クッシング病の誘因は何ですか？

イツェンコ・クッシング病の原因は未だ解明されていません。女性では、出産後に発症するケースが最も多く見られます。男女ともに、患者の既往歴には頭部外傷、脳震盪、頭蓋骨損傷、脳炎、くも膜炎、その他の中枢神経系病変が見られます。

イツェンコ・クッシング病の病態的基盤は、ACTH分泌制御機構の変化です。CRHおよびACTH分泌抑制作用を担うドーパミン活性の低下とセロトニン作動性神経系の緊張亢進により、視床下部-下垂体-副腎系の調節機構とCRH-ACTH-コルチゾール分泌の日内リズムが破綻します。ACTHとコルチゾールの同時上昇を伴う「フィードバック」の原理が機能しなくなり、ストレス反応（インスリン低血糖の影響下でのコルチゾール増加）が消失します。

ほとんどの場合、下垂体腺腫が検出されます。大腺腫は患者の10%に認められますが、残りの患者には小腺腫が認められます。小腺腫はトルコ鞍の通常のX線検査では検出されず、外科的診断的腺腫摘出術中のCT検査によってのみ診断可能です（少数の患者では、腫瘍は検出されませんが、組織学的検査で下垂体の好塩基球細胞の過形成が検出されます）。

イツェンコ・クッシング病で摘出された下垂体腺腫の腫瘍細胞は、ACTH、β-リポトロピン、β-エンドルフィン、α-MSH、およびメトエンケファリンに対して陽性の免疫細胞化学反応を示します。

現時点では、イツェンコ・クッシング病における下垂体腫瘍が原発性下垂体病変なのか、それともその発症が中枢神経系の上位部位の障害と関連しているのかは、決定的に証明されていません。腺腫の中枢起源の可能性は、ACTHとコルチゾールだけでなく、成長ホルモンとプロラクチンの分泌リズムの乱れ、外因性コルチコステロイドへの抵抗性、徐眠期におけるステージIIIおよびIVの欠如によって示唆されます。これに対し、下垂体腫瘍の切除後、相当数の患者においてACTHとコルチゾールの日常分泌が回復します。ACTH分泌腺腫の大部分は下垂体前葉に局在し（60%）、残りは下垂体後葉および中部に局在します。

イツェンコ・クッシング病の病因は、下垂体からのACTH分泌増加と、副腎皮質からのコルチゾール、コルチコステロン、アルドステロン、アンドロゲンの放出の両方に基づいています。慢性の長期コルチゾール血症は、コルチゾール過剰症の症状複合体、すなわちイツェンコ・クッシング病の発症につながります。

疾患中の視床下部-下垂体-副腎関係の障害は、他の下垂体刺激ホルモンの分泌の変化と組み合わさって起こります。成長ホルモンの分泌は著しく減少し、ゴナドトロピンとTSHのレベルは低下し、プロラクチンは増加します。

筋組織の萎縮と、腹部および大腿部の皮膚における赤い縞模様の出現は、タンパク質代謝の異常と関連しています。萎縮過程は横紋筋に影響を及ぼし、特に上肢および下肢の筋肉で顕著です。筋組織を検査すると、ミトコンドリアへの深刻な損傷が検出されます。

クッシング病の特徴である皮膚の赤み、霜降り、菲薄化、乾燥は、多血症と皮膚萎縮の両方に関連しており、異化作用の亢進とコラーゲン合成の減少によって引き起こされ、毛細血管の透光性低下につながります。皮膚の菲薄化と急速な脂肪沈着は、ストレッチマーク（線条）の出現につながります。線条は患者の77%に認められ、通常は他の症状と早期または同時に発生し、この疾患の非常に特徴的な症状です。線条が認められないからといって、クッシング病が除外されるわけではありません。

主要なコルチコステロイドであるコルチゾールが体内に過剰に蓄積すると、酵素系の阻害によりアミノ酸の異化および脱アミノ化が促進されます。その結果、タンパク質の分解速度が上昇し、合成速度が低下します。タンパク質代謝の阻害は、尿中への窒素排泄量の増加とアルブミン濃度の低下につながります。

この疾患の特徴的な症状は筋力低下で、これは筋肉のジストロフィー性変化と低カリウム血症によって説明されます。低カリウム性アルカローシスは、グルココルチコイドの電解質代謝への影響と関連しています。ホルモンは体内のナトリウム貯留を促進し、カリウム塩の排泄につながります。血漿、赤血球、筋肉組織、心筋におけるカリウム含有量は著しく減少します。

イツェンコ・クッシング病における動脈性高血圧の病因は複雑で、十分に解明されていません。血管緊張調節の中枢機構の障害が、疑いなく関与しています。顕著なミネラルコルチコイド活性を持つグルココルチコイド、特にコルチコステロンとアルドステロンの過剰分泌も重要です。レニン・アンジオテンシン系の機能不全は、持続性高血圧の発症につながります。コルチゾールの長期過剰産生は、アンジオテンシンIの形成に関与するレニン含有量の増加につながり、血圧の上昇を引き起こします。筋細胞によるカリウムの喪失は、血管反応性の変化と血管緊張の増加を引き起こします。グルココルチコイドによるカテコールアミンおよび生体アミン、特にセロトニンの作用の増強も、高血圧の病因に一定の役割を果たしています。

イツェンコ・クッシング病における骨粗鬆症の病因において、グルココルチコイドの骨組織に対する異化作用は極めて重要です。骨組織自体の質量、および骨組織中の有機物とその成分（コラーゲンおよびムコ多糖類）の含有量が減少し、アルカリホスファターゼの活性が低下します。質量の保持とタンパク質マトリックスの構造破壊により、骨組織のカルシウム固定能力が低下します。骨粗鬆症の発症において重要な役割を果たしているのは、消化管におけるカルシウム吸収の低下であり、これはカルシフェロールの水酸化プロセスの阻害に関連しています。骨のタンパク質成分の破壊と二次的な脱灰が骨粗鬆症を引き起こします。腎臓からの大量のカルシウム排泄は、腎石灰化、腎結石の形成、二次的な腎盂腎炎、および腎不全を引き起こします。イツェンコ・クッシング病における炭水化物代謝障害は、膵臓のα細胞、β細胞、およびβ細胞の機能亢進を伴います。ステロイド糖尿病の病態形成においては、相対的なインスリン欠乏、インスリン抵抗性、および抗島ホルモンレベルの上昇が非常に重要です。

イツェンコ・クッシング病の病理解剖

イツェンコ・クッシング病では、損傷は視床下部の室傍核および視索上核に局在することが多く、副腎皮質刺激ホルモン産生細胞のびまん性または局所性過形成、および/または機能亢進（細胞および器官の肥大として現れる）を引き起こします。症例の50%以上において、この結果、半自律的に機能するACTH産生細胞から微小腺腫が形成されます。その一部は原発性下垂体腺腫です。患者の5～15%では、腺腫は好塩基性細胞性で、前葉に生じる小さな孤立性腫瘍で、細胞膜に沿って直径250～700 nmの特異的な神経分泌顆粒と、核の周囲に微小フィラメントの束が認められます。腺腫の大部分は混合細胞性（好塩基球と好色球由来）であり、稀に好色細胞性腺腫もあります。好色球腫瘍は、明らかに下垂体中葉の好塩基球の変異体であり、ACTH産生を専門としています。一部の副腎皮質刺激ホルモン産生腫瘍は中葉の腫瘍です。これらはしばしば多発性で、神経組織を含んでいます。腫瘍を囲む前葉の組織では、好塩基球の硝子化が観察されます。これは、あらゆる起源の過剰な副腎皮質ステロイドの特徴です。傍腺腫組織の一部の細胞には変性変化が見られ、間質はしばしば線維化しています。副腎皮質刺激ホルモン産生腫瘍の悪性変異体は、急激な増殖を示す可能性があります。

ACTHの過剰産生は、副腎組織の質量の増加と、細胞数の増加（過形成）および肥大による細胞機能活性の亢進を引き起こします。これらの現象は、異所性ACTH症候群で最も顕著です。小児では、副腎細胞の機能活性の亢進の兆候が顕著で、30歳以上の人では、臓器の過形成および肥大が見られます。外科的治療のステージIIで摘出された副腎は、ステージIで摘出されたものよりも常に大きくなります。副腎の質量は、患者の年齢や以前に摘出された副腎の質量には依存しません。顕微鏡的には、束状層の肥厚と、程度は低いものの網状層の肥厚が特徴です。糸球体層の変化は、萎縮性から局所的過形成まで多様です。患者の30％では、過形成はびまん性結節性です。結節は主に束状層に形成され、しばしば副腎被膜を突き破って表面にキノコ状の突起を形成します。その機能活性は皮質全体の活性に匹敵します。40歳以上の人では、機能活性の低い偽管状構造の結節が形成され、その細胞は脂質で過剰に満たされます。患者の3分の1では、副腎組織にもびまん性結節性過形成が見られます。

思春期～若年期に発症し、しばしば家族性であるイツェンコ・クッシング病の副腎皮質多結節性色素性異形成症では、副腎皮質色素性多結節性異形成症は、大きさと質量が正常です。これらは、割面における多数の暗褐色の結節性封入体の存在によって容易に確認されます。顕微鏡的観察では、萎縮した皮質に囲まれた多数の結節性形成が特徴で、肥大し、しばしば多形性の核を持つ大型細胞から構成されています。細胞質は好酸性で、褐色色素を含んでいます。これらの細胞は異常に高い機能活性を有しています。結節の間質には、リンパ球成分と脂肪細胞が浸潤しています。

イツェンコ・クッシング病における月経および生殖機能障害は、早期に発症するが可逆的な子宮内膜萎縮性変化によって引き起こされ、機能層の菲薄化、腺数の減少、残存する腺の嚢胞性変性がみられます。卵巣の変化は後期に現れます。卵胞器官の死滅、残存卵胞の成熟障害、間質組織の萎縮、卵巣門細胞の消失、そして卵巣ネットワークの構成要素の減少により、萎縮性変化へと軽減されます。

機能活動の低下を伴う萎縮性変化は、精巣、副甲状腺などの他の内分泌腺にも発生します。