フェニルケトン尿症

フェニルケトン尿症は、血中フェニルアラニン値の上昇によって引き起こされる、認知機能および行動障害を伴う精神遅滞の臨床症候群です。主な原因はフェニルアラニン水酸化酵素の活性低下です。診断は、フェニルアラニン値の上昇とチロシン値の正常または低い所見に基づきます。治療は、生涯にわたる低フェニルアラニン食の継続です。適切な時期に診断されれば、予後は良好です。

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フェニルケトン尿症の原因は何ですか?

フェニルケトン尿症は白人に最も多く見られ、アシュケナージ系ユダヤ人、中国人、黒人では比較的まれです。遺伝形式は常染色体劣性で、白人における発症率は出生10,000人あたり約1人です。

食事中の過剰なフェニルアラニン（すなわち、タンパク質合成に利用されないフェニルアラニン）は通常、フェニルアラニン水酸化酵素によってチロシンに変換されます。テトラヒドロビオプテリン（BH4）はこの反応に不可欠な補因子です。フェニルアラニン水酸化酵素が、1つまたは複数の変異の結果として欠乏または欠損している場合、食事中のフェニルアラニンが蓄積します。フェニルアラニン濃度の上昇によって影響を受ける主な臓器は、髄鞘形成障害により脳です。過剰なフェニルアラニンの一部はフェニルケトンに変換され、尿中に排泄されます。これがフェニルケトン尿症の病態です。酵素欠損の程度、ひいては高フェニルアラニン血症の重症度は、特定の変異に応じて患者ごとに異なります。

フェニルケトン尿症の症状

ほとんどの小児は正常に生まれますが、フェニルアラニンが徐々に蓄積することで、数ヶ月かけてフェニルケトン尿症の症状が徐々に現れます。フェニルケトン尿症を治療せずに放置すると、重度の知的障害が現れることがあります。また、重度の多動性、歩行障害、精神病、そして尿や汗中にフェニル酢酸（フェニルアラニンの分解産物）が排泄されることで、不快なネズミのような体臭が現れることもあります。患者は健康な家族に比べて、皮膚、髪、目の色が薄い傾向があり、乳児湿疹に似た発疹を呈する場合もあります。

フェニルケトン尿症の形態

フェニルケトン尿症のほぼすべての症例（98～99%）はフェニルアラニン水酸化酵素の欠損に起因しますが、デヒドロベプトリン合成酵素の欠損によりBH4が合成されない場合、またはジヒドロプテリジン還元酵素の欠損によりBH4が再生されない場合にも、フェニルアラニンが蓄積することがあります。さらに、BH4はドーパミンとセロトニンの合成に関与するチロシン水酸化酵素の補因子でもあるため、BH4欠損は神経伝達物質の合成を阻害し、フェニルアラニンの蓄積とは無関係な神経症状を引き起こします。

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フェニルケトン尿症の診断

米国および多くの先進国では、すべての新生児は生後 24 ～ 48 時間以内に、いくつかの血液スクリーニング法のいずれかを使用してフェニルケトン尿症のスクリーニングを受けます。異常な結果が得られた場合は、フェニルアラニン値を直接測定して診断を確定します。古典的なフェニルケトン尿症では、患者のフェニルアラニン値は 20 mg/dL (1.2 μmol/L) を超えることがよくあります。部分的な欠乏では、乳児が通常の食事をしている場合、フェニルアラニン値は通常 8 ～ 10 mg/dL 未満です (6 mg/dL を超える場合は治療が必要です)。古典的なフェニルケトン尿症との鑑別診断には、肝臓フェニルアラニン水酸化酵素活性検査で正常値の 5 ～ 15% を示すか、遺伝子に軽度の変異を特定する変異分析が必要です。 BH4 欠乏症は、尿、血液、脳脊髄液、またはこれらすべての検査でビオプテリンまたはネオプテリンの値が上昇していることで、PKU の他の形態と区別されます。PKU の標準的な治療では、これらの症例の脳損傷を予防できないため、この形態の検出は重要です。

家族歴が陽性の小児では、絨毛膜絨毛採取または羊水穿刺後の直接変異検査によって、出生前にフェニルケトン尿症を検出できます。

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フェニルケトン尿症の治療

治療は、生涯にわたる食事中のフェニルアラニン制限です。すべての天然タンパク質には約4％のフェニルアラニンが含まれているため、食事には低タンパク質食品（果物、野菜、特定の穀物など）、フェニルアラニンを除去するために処理されたタンパク質加水分解物、およびフェニルアラニンを含まないアミノ酸混合物を含める必要があります。市販のフェニルアラニンを含まない製品の例としては、XPhe製品（乳児用XP Analog、1～8歳児用XP Maxamaid、8歳以上児用XP Maxamum）、Phenex IおよびII、PhenilFree IおよびII、PKU1、2、3、PhenylAde（各種）、Loflex、PlexylOなどがあります。成長と代謝には少量のフェニルアラニンが必要です。これは、牛乳または低タンパク質製品の形で測定された量の天然タンパク質で補充されます。

血中フェニルアラニン濃度の定期的なモニタリングが必要です。推奨値は、12歳未満の小児では2～4 mg/dL（120～240 μmol/L）、12歳以上の小児では2～10 mg/dL（120～600 μmol/L）です。出産可能年齢の女性は、妊娠前に栄養計画と治療を開始し、良好な転帰を確保する必要があります。

BH4欠乏症の小児では、テトラヒドロビオプテリン1～5mg/kgを1日3回経口投与するほか、ジヒドロプテリジン還元酵素欠損症の場合は、レボドパ、カルビドパ、5OHトリプトファン、葉酸10～20mgを1日1回経口投与する。ただし、治療の目標とアプローチはフェニルケトン尿症の場合と同様である。

フェニルケトン尿症の予後はどのようなものですか?

生後数日中に適切な治療を開始すれば、フェニルケトン尿症は発症しません。生後2～3年経過後にフェニルケトン尿症の治療を開始した場合、重度の多動性および難治性発作の抑制にしか効果がない可能性があります。妊娠中にフェニルケトン尿症（フェニルアラニン値が高い）が適切にコントロールされていない母親から生まれた子どもは、小頭症や発達遅延を発症するリスクが高くなります。