魚鱗癬

魚鱗癬は、角質化障害を特徴とする遺伝性皮膚疾患のグループです。

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魚鱗癬の原因と病態

原因と病態は完全には解明されていません。多くの種類の魚鱗癬は、様々なケラチンをコードする遺伝子の変異または発現異常を原因としています。葉状魚鱗癬では、ケラチノサイトトランスグルタミナーゼの欠損と増殖性角化症がみられます。X連鎖性魚鱗癬では、ステロールスルファターゼの欠損がみられます。

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魚鱗癬の病理形態学

角質増殖、顆粒層の菲薄化または欠損、表皮の有棘層の菲薄化を特徴とする。角質増殖はしばしば毛包口まで広がり、臨床的には毛包性角化症として現れる。

有棘層は軽度の萎縮の兆候を示し、萎縮した小型上皮細胞、あるいは逆に空胞化現象を伴う大型細胞から構成されます。基底層のメラニン量は増加することがあります。有糸分裂活性は正常または低下しています。毛包数は減少し、皮脂腺は萎縮しています。

真皮では小血管の数が増加しており、リンパ球と組織好塩基球からなる小さな血管周囲浸潤が検出されます。

魚鱗癬の組織発生

顆粒層の菲薄化または欠損は、ケラトヒアリン合成の欠陥によって引き起こされます。ケラトヒアリンの顆粒は、電子顕微鏡画像では小さく、細粒状またはスポンジ状で、トノフィラメント束の縁に局在しています。角質層では、細胞が扁平化し、デスモソームの溶解は25～35列目で起こります（通常は4～8列目で起こります）。これは、角質層細胞の拒絶反応の遅延と、角質層細胞の接着性の増加という形態学的に現れます。角質化過程の障害の根本原因は、表皮の主要タンパク質であるケラトヒアリンの合成における欠陥、すなわちその正常な重合の障害です。これは、ポリペプチド鎖中のアミノ酸配列の誤り、その構成要素の1つの喪失または量の変化、そして特定の角質化酵素の活性低下などによって引き起こされる可能性があります。しかしながら、ケラトヒアリン合成の欠陥と角質層の接着特性の変化との関係は依然として不明です。複合的な遺伝子欠陥の存在も否定できません。

魚鱗癬の症状

魚鱗癬には、普通型、X連鎖型、層状型、表皮剥離型の 4 つの種類があります。

尋常性魚鱗癬は最も一般的な病気であり、常染色体優性遺伝します。

臨床的には、通常、生後1年目末までに、皮膚の乾燥、毛包角化症、そして「魚の鱗」に似た、薄く密集した多角形の鱗屑を伴う剥離として現れます。炎症症状は見られません。主に四肢伸側、背部、そして程度は低いものの腹部が侵され、皮膚のひだには変化が見られません。

手のひらと足の裏の皮膚は、乳頭状の模様が増え、皮膚のひだも深くなっているため、老人のように見えます。

一般的な魚鱗癬は、幼児期（生後3～12ヶ月）に発症し、常染色体優性遺伝で遺伝します。男女ともに発症率は同じです。皮膚の病理学的変化は、皮膚の乾燥と剥離を特徴とし、四肢伸側で最も顕著に現れ、毛包性角化症が見られます。手のひらと足の裏では、皮膚の模様が強調され、時に角化症が現れることがあります。皮膚は青白く、黄色がかった灰色を帯び、乾燥した、またはより大きな、多角形の、灰白色、あるいは多くの場合は汚れた灰色で、中心部は半透明で、縁が剥がれ落ちる鱗屑で覆われ、ひび割れた糠のような外観になります。一部の患者では、魚の鱗のような大きな板状の剥離が見られます。頭皮は乾燥し、糠のような鱗屑（小麦粉をまぶしたような）で覆われています。髪は乾燥し、細くなり、艶がなくなります。ほとんどの患者の爪には変化はありませんが、異栄養性の変化が見られる場合もあります。自覚症状は通常ありませんが、顕著な乾燥を伴う痒みを伴う場合があり、冬季に特に多く見られ、病状の悪化が顕著です。アトピーの頻度は増加します。ほとんどの患者は全般的な健康状態に問題はありません。この疾患は加齢とともに多少軽減しますが、生涯にわたって存在し、夏季には症状が弱まります。

X連鎖劣性魚鱗癬

X連鎖劣性魚鱗癬（同義語：黒色魚鱗癬、黒色魚鱗癬）。男性では1：6000の頻度で発生し、遺伝のタイプは劣性、伴性であり、完全な臨床像は男性でのみ観察されます。出生時から存在する可能性がありますが、ほとんどの場合、生後数週間または数ヶ月で現れます。皮膚は、主に体幹、頭、首、四肢の屈筋および伸筋の前面に局在する、大きくて茶色がかった、しっかりと付着した厚い鱗屑で覆われています。皮膚病変には、角膜混濁、性腺機能低下症、停留精巣が伴うことがよくあります。通常の魚鱗癬とは異なり、病気の発症が早く、手のひらと足の裏に変化はなく、皮膚のひだに影響があり、病気の症状は四肢の屈筋面と腹部でより顕著です。原則として、毛包角化症はありません。

X連鎖劣性魚鱗癬は通常の魚鱗癬よりも稀で、症状は通常の魚鱗癬と類似している場合があります。しかし、このタイプの魚鱗癬は、いくつかの特徴的な臨床徴候を特徴とします。皮膚病変は生後数週間から数ヶ月で発症しますが、出生時から存在する場合もあります。皮膚は乾燥し、細かい板状の、時に大きく厚く、表面にしっかりと付着した暗褐色から黒色の鱗屑で覆われます。この病変は体幹、特に四肢伸側で顕著です。手のひらと足の裏は影響を受けず、毛包性角化症は見られません。患者の50%に角膜混濁が、20%に停留精巣が認められます。

病理形態学。主な組織学的所見は、正常またはわずかに肥厚した顆粒層を伴う角質増殖症です。角質層は塊状で網状であり、場所によっては正常より数倍厚くなっています。顆粒層は2～4列の細胞で表され、電子顕微鏡検査では正常な大きさと形状のケラトヒアリン顆粒が認められます。層状顆粒の数は減少しています。基底層のメラニン含有量は増加しています。表皮の増殖活性は低下していませんが、通過時間は正常値よりわずかに長くなっています。通常、真皮には変化は認められません。

組織形成。通常の形態のX連鎖性魚鱗癬と同様に、停滞性角化症は消失しますが、その起源は異なります。この形態の魚鱗癬の主な遺伝子欠陥は、Xp22.3遺伝子座に位置するステロールスルファターゼ（ステロイドスルファターゼ）の欠損です。ステロイドスルファターゼは、コレステロール硫酸塩や多くのステロイドホルモンを含む3-β-ヒドロキシステロイドの硫黄エステルを加水分解します。表皮では、コレステロールから生成されるコレステロール硫酸塩は、顆粒層の細胞間隙に存在します。ジスルフィド結合と脂質分極により、コレステロール硫酸塩は膜の安定化に関与しています。この加水分解は角質層の剥離を促進します。なぜなら、この層に含まれるグリコシダーゼとステロールスルファターゼは細胞間接着と落屑に関与しているからです。ステロールスルファターゼが欠如している場合、細胞間の結合が弱まらず、停滞性角質増殖症が発生することは明らかです。この場合、角質層に高濃度のコレステロール硫酸塩が見られます。患者の線維芽細胞と上皮細胞、毛包、神経フィラメント、白血球の培養において、ステロールスルファターゼの減少または欠如が認められました。それらの欠乏の間接的な指標は、血漿中のβ-リポタンパク質の電気泳動の加速であり得ます。酵素欠乏は、遺伝子キャリアである女性でも判定されます。このタイプの魚鱗癬の出生前診断は、妊婦の尿中のエストロゲン含有量を測定することで可能です。胎盤のアリールスルファターゼCは、胎児の副腎によって産生されるエストロゲンの前駆体であるデヒドロエピアンドロステロン硫酸塩を加水分解します。上記の酵素が欠乏すると、尿中のエストロゲン含有量が減少します。ホルモン欠乏症の母親から生まれた子どもの発達を観察したところ、X連鎖性魚鱗癬の民族的症状は多様であることが明らかになりました。酵素の生化学的研究により、通常の魚鱗癬の臨床像を示す患者において、X連鎖性魚鱗癬が診断された症例もありました。X連鎖性魚鱗癬は、より複雑な遺伝学的に規定された症候群の一部である可能性があります。染色体のXp22.3-pter領域の転座に関連する、X連鎖性魚鱗癬に典型的な皮膚病変と低身長および精神遅滞が組み合わさった症例について報告します。

魚鱗癬を症状の 1 つとして含む症候群には、特に、レフサム症候群とポドリット症候群が含まれます。

レフサム症候群

レフサム症候群は、魚鱗癬に類似した皮膚変化に加え、小脳失調、末梢神経障害、網膜色素変性症、ときに難聴、眼および骨格の変化を呈します。組織学的検査では、魚鱗癬の徴候に加え、表皮基底層の細胞の空胞化が認められ、スーダンIII染色で脂肪が検出されます。

組織形成の根本原因は、フィタン酸の酸化能の欠如として現れる欠陥です。通常、フィタン酸は表皮では検出されませんが、レフサム症候群では蓄積し、細胞間物質の脂質分画の重要な部分を占めます。その結果、角質層の接着と剥離が阻害され、表皮増殖の調節に関与するアラキドン酸代謝物、特にプロスタグランジンの形成が阻害されます。その結果、増殖性女性角化症および棘細胞症が発症します。

ポドリット症候群

ポドリット症候群は、一般的な魚鱗癬と同様の皮膚変化に加え、毛髪異常（捻髪、結節性毛髪欠損）、その散在、爪甲の栄養障害、齲蝕、白内障、精神発達遅滞などを伴う。常染色体劣性遺伝形式で発症し、その発症の根本原因は含硫アミノ酸の合成、輸送、または同化における欠陥である。組織学的変化は一般的な魚鱗癬と同様である。

治療：一般的な治療は、ネオチガゾンを1日0.5～1.0 mg/kg投与するか、ビタミンAを高用量で投与し、皮膚軟化剤や角質溶解剤を局所的に塗布します。

葉状魚鱗癬

葉状魚鱗癬は、まれで重篤な疾患であり、ほとんどの場合、常染色体劣性遺伝性です。一部の患者では、表皮トランスグルタミナーゼの欠損が見られます。出生時の臨床症状には、「コロジオン胎児」または葉状鱗屑を伴うびまん性紅斑が見られます。

板状魚鱗癬

板状魚鱗癬は出生時から存在し、重症です。患児は、大きく厚い暗色の板状の鱗屑が深い亀裂で区切られた角質の「殻」（コロジオン胎児）をまとって生まれます。皮膚病変は広範囲に及び、顔面、頭皮、手のひら、足の裏など、皮膚全体に影響を及ぼします。多くの患者は、顕著な外反と耳の変形を呈します。手のひらと足の裏には、亀裂を伴う広範な角化症が見られ、小関節の動きが制限されます。爪および爪甲のジストロフィーが認められ、これはしばしば眼瞼裂斑型にみられます。発汗と皮脂の分泌が減少します。頭皮には顕著な剥離が見られ、毛髪は鱗屑で癒着し、薄毛が認められます。二次感染が加わることで、瘢痕性脱毛症が観察されます。皮膚病変は、様々な発達異常（低身長、難聴、失明など）を伴うことがあります。この病気は一生続きます。

この病気は常染色体優性遺伝で、先天性の場合もあれば、出生直後に発症する場合もあります。男女ともに罹患率は同等です。出生後まもなく、水疱が現れ、それが破れてびらんを形成しますが、その後、跡を残さずに治癒します。その後、皮膚の角質化が進み、皮膚のひだ、肘、膝窩にイボ状の層が形成されます。鱗屑は暗色で、皮膚に密着し、通常はベルベットのような模様を形成します。発疹には強い臭いが伴います。角質化した皮膚に水疱が繰り返し現れ、角質層が剥離することで、皮膚は完全に正常な外観になります。また、角質化巣の中央に正常な皮膚の島が見られる場合もありますが、これは特徴的な診断兆候です。このプロセスは、ひだ、手のひら、足の裏の皮膚にのみ局在します。毛髪の変化はなく、爪が変形する可能性があります。

コロジオンフルーツ

胎児コロイド症（同義語：脂腺性魚鱗癬、新生児扁平脂漏症）は、角質化過程のさまざまな障害の発現です。ほとんどの場合（60％）、胎児コロイド症は非水疱性劣性魚鱗癬性紅皮症に先行します。出生時、赤ちゃんの皮膚はコロイド症に似た、密に隣接した非弾性鱗屑の膜で覆われています。膜の下では、皮膚は赤くなり、ひだの領域に亀裂が生じ、そこから剥離が始まり、生後1日目から18〜60日まで続きます。外反、外反、耳介の形状の変化がよく見られ、指は親指を伸ばした状態で半曲げの位置に固定されます。症例の9.7％では、胎児コロイド症は後遺症なく治癒します。

出生時に正常な皮膚症状を示す患者も報告されていますが、そのような症例ではX連鎖性魚鱗癬の可能性を除外する必要があります。通常、皮膚のひだを含む全身が、紅皮症を背景に、黄色がかった、時には暗色の皿状の大きな鱗屑で覆われます。ほぼすべての患者に、顕著な外反、手のひらと足の裏のびまん性角化症、爪甲の変形を伴う毛髪と爪の増殖が見られます。比較的まれな症状として、脱毛、足の短指症および合指症、低身長、耳介の変形と小ささ、白内障が挙げられます。

病理形態学：表皮には、中等度の棘細胞腫、乳頭腫症（真皮乳頭と表皮乳頭の同時増殖）、表皮増殖物の拡大、および顕著な角質増殖が認められる。角質層の厚さは、正常状態では表皮全体の厚さの2倍であり、まれに局所性不全角化が観察される。顆粒層はほとんど変化しないが、時に肥厚することがある。有棘層および基底層では、上皮細胞の増殖増加に伴う有糸分裂活性の亢進が認められ、その通過時間は4～5日に短縮する。電子顕微鏡検査では、上皮細胞の代謝活性の亢進が明らかであり、細胞質内のミトコンドリアおよびリボソーム数の増加がその証拠となる。角質層には細胞内に電子透過性結晶が検出され、細胞膜に沿って電子密度の高いクラスターが認められる。一部には角質化が不完全な領域が見られ、破壊された細胞小器官の残骸や脂質封入体が認められる。角質層と顆粒層の間には、1～2列の不全角化細胞が認められる。ケラトヒアリン顆粒は約7列の細胞に含まれ、細胞間隙には多数の層状顆粒が認められる。

組織形成。病理学的過程は、上皮細胞が角質層、すなわち扁平上皮細胞の外殻において辺縁帯を形成できないことに起因する。L. Kanervaら（1983）によれば、電子透過性結晶はコレステロール結晶である。常染色体劣性の層状魚鱗癬とともに、臨床的および組織学的特徴が類似する常染色体優性変異が報告されている。しかし、その際立った特徴は、より広い層状の不全角化細胞の存在であり、これは角質化プロセスの遅延を示している。角質層の構造は変化しない。

治療: X連鎖性魚鱗癬の場合と同様。

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表皮剥離性魚鱗癬

表皮剥離性魚鱗癬（同義語：先天性水疱性魚鱗癬様紅皮症（ブロク）、水疱性魚鱗癬など）

組織病理学：顆粒層には、巨大なケラトヒアリン顆粒と空胞化、細胞溶解、角膜下多房性水疱の形成、乳頭腫症、角質増殖症が見られます。

治療: 他の種類の魚鱗癬の場合と同様。

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魚鱗癬の治療

皮膚軟化剤や角質溶解剤が処方されます。