです。

抗不整脈薬の副作用のほとんどは、その主な電気生理学的作用に関連しています。多くの抗不整脈薬は房室伝導を延長させるため、徐脈を引き起こす可能性があります。徐脈の発生確率は、用量の増加に伴って高まります。例えば、アデノシンは用量の増加に伴い顕著な徐脈を引き起こす可能性がありますが、薬剤の投与を中止するか、アトロピンを静脈内投与するとすぐに治まります。ニベンタンの投与では徐脈はまれにしか起こりません。リドカインとブレチリウムトシル酸塩は房室伝導を延長させないため、徐脈を引き起こしません。

多くの抗不整脈薬は、程度の差はあれ不整脈誘発作用を特徴とし、それがトルサード・ド・ポアントなどの危険な心室性不整脈の発生として現れることがあります。この不整脈は、QT間隔を延長する薬剤（クラスIAおよびクラスIIIの薬剤）を処方した場合に最も頻繁に発生します。アミオダロンは、他のクラスIIIの薬剤と同様にカリウムチャネルを遮断し、したがってQT間隔を延長しますが、静脈内投与でVTの発生が認められることはまれです。したがって、QTのわずかな延長は、投与を中止する兆候ではありません。リドカインは、ナトリウムチャネルを遮断する他の抗不整脈薬と同様に心室興奮を遅らせるため、房室ブロックがあり、心室固有調律のみに依存する患者では、リドカインの使用時に心静止が発生する可能性があります。同様の状況は、単回除細動後の洞調律回復を目的として、大動脈クランプ解除後にリドカインを予防的に使用した場合にも観察される。プロパフェノンは洞結節を抑制する作用があり、洞結節の虚弱化を引き起こす可能性があり、急速投与は心停止につながる可能性がある。まれに、房室解離が起こる可能性がある。アデノシンを大量に使用すると、洞結節活動の抑制と心室自動症を引き起こし、一時的な心拍周期の消失につながる可能性がある。

すべての抗不整脈薬は、程度の差はあれ血圧を低下させる作用があります。この作用は、作用機序上交感神経遮断薬であるブレチリウムトシル酸塩で最も顕著です。ブレチリウムトシル酸塩は末梢アドレナリン神経終末に蓄積します。最初はノルアドレナリンの放出により交感神経刺激作用が優位になります。その後、ブレチリウムトシル酸塩はノルアドレナリンの放出を阻害し、ニューロンのアドレナリン遮断を引き起こします。その結果、重度の低血圧が生じることがあります。

クラスI抗不整脈薬およびアミオダロンは、特にこれらの薬剤の陰性変力作用による左室収縮力低下を背景とすると、心不全を悪化させたり、場合によっては心不全を引き起こす可能性があります。リドカインは、血漿中の薬剤濃度が高い場合にのみ、顕著な陰性変力作用を示します。

クラスIA抗不整脈薬は、抗コリン作用による多くの副作用を引き起こします。特に前立腺肥大症の高齢患者では、口渇、調節障害、排尿困難などの副作用が顕著です。プロカインアミドの導入により、抗コリン作用は軽減されます。

プロパフェノン、アミオダロン、アデノシンは気管支痙攣を引き起こす可能性があります。しかし、その作用機序はそれぞれ異なります。プロパフェノンとアミオダロンの気管支痙攣作用は、気管支のβアドレナリン受容体を遮断する作用によるものです。アデノシンは（まれに）主に気管支喘息患者に気管支痙攣を引き起こす可能性があります。これらの患者では、アデノシンがアデノシン受容体のA2bサブタイプと相互作用することでヒスタミンが放出され、これがH1受容体を刺激することで気管支痙攣を引き起こします。

アデノシンのその他の副作用としては、肺血管抵抗の低下、肺内シャントの増加、そしてNHおよびNNHと同様の低酸素性肺血管収縮を抑制することによる動脈血酸素飽和度（SaO2）の低下などが挙げられますが、その程度ははるかに低いものです。アデノシンは腎血管収縮を引き起こす可能性があり、腎血流量、糸球体濾過率、利尿作用の低下を伴います。

プロパフェノンやプロカインアミドの使用は、アレルギー反応の発生につながる可能性があります。

局所麻酔薬の特性を持つリドカインは、毒性量を投与した場合にのみ、中枢神経系の副作用（けいれん、失神、呼吸停止）を引き起こす可能性があります。

交流

抗不整脈薬には、薬力学的および薬物動態学的性質の両方において、かなり広範囲の薬物相互作用があります。

プロカインアミドは、抗不整脈薬、抗コリン薬、細胞増殖抑制薬、および筋弛緩薬の作用を増強します。また、抗筋無力症薬の作用を減弱させます。プロカインアミドとワルファリンおよびジゴキシンとの相互作用は報告されていません。

リドカインをβ遮断薬と併用すると、低血圧および徐脈の可能性が高まります。プロプラノロールとシメチジンは、血漿中のリドカイン濃度を上昇させ、タンパク質結合からリドカインを遊離させ、肝臓における不活性化を遅らせます。リドカインは、静脈麻酔薬、睡眠薬、鎮静薬、および筋弛緩薬の作用を増強します。

シメチジンはP450系を阻害し、プロパフェノンの代謝を遅らせる可能性があります。プロパフェノンはジゴキシンおよびワルファリンの濃度を上昇させ、その効果を増強するため、配糖体を長期間服用している患者では注意が必要です。プロパフェノンはメトプロロールおよびプロプラノロールの排泄を低下させるため、プロパフェノンを使用する際はこれらの用量を減らす必要があります。局所麻酔薬との併用は中枢神経系障害のリスクを高めます。

ジゴキシンを併用している患者にアミオダロンを投与すると、ジゴキシンがタンパク質結合から遊離し、血漿中濃度が上昇します。一方、ワルファリン、テオフィリン、キニジン、プロカインアミドを併用している患者にアミオダロンを投与すると、これらの薬剤のクリアランスが低下します。その結果、これらの薬剤の効果が増強されます。アミオダロンとβ遮断薬の併用は、低血圧および徐脈のリスクを高めます。

ブレチリウムトシル酸塩を他の抗不整脈薬と併用すると、その効果が低下することがあります。ブレチリウムトシル酸塩は強心配糖体の毒性を高め、静脈内カテコラミン（ノルアドレナリン、ドブタミン）の昇圧作用を増強します。また、併用する血管拡張薬の降圧作用を増強する可能性があります。

ジピリダモールは、アデノシンの細胞への取り込みを阻害し、代謝を遅らせることで、アデノシンの効果を増強します。アデノシンの効果はカルバマゼピンによっても増強されます。一方、メチルキサンチン（カフェイン、アミノフィリン）は拮抗薬として作用し、アデノシンの効果を弱めます。

注意事項

すべての抗不整脈薬は、継続的な心電図モニタリングと血圧の直接記録下で投与する必要があります。これにより、副作用や薬物の過剰摂取の可能性を適時に観察できます。

低血圧の可能性に対処するため、麻酔科医は常に昇圧薬を手元に置いておく必要があります。イブチリドの点滴終了後、QT間隔が正常に回復するまで少なくとも4時間は心電図をモニタリングする必要があります。AASによる不整脈誘発作用が現れた場合は、カリウムおよびマグネシウム製剤を静脈内投与し、除細動または電気除細動を行います。リズムが緩徐になった場合は、アトロピンおよびβアドレナリン刺激薬が処方されます。

治療用量のリドカインは心筋収縮力の顕著な低下を引き起こさないにもかかわらず、循環血液量減少症（重度の低血圧を発症するリスク）のある患者、および心筋収縮力の低下を伴う重症心不全の患者には慎重に投与する必要があります。プロパフェノンを使用する前に、患者の電解質バランス（特に血中カリウム濃度）を測定する必要があります。複合体が50%以上拡大した場合は、薬剤の投与を中止する必要があります。

クラス I 抗不整脈薬は、肝臓や腎臓に障害のある患者には副作用や毒性作用が生じる可能性が高いため、注意して使用する必要があります。

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