結核予防接種

結核は世界中で深刻な問題となっており、毎日24,000人が罹患し、7,000人が死亡しています。結核ワクチンはWHOの拡大予防接種計画に含まれており、200か国以上で接種されており、150か国以上では出生後数日中に接種が行われています。再接種は59か国で実施されています。結核罹患率が低い（人口10万人あたり10人）先進国（米国、カナダ、イタリア、スペイン、ドイツ）では、リスクグループのみにワクチン接種を行っています。

ロシアにおける結核の発生率は、1991年の人口10万人あたり34人から2002年には85.4人に増加しましたが、2004年から2007年にかけては若干減少し、人口10万人あたり70人から74人の範囲となっています。0歳から14歳までの児童の発生率は近年ほとんど変化しておらず（人口10万人あたり14～15人）、結核患者全体の3～4%を占めています。また、児童においては、いわゆる軽症型による過剰診断がしばしば見られます。15歳から17歳の発生率はさらに高く、2007年には人口10万人あたり18.69人でした。当然のことながら、ロシアの状況では、結核の集団予防接種は不可欠です。米国、ドイツ、結核発症率の低い他の国の場合のように、社会的リスクグループとその接触者の子供のみにワクチン接種を行うことは、私たちの状況ではまだ受け入れられませんが、BCG骨炎の頻度を考慮すると、より豊かな地域ではワクチン接種をより高齢層に移行させることが望ましいです。

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結核予防接種の適応

実質的に健康な新生児には、生後3～7日目にBCG-Mワクチンによる予防接種が行われます。BCGワクチンは、ロシア連邦において人口10万人あたり80人を超える罹患率を有する対象地域の新生児、および環境中に結核患者が存在する場合に使用されます。

BCGワクチンがロシアで登録

ワクチン	コンテンツ	投与量
BCG - 凍結乾燥生結核ワクチン、マイクロジェン社、ロシア	1回投与量 - 0.1 mlの溶媒に0.05 mg（生細胞0.5～150万個）	アンプル0.5または1.0 mg（10回分または20回分）、溶媒 - 生理食塩水1.0または2.0 ml
BCG-M - 微生物細胞数を減らした凍結乾燥生結核ワクチン、マイクロジェン社、ロシア	1回のワクチン接種量 - 0.1 mlの溶媒に0.025 mg（生細胞0.5～0.75個、つまりBCGのように下限値あり）	0.5 mgワクチン（20回分）のアンプル、溶媒（0.9％塩化ナトリウム溶液）2.0 ml。

禁忌のある新生児は、新生児病理学部門（ステージ2）で治療を受けます。退院前にワクチン接種を受けることで、高い接種率を確保し、クリニックで接種を受ける小児の数を減らすことができます。新生児期にワクチン接種を受けていない小児は、生後1～6ヶ月以内に接種を受ける必要があります。生後2ヶ月を超える小児は、マントー試験の結果が陰性であれば接種を受けます。

再接種は、結核に感染していない7歳と14歳のツベルクリン反応陰性の小児に対して行われます。結核罹患率が人口10万人あたり40人未満であるため、7歳時にワクチン接種を受けていないツベルクリン反応陰性の小児には、14歳時に結核の再接種が行われます。

モスクワ地方におけるVAアクセノワの経験は、7歳ではなく14歳での再接種の正当性を示しました。新生児へのワクチン接種は、接種後または後アレルギーによる免疫の長期的（最長10年以上）な維持につながり、その後、ツベルクリンに対するより顕著な感受性が発達します。疫学的状況が良好な地域では、再接種を14歳まで延期しても、小児および青年の結核発生率は増加しません。7歳での再接種を拒否すると、マントー反応陽性の回数と重症度が減少し、感染の検出が容易になり、診断ミスが4分の1に減少します。

結核ワクチンの特徴

BCGワクチンには、生細胞と製造過程で死滅する細胞の両方が含まれています。BCG-Mワクチンは生細胞の割合が高いため、より少ない投与量で良好な結果が得られ、望ましくない反応を最小限に抑えることができます。どちらのワクチンも、M.bovis亜株であるBCG（BCG-1ロシア）由来で、高い免疫原性と中程度の残留毒性を有しています。どちらのBCG製剤もWHOの要件を満たしています。保管および輸送条件：製剤は8℃を超えない温度で保管してください。BCGワクチンの有効期間は2年、BCG-Mは1年です。

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結核ワクチンの投与方法と投与量

BCGワクチンおよびBCG-Mワクチンは、0.1mlの用量で静脈内投与されます。これは、長い針を備えた滅菌注射器を使用してワクチンをアンプルに移すことによって得られます。ワクチンは2～3回振盪すると1分以内に懸濁液を形成します。遮光（黒色の紙筒）し、直ちに使用してください。

各セットの前に、ワクチンは注射器で2～3回よく混合されます。1回の接種につき、滅菌注射器で0.2 ml（2回分）を吸い上げ、次に針を通して綿棒にワクチン0.1 mlを注入し、空気を抜いて注射器のプランジャーを所定の目盛り（0.1 ml）まで移動させます。1本の注射器は、1人の子供にのみワクチンを投与できます。使用期限が切れた注射器と針、および無針注射器の使用は禁止されています。ワクチンは、70％アルコールで処理した後、左肩の外側表面の上部と中部の境界に厳密に皮内投与されます。包帯、およびヨウ素などの消毒剤による注射部位の処理は禁止されています。

結核ワクチンの有効性

BCG-1株の結核菌は、ワクチン接種を受けた人の体内で増殖し、接種後6～8週間で結核に対する長期免疫を形成し、一次性結核の全身性形態を予防しますが、菌の排出者と密接に接触した場合は感染を予防できず、二次性結核の発症も予防できません。ワクチン接種は接触者の感染率を低下させます。新生児に対するワクチン接種の予防効果は70～85％で、播種性結核と結核性髄膜炎をほぼ完全に予防します。結核の高リスクグループ（米国のインディアンおよびエスキモー）を60年間観察したところ、プラセボを投与された人と比較して、ワクチン接種を受けた人の発症率は全期間で52％減少しました（10万人年あたり66人と132人）。 M. hominis 由来のものも含め、より高度なワクチンが開発されています。

結核ワクチンの使用禁忌

BCGワクチン接種の禁忌は、未熟児（および3～4度の子宮内低成長）および出生時体重2500g未満です。BCG-Mワクチンの使用は、出生体重2000g以上から許可されます。未熟児は、体重が回復した時点、つまり産科病院（第3期）からの退院前日に接種を受けます。新生児の場合、BCG接種が免除されるのは、通常、化膿性敗血症性疾患、溶血性疾患、重度の中枢神経系病変を伴う場合です。

ワクチン接種の禁忌 - 原発性免疫不全症 - 家族内の他の子供が全身性BCG炎を発症した場合、または原因不明の死亡（免疫不全の可能性）があった場合は、この点に留意する必要があります。WHOは、HIV感染者の母親の子供に対して、HIV感染の有無が判明する前にワクチン接種を行うことを推奨していません（ただし、結核感染率の高い地域では、HIV感染者の子供を特定できない場合に推奨しています）。周産期HIV感染児は長期間免疫能を維持し、ワクチン接種プロセスも正常に進行しますが、AIDSを発症すると全身性BCG炎を発症する可能性があります。さらに、HIV感染児の化学療法中に、15～25%の子供が多発性肉芽腫性病巣を伴う「免疫再構築の炎症性症候群」を発症します。

結核の重症型の大部分はワクチン未接種の子供（わずか2〜4％）の間で登録されており、全死亡数の70〜80％に達するため、新生児をBCGから除外するという主観的なアプローチを避け、授乳期の第2段階でワクチン接種を計画することが重要です。

再ワクチン接種の禁忌は次のとおりです。

1. 免疫不全状態、悪性血液疾患、腫瘍。免疫抑制剤や放射線療法を処方する場合は、治療終了後12ヶ月以内にワクチン接種を実施してください。
2. 活動性または過去の結核、結核菌感染症。
3. 2 TE PPD-L による陽性および疑わしい Mantoux 反応。
4. 以前のBCGワクチン接種による複雑な反応（ケロイド瘢痕、リンパ節炎など）。

急性疾患または慢性疾患の増悪期にある場合は、症状の終息後1か月以内にワクチン接種を行います。感染者との接触があった場合は、隔離期間（または最大潜伏期間）の終了後にワクチン接種を行います。

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結核ワクチン導入に対する反応と合併症

反応

BCGおよびBCG-Mの皮内接種部位に、5～10mmの大きさの浸潤が生じ、中心に結節と天然痘様の痂皮が形成されます。膿疱や小さな壊死が生じることもあり、少量の漿液性分泌物を伴う場合もあります。新生児では、反応は4～6週間後に現れますが、再接種後では1週間以内に現れることもあります。逆の反応は2～4ヶ月以内に現れますが、場合によってはそれ以上の期間を要します。接種を受けた人の90～95%に3～10mmの大きさの瘢痕が残ります。

合併症

合併症は4つのカテゴリーに分けられます。

1. 局所病変（皮下浸潤、冷膿瘍、潰瘍）および局所リンパ節炎。
2. 致命的な結果（狼瘡、骨炎など）を伴わない持続性および播種性の BCG 感染。
3. 播種性 BCG 感染症は、先天性免疫不全症で観察される、致命的な結果をもたらす全身性病変です。
4. BCG接種後症候群（BCG接種後まもなく発症する、主にアレルギー性の疾患の症状：結節性紅斑、環状肉芽腫、発疹など）。

ロシアにおけるワクチン接種後の合併症の大部分は BCG に関連するもので、その件数は年間約 300 件 (ワクチン接種者の 0.05 - 0.08%) です。

1995 年と比較した指標の減少は、1998 年から 2000 年にかけての合併症件数の増加からも明らかなように、新しい登録方法の導入を背景に発生しました。

局所合併症のある小児では、BCG ワクチン接種を受けた小児が BCG-M ワクチン接種を受けた小児の 3 倍に上ります。これは、BCG の反応原性が大きいことを示しています (ただし、異なるワクチンを接種した小児の割合に関する正確なデータはありません)。これが、新生児のワクチン接種に BCG-M の使用に移行する根拠となりました。

1995 年および 2002 ～ 2003 年の 100,000 人あたりの合併症発生率。

合併症	予防接種		再ワクチン接種
	1995	2002-03	1995	2002-03
リンパ節炎	19.6	16.7	2.9	1.8
潜入	2.0	0.2	1,1	0.3
冷膿瘍	7.8	7.3	3.9	3.2
潰瘍	1.0	0.3	2.5	0.7
ケロイド、傷跡	0.2	0,1	0.6	0.2
骨炎	0,1	3.2	-	-
全身性BCG炎	-	0.2	-	-
全て	30.9	28.1	10.9	6.1

初めてワクチン接種を受けた子どものうち、合併症を起こした子どものうち、産科病院で接種を受けたのはわずか68%、総合診療所で接種を受けたのはわずか15%でした。ただし、総合診療所で接種を受けた子どもは全体のわずか3%です。これは明らかに、総合診療所の看護師の皮内注射の経験が少ないことに起因しています。特別な訓練を受けた看護師の合併症リスクは、訓練を受けていない看護師の4分の1です。総合診療所でワクチン接種を受けた子どものうち、合併症を起こした子どもの数が不釣り合いに多いことから、産科病院または新生児科から退院する前に、できるだけ多くの子どもにワクチン接種を行う必要があります。

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ワクチン接種後の合併症の臨床的形態

潰瘍とは、ワクチン接種部位の皮膚および皮下組織に生じる10～30mmの欠損で、その縁は陥凹しています。潰瘍が重篤な合併症とみなされることは稀（2.7%）です。潰瘍は再接種時に報告されることが多く、BCG-Mは実際には潰瘍を引き起こしません。

15～30mm以上の浸潤は、中心部に潰瘍を形成することがあり、しばしば所属リンパ節腫大を伴います。この合併症は稀（1.5%）で、浸潤が認められた小児の3人に1人が当クリニックでワクチン接種を受けています。

冷膿瘍（スクロフルダーマ）は、皮膚の変化を伴わず、痛みを伴わず、波動性を示す膿瘍です。腋窩リンパ節の腫大を伴うことが多く、瘻孔を伴うことは稀です。瘻孔のないタイプの症例では、1歳未満の乳幼児が76%、5～7歳が16%、13～14歳が8%でした。乳幼児の60%のみが産科病院で予防接種を受け、40%がクリニックで予防接種を受けました。

リンパ節炎は主に幼児に発生します。リンパ節の腫大は痛みを伴わず、10 mm以上（15 mm以上は除く）で、17％の小児で20〜40 mmのサイズが観察されました。最初は柔らかく、後に密度が高くなります。リンパ節の上の皮膚は変化しないか、ピンク色です。このプロセスには、乾酪壊死を伴う可能性があり、乾酪の塊が外部に突き出て瘻孔を形成します。小児の80％は産科病院で、10％は診療所で、2.4％は病院で、4％は学校で予防接種を受けました。BCGワクチンで予防接種を受けた人の割合（84％）は、浸潤や膿瘍のある小児よりも有意に高かった。局在：87％は左側腋窩、5％は上部、まれに左鎖骨下リンパ節、頸部および右腋窩。

瘻孔型のリンパ節炎は、ワクチン接種後に1歳未満の小児にのみ観察されました。小児の90%は産科病院で、10%はクリニックで、90%はBCGワクチンでワクチン接種を受けました。

ケロイド瘢痕は、ワクチン接種部位に腫瘍のような瘢痕が形成され、皮膚表面から隆起したものです。通常のワクチン接種過程で生じる瘢痕とは異なり、ケロイドは軟骨様の硬さを呈し、毛細血管が明瞭に観察されます。表面は滑らかで光沢があり、淡いピンク色、青みがかったピンク色、茶色がかった色まで変化します。時には痒みを伴うこともあります。ケロイドは合併症全体の1.5%を占め、そのうち4分の3は2回目の再接種後に、4分の1は1回目の再接種後に発生します。

骨炎は骨組織内の孤立した病巣であり、大腿骨、上腕骨、胸骨、肋骨に最もよく発生します。

骨炎とBCGの関連性を証明するには、結核菌の培養検査と分類が必要です。ロシア連邦保健社会発展省令第109号（2003年3月21日付）は、「原因菌であるM. bovis BCGを特定できない場合は、包括的な検査（臨床検査、放射線学的検査、臨床検査）に基づいてワクチン接種後合併症の診断を行う」と定めています。ワクチン接種後の骨病変の原因を合理的に推定できる実用的な基準は、生後6ヶ月から1～2歳までの乳幼児において、他の結核病変が認められず、病変が限局していることです。この年齢での結核感染は、全身性および/または肺性の骨病変の発症を伴い、骨病変が発生する場合は多発性（腹側脊柱）となるため、このアプローチは極めて妥当です。ロシアでは最近まで、BCG骨炎の多くの症例が骨結核として登録されており、無料で治療を受けることができました。そのため、7年間で132件の骨炎が報告されたという報告は、1～2歳児における「孤立性骨結核」の症例数と比較する必要があります。2003年3月21日付ロシア連邦保健省令第109号の公布により、BCG骨炎ではなく骨結核と診断する必要性がなくなりました。このことが、BCG骨炎の登録件数の増加につながり、全合併症に占める割合が10%に達したと考えられます。

2002～2003年には、骨炎が63件登録され、同時期に2歳未満の乳幼児における孤立性骨結核が163件確認されました。つまり、合計で226件の症例が報告されています。この期間に270万人の新生児がワクチン接種を受けており、初回接種者数に換算すると、10万人あたり9.7人という頻度となります。

海外の情報源によると、BCGワクチン接種後の骨炎および非致死性播種性骨炎の発生頻度は、WHOによれば3,000万分の1から1億分の1と非常に幅広い範囲に及んでいますが、ワクチン接種者100万人あたり0.37～1.28というより狭い範囲も示されています。骨炎の発生頻度に関する当社のデータは、当時スウェーデン（ワクチン接種者10万人あたり1.2～19.0）、チェコ共和国（3.7）、フィンランド（6.4～36.9）で発表されたデータとのみ比較可能であり、これらの国ではBCGワクチン接種が中止された根拠となっています。チリでは、骨炎の発生頻度が10万人あたり3.2であったにもかかわらず、新生児へのワクチン接種は中止されませんでした。

骨炎症例は主に1歳未満の乳幼児に見られました。ほとんどの乳幼児（98%）は産科病院でワクチン接種を受けていました。患者の85%がBCGワクチンを、15%がBCG-Mワクチンを接種しました。乳幼児の94%は外科的治療を必要としました。

骨炎を患う9人の子供に対する免疫学的検査（ロシア連邦保健社会発展省免疫学研究所）で、1人に慢性肉芽腫性疾患（CGD）が検出され、4人にインターフェロンγ産生の欠損が認められました。残りの子供は、インターフェロンγ系の軽度障害（阻害因子、受容体活性の低下、IL-12受容体の欠損、およびPHAへの反応に関与する表面分子の欠損）を示しました。これらの欠損はBCGの全身性合併症で検出されることが知られており、その保因者は結核菌感染症に対する感受性の増加が特徴です。したがって、これらの合併症をワクチン接種技術の欠陥、新生児における結核ワクチンとB型肝炎ワクチンの併用、そして特にワクチンの品質（骨炎の症例は散発的で、異なるワクチンシリーズの使用時に発生する）と関連付ける理由はありません。

全身性BCG炎は、BCGワクチン接種による最も重篤な合併症であり、細胞性免疫に欠陥のある新生児に発生します。海外の研究者は、全身性BCG炎の発生頻度をワクチン接種を受けた100万人あたり0.06～1.56人としています。

ロシアでは6年間で4件の合併症が報告されています（全症例の0.2%）。この期間中、約800万人の新生児が初回ワクチン接種を受けたため、全身性BCG炎の発生頻度は100万回接種あたり約1件でした。

小児は慢性肉芽腫症と診断されることが最も多く、高IgM症候群、完全複合免疫不全症と診断されることは少ない（1例、骨髄移植が成功している）。男児が89%を占めたが、これは慢性肉芽腫症はX連鎖遺伝であるため当然の結果である。対象となった小児は全員1歳未満であった。小児への予防接種は、産科病院でBCGワクチンまたはBCG-Mワクチンの接種が最も多かった。

新生児期にBCGワクチンとB型肝炎ワクチンを接種した場合の相互作用の可能性については、長年にわたり議論されてきました。国内外のデータに基づき、多くの専門家は、事実に裏付けられていないため、このような併用による有害な結果の可能性を否定しています。この見解は、2007年10月30日付命令第673号によって確認されました。

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