イムラン

イムランは、アザチオプリンを有効成分とする免疫抑制薬です。

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適応症 イムラナ

これは、コルチコステロイドまたは免疫抑制作用を持つ他の薬剤と組み合わせて使用され、個々の臓器（心臓、腎臓、肝臓）の移植後に体内で拒絶反応が発生するのを防ぐ手段として、さらに腎臓移植後に体内でコルチコステロイドが存在する必要性を減らすために使用されます。

単剤治療薬として、または GCS や他の薬剤と組み合わせて、以下の疾患の治療によく使用されます。

• 重度の関節リウマチ;
• SKV;
• 皮膚筋炎を伴う多発性筋炎;
• 慢性期にある活動性自己免疫肝炎。
• 尋常性天疱瘡;
• 結節性多発動脈炎;
• 自己免疫性貧血の溶血性型。
• 難治性慢性ITP;
• 再発型の多発性硬化症。

リリースフォーム

錠剤は25錠入りで、ブリスターパックに入っています。箱の中にはブリスタープレートが4枚入っています。

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薬力学

アザチオプリンは6-MPの誘導体であり、活性はないもののプリン拮抗薬として作用します。免疫抑制作用には、細胞への吸収とそれに続く細胞内同化作用が必要であり、その過程でNTG要素が形成されます。これらの成分は、他の分解産物（例えば、6-MPのリボヌクレオチド）と共に、プリンの新規結合およびプリンヌクレオチドの相互変換を阻害します。さらに、NTGは核酸に組み込まれているため、錠剤の免疫抑制特性を高めるのに役立ちます。

その他の考えられる作用機序としては、核酸内のほとんどの生合成経路の抑制があり、その結果、細胞増殖（免疫反応の増幅と決定に関与する細胞）が遅れます。

この作用機序を考慮すると、錠剤を服用することによる薬効は数週間から数か月後に発現します。

メチルニトロイミダゾール（アザチオプリンの分解産物であり、6-MPではない）の作用機序を明確に解明することは不可能である。しかし、いくつかの系では、メチルニトロイミダゾールは、元素6-MPよりもアザチオプリンの活性に強い影響を及ぼす。

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薬物動態

血漿中の 6-MP およびアザチオプリン濃度は、薬剤の効能または毒性と明確な相関関係はありません。

吸収。

アザチオプリンの吸収は一定ではなく、不完全です。50mgを服用した場合の6-MP成分の平均バイオアベイラビリティは47%（範囲27～80%）です。吸収量は消化管全体（盲腸を含む胃と小腸を含む）で均一です。しかし、アザチオプリン服用後の6-MPの吸収量は変動性があり、吸収部位によって異なる場合があります。この場合、吸収は小腸で最も高く、胃では中程度、盲腸で最も低くなります。

アザチオプリンの使用中における食物相互作用試験は実施されていませんが、アザチオプリンに関連する6-MPの薬物動態パラメータに関する研究は実施されています。6-MP成分の平均相対バイオアベイラビリティは、夜間に食事を摂らない場合と比較して、牛乳または食物を摂取すると約26%低下します。牛乳中の6-MP成分の不安定性は、キサンチンオキシダーゼによるもので、30分以内に30%が分解されます。錠剤は、牛乳または食物を摂取する少なくとも60分前、または摂取後3時間後に服用してください。

分布。

薬物分布容積の平衡値は不明です。6-MP元素の平均平衡値（±標準偏差の確率）は0.9±0.8 l/kgですが、6-MP成分は肝臓だけでなく全身に分布するため、この値は過小評価されている可能性があります。

薬を経口または静脈注射で服用すると、脳脊髄液中の 6-MP 成分の濃度は非常に低くなるか、無視できるほど低くなります。

代謝プロセス。

アザチオプリンは生体内でGST物質によって急速に分解され、6-MPとメチルニトロイミダゾールに変換されます。6-MPは細胞膜を急速に透過し、多段階の経路を経て広範な代謝を受け、活性型および不活性型の分解産物に変換されます（特定の酵素が優勢であるとは考えられないことに注意する必要があります）。代謝は複雑であるため、単一の酵素の阻害だけで、弱い作用や強い骨髄抑制の症例をすべて説明できるわけではありません。

物質6-MPまたはその分解生成物の代謝に関与する酵素としては、キサンチンオキシダーゼを介したTPMT、GPRT、IMPDHなどが挙げられます。活性および不活性分解生成物の形成過程に関与するその他の酵素としては、NTGの形成を促進するGMPSやITPaseなどがあります。

アザチオプリンという成分もアルデヒドオキシダーゼによって代謝され、8-ヒドロキシアザチオプリンという単位を形成します。この単位は薬効を持つ可能性があります。しかしながら、他の経路によって生成される不活性な分解産物も数多く存在します。

遺伝子多型（薬物の有効成分の代謝に関与する異なる酵素系をコードする遺伝子）によって錠剤の使用による副作用を予測できるという証拠があります。

排泄。

³⁵ S-アザチオプリン100 mg を投与した場合、24 時間後に放射能の約 50% が尿中に、残りの 12% が糞便中に排泄されました。尿中では、チオ尿酸の不活性な酸化分解産物が主成分であることが多いです。この物質の 2% 未満が 6-MP またはアザチオプリンとして尿中に排泄されます。アザチオプリンは排泄率が高く、ボランティアでの総クリアランスは 3 L/分を超えます。この成分の腎クリアランスまたは半減期に関するデータはありません。6-MP の腎クリアランスおよび半減期は、それぞれ 191 mL/分/m2^および0.9 時間です。

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投薬および投与

錠剤は食事の少なくとも20分前、または3時間経過してから服用します（牛乳を飲む場合も含まれます）。

臓器移植の場合の成人投与量。

免疫抑制療法を考慮し、治療初日には1日5mg/kgまでを2～3回に分けて投与することができます。維持量は1日1～4mg/kgで、患者の血液学的耐性および臨床像を考慮して処方されます。

試験結果によれば、移植臓器の拒絶反応のリスクがあるため、イムランによる治療は、少量の薬を服用する場合でも、特定の期間を設けずに長期にわたって行う必要があることがわかった。

多発性硬化症の治療における投与量。

間欠性多発性硬化症（再発型）の場合、1日2～3mg/kgを2～3回に分けて服用することが推奨されます。治療効果を得るには、12ヶ月以上の服用が必要となる場合があります。治療開始から2年経過後、病状の進行状況のモニタリングを開始することができます。

その他の病状に対する投与量。

標準的な初期投与量は 1 ～ 3 mg/kg/日ですが、臨床反応（数週間または数ヶ月の治療後に発生します）および血液学的耐性に基づいて調整する必要があります。

薬効が現れた後は、維持用量を最小維持量まで減らす必要があります。3ヶ月間投与しても改善が見られない場合は、薬剤の使用の妥当性を判断する必要があります。

維持用量は1～3mg/kg/日です。より正確な用量は、患者の個々の反応、状態、および血液学的耐性によって異なります。

子供たち。

臓器移植後の拒絶反応を防ぐための小児への投与量は、成人の場合と変わりません。

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妊娠中に使用する イムラナ

腎不全患者の腎臓移植では、イムランとの併用により、女性と男性の両方で生殖能力の向上が観察されています。

使用による利益とリスクの比率を事前に評価せずに、妊婦に錠剤を処方することは禁止されています。

この薬剤のヒトにおける催奇形性については明確な情報がありません。動物実験では、器官形成期におけるこの薬剤の使用により、様々な重症度の先天異常の発生が示唆されています。他の細胞毒性薬を服用する場合と同様に、性交渉相手のうち一方が本薬剤を使用している間は、双方とも高品質の避妊薬を使用する必要があります。

妊娠中にこの薬を服用した場合、特にGCSと併用した場合に、早産や低出生体重児の報告があります。また、母親または父親がイムランを使用した後に流産したという報告もあります。

母親から胎児へ胎盤を通じて活性成分とその分解産物が大量に移行することも発見されました。

妊娠中にこの薬剤を使用した母親から生まれた乳児の一部に、血小板減少症および白血球減少症が認められた。そのため、妊婦の血球数を注意深くモニタリングする必要がある。

妊娠中は、この薬が胎児に悪影響を及ぼす可能性があるため、可能な限り服用を避けてください。また、関節リウマチを患っている妊婦への処方も禁止されています。妊娠中にこの薬を服用する場合、または治療中に妊娠した場合は、胎児へのリスクが高い可能性があることを直ちに患者に伝える必要があります。

授乳中の母親は、薬を服用すると6-MPが母乳に移行することにご注意ください。そのため、薬を服用している間は授乳を中止することをお勧めします。

禁忌

禁忌には、6-MP、アザチオプリン、および本剤の他の成分に対する過敏症が含まれます。また、多発性硬化症の小児には処方しないでください。

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副作用 イムラナ

薬を服用すると、特定の副作用が引き起こされる可能性があります。

• 侵襲性または感染性の合併症：臓器移植後、イムランを他の免疫抑制剤と併用して治療を受けた患者は、真菌、ウイルス、または細菌由来の感染症を発症することがよくあります。真菌感染により、細菌やウイルスに対する感受性が高まる場合もあります（水痘ウイルス、帯状疱疹ウイルス、その他の感染性ウイルスによる重篤な感染症や非定型疾患など）。JCウイルスに関連する進行性皮質下脳症が単独で認められました。
• 悪性腫瘍および良性腫瘍（嚢胞性ポリープを含む）：まれに、悪性黒色腫（およびその他の種類の皮膚がん）、NHL、肉腫（カポジ肉腫およびその他の種類を含む）、子宮頸がん、急性骨髄性白血病、骨髄異形成などの腫瘍が発生することがあります。免疫抑制剤による治療を受けている人、特に臓器移植後は、NHLやその他の悪性腫瘍（主に皮膚がん）、子宮頸がん、または肉腫を発症するリスクが高まります。したがって、治療は最小限の有効量で行う必要があります。免疫抑制剤を服用している関節リウマチ患者におけるNHL発症リスクの上昇は、おそらく関節リウマチ自体に関連していると考えられます。
• リンパおよび全身循環：白血球減少症または骨髄機能の抑制がしばしば観察されます。血小板減少症はかなり頻繁に発生します。貧血が発生することがあります。汎血球減少症、巨赤芽球性貧血または再生不良性貧血、および無顆粒球症および赤芽球低形成がまれに発生します。これらの障害は、骨髄毒性を発症する傾向がある人に特に特徴的です。たとえば、TPMT要素の欠乏に加えて腎/肝機能不全のある人です。さらに、このような障害は、アロプリノールと併用した場合にイムランの投与量を減らさなかった人にも発生する可能性があります。治療中、赤血球量の治療可能な増加（投与量によって異なります）と赤血球内のヘモグロビン含有量の増加も検出されました。同時に、骨髄機能の巨赤芽球性変化が認められましたが、重度の障害が発生することは非常にまれです。
• 免疫障害：不耐性反応が時々発生します。TENまたはスティーブンス・ジョンソン症候群が単独で現れます。定期的に、錠剤を服用すると、過敏症の症状である個々の臨床症状が現れます。それらには、嘔吐、悪寒、めまい、下痢、全身倦怠感、吐き気、発疹、発熱、発疹を伴う血管炎、筋肉痛を伴う関節痛、機能性腎/肝障害、血圧低下、胆汁うっ滞などがあります。これらの副作用は、薬を繰り返し使用すると再発することが非常に多くありました。多くの場合、薬の即時中止と（必要であれば）支持療法により、患者の回復が助けられました。身体の他の重大な変化の発生に伴い、死亡の報告が散発的にありました。患者に不耐性が生じた場合は、治療コースを継続することの妥当性を慎重に評価する必要があります。
• 肺領域および胸骨の病変：治癒可能な肺炎の発症が散発的に認められる。
• 消化管病変：吐き気がよく起こります（食後に服用することで回避できます）。膵炎を発症することがあります。憩室炎や大腸炎が散発的に認められるほか、臓器移植後の腸穿孔や腸炎のある人では重度の下痢がみられます。
• 肝胆道機能障害：過敏症に関連して、肝機能障害または胆汁うっ滞が起こることがあります（これらの障害が起こった場合、通常は薬剤の中止により正常化します）。まれに、生命を脅かす肝障害が発生することがあります（慢性的な薬剤摂取、特に臓器移植後）。組織学的検査では、肝紫斑、類洞拡張、再生型の血栓症および結節性過形成が認められます。イムランの投与中止により、肝臓の組織学的所見が一時的または安定的に改善した症例があります。肝毒性は、ビリルビン、アルカリホスファターゼ、および血清トランスアミナーゼ値の上昇として現れます。
• 皮下層および皮膚への損傷：脱毛症が時折現れることがあります。多くの場合、治療を継続しても、このような症状は自然に消失します。薬剤の使用と脱毛症の発症との間に100%の関連性を見出すことはできませんでした。
• その他の障害および症状発現：不整脈の発生、髄膜炎、頭痛または知覚異常の発生、唇および口腔内の病変の発生、皮膚筋炎または重症筋無力症などの疾患の悪化、ならびに味覚または嗅覚受容体の障害。

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過剰摂取

過剰摂取の症状には、喉の潰瘍の発生、出血を伴うあざ、感染症などがあります。これらは、骨髄機能の抑制によって発症する薬物中毒の主な兆候です。最大の効果は9～14日後に現れます。このような症状は、急性中毒よりも慢性中毒で多く見られます。7.5gの薬物を単回摂取した被害者の情報があります。その結果、吐き気と下痢を伴う嘔吐がすぐに起こりました。その後、白血球減少症と肝機能障害が発現しました。回復中に合併症は発生しませんでした。

この薬には解毒剤がないため、血球数の綿密なモニタリングと一般的な支持療法を行う必要があります。活性炭の使用などの積極的処置は、中毒後1時間以内に実施しないと効果がない可能性があります。

支持療法は、被害者の状態と中毒の場合の治療法に関する国の推奨事項に従って行われます。

薬物中毒の治療において透析がどの程度効果的であるかに関する情報はありませんが、アザチオプリンは部分的に透析可能であることが知られています。

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他の薬との相互作用

ワクチン。

この薬剤の免疫抑制特性は、生ワクチンの活性に非定型的かつ潜在的に悪影響を及ぼす可能性があるため、イムランによる治療を受けている人へのワクチン接種は禁止されています。

非生ワクチンに対する軽度の反応が起こる可能性があります。これは、薬物とコルチコステロイドの併用治療を受けている人にB型肝炎ワクチンを注射した場合に起こったことが確認されています。

小規模な臨床試験の結果、標準的な薬用量の薬剤を服用した場合、多価肺炎球菌ワクチンの注射に対する身体の反応に障害がないことが示されました（抗莢膜型の特定の抗体の平均値の評価に基づく）。

この薬と他の薬剤の併用。

リバビリン。

リバビリンは酵素IMPDHを阻害し、活性型6-TGNの産生量を減少させます。イムランとリバビリンの併用において、重度の骨髄抑制が認められました。したがって、これらの薬剤の併用は禁止されています。

細胞増殖抑制剤を含む骨髄抑制剤。

骨髄抑制作用のある薬剤（ペニシラミンなど）や細胞増殖抑制剤との併用は避けることが推奨されます。コトリモキサゾールと併用した場合、重篤な血液疾患の発症に関する情報があります。

アザチオプリンと ACE 阻害剤の併用中に血液異常が発生する可能性があるという証拠もあります。

また、イムランとの併用投与の場合、シメチジンによるインドメタシンの骨髄抑制作用の増強も期待できます。

アロプリノール、チオプリノール、オキシプリノール配合。

上記の物質はキサンチンオキシダーゼの活性を阻害し、生理活性を持つ6-チオイノシン酸から生理活性を持たない6-チオ尿酸への変換率を低下させます。したがって、上記の薬剤をアザチオプリンまたは6-MPと併用する場合、後者の投与量を25%減量する必要があります。

アミノサリチル酸塩。

アミノサリチル酸誘導体は、in vitroおよびin vivo（メスラジンとオルサラジンまたはスルホサラジンとの併用など）において、TPMT酵素を阻害するというエビデンスがあります。そのため、これらの成分と併用する場合は、イムランの用量を減らす必要がある可能性を考慮する必要があります。

メトトレキサート。

20 mg/m²の経口投与では尿中6-MPの平均値が約31%^{上昇し、メトトレキサート2 g/m²または5 g/m²の静脈内投与ではそれぞれ69%および93%上昇した}。したがって、アザチオプリンをメトトレキサートと高用量で併用する場合は、必要な血中白血球数を維持するために薬剤の用量を調整する必要がある。

薬剤が他の薬剤に与える影響。

抗凝固剤。

アセノクマロールとワルファリンをアザチオプリンと併用すると、抗凝固作用が抑制されるという情報があります。そのため、抗凝固薬の高用量投与が必要になる場合があります。そのため、これらの薬剤を併用する場合は、凝固検査の結果を注意深くモニタリングする必要があります。

保管条件

イムランは、25℃を超えない温度で子供の手の届かないところに保管してください。

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特別な指示

レビュー

イムランについては賛否両論の評価があります。自己免疫疾患の治療のためにこの薬を服用し、その効果に完全に満足している患者もいます。また、ホルモン剤と比較して、重篤な副作用が見られなかったことも指摘しています。しかし、全く効果が見られず、他の薬剤に切り替えた患者もいます。

イムランは重篤な疾患の治療に適応があるため、そのような疾患の治療経験を持つ資格のある専門医のみが処方できることに注意してください。この薬を自己治療することは固く禁じられています。処方前には、包括的な検査を受け、その結果に基づいて医師がこの薬の使用の適切性を判断します。

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賞味期限

イムランは薬剤の発売日から 5 年間使用することができます。

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