広場恐怖を伴うパニック障害、または広場恐怖を伴わないパニック障害

パニック障害の主な症状は、反復性のパニック発作です。パニック発作は、少なくとも4つの自律神経症状または認知症状を伴う、突然の激しい不安感を特徴とします。

パニック発作は急速な進行を特徴とし、不安は数分以内に最高潮に達します。パニック発作は突然終わり、30分以内に治まりますが、中程度の不安は1時間以上続くことがあります。

DSM-IVでは、パニック発作を3つのタイプに分類しています。自発性パニック発作は、予期せず、前兆もなく、いかなる要因によっても誘発されるものではありません。状況性パニック発作は、特定の恐怖を抱かせる刺激、または発作が起こるかもしれないという予期によって引き起こされます。状況的に素因のあるパニック発作は、その中間的な位置を占めます。ほとんどの場合、特定の刺激の影響下で発生しますが、この関連性は必ずしも追跡できるとは限りません。パニック障害は、誘発刺激や状況がない状態で発生する自発性パニック発作を特徴とします。自発性パニック発作が少なくとも2回発生し、そのうち少なくとも1回は、少なくとも1か月間、次の発作への不安な予期、または行動の変化を伴う場合、パニック障害と診断されます。

パニック障害の患者は、多くの併存疾患を抱えています。特に興味深いのは、パニック障害と広場恐怖症の関係です。広場恐怖症は、逃げるのが困難な場所を訪れることに伴う恐怖や不安を特徴とします。広場恐怖症が独立した障害であるかどうかという問いに対する明確な答えはありませんが、広場恐怖症の治療がパニック障害の治療において不可欠な要素であることは間違いありません。主な問題の一つは、パニック障害やパニック発作を伴わない広場恐怖症の頻度です。この問題は、広場恐怖症がパニック障害よりも一般的であるという疫学データに一部起因しています。しかし、これらの疫学データの妥当性には疑問があるため、本章では二つの疾患を併せて考察します。広場恐怖症の患者のほぼ全員がパニック発作を経験しており、抗パニック療法は広場恐怖症の退行につながる可能性があります。パニック発作を伴わない広場恐怖症の場合でも、パニック様症状の発症に対する恐怖と関連している可能性があります。

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広場恐怖症の有無にかかわらずパニック障害の病因

パニック障害の病因は未だにほとんど解明されていないものの、いくつかの説が存在します。この障害については、本章で論じる他のどの障害よりも多くの知見が得られています。以下のセクションでは、パニック障害（広場恐怖症の有無にかかわらず）の治療に関連する最新の説を概説します。

パニック障害の呼吸理論

ある理論では、自発的なパニック発作は、呼吸調節の失敗に反応して生じる一種の「緊急」反応であると示唆されています。この理論によれば、パニック発作は、脳内の仮説的な「窒息中枢」の活性化を通じて呼吸不全によって引き起こされます。神経解剖学的モデルは、パニック発作の発症と脳幹構造の過剰活性化を関連付けており、これは呼吸機能の変化、ノルアドレナリン系およびセロトニン系の機能不全に反映されます。このモデルによれば、パニック障害の他の症状は、脳の他の部位の機能不全と関連しています。例えば、予期不安は大脳辺縁系（例えば扁桃体）の機能不全と関連し、拘束行動は前頭前皮質の障害と関連しています。

呼吸理論は、パニック障害の成人患者を対象とした研究で得られた、いくつかのよく知られたデータに基づいています。第一に、呼吸不全の訴えは、パニック発作の臨床像において最も重要な要素の一つです。第二に、呼吸困難を伴う呼吸器疾患患者は、呼吸困難のない患者よりも、より顕著なパニック様症状を示します。第三に、パニック障害の成人患者は、二酸化炭素、乳酸ナトリウム、頸動脈刺激薬であるドキサプラムなど、呼吸中枢を刺激する薬剤にさらされると、しばしば不安反応が増強します。最後に、不安反応の増強は呼吸生理学に反映され、パニック発作は顕著な換気量の増加を伴います。パニック障害患者は、特殊なチャンバーで呼吸を観察したところ、過換気や「カオス的換気」など、神経性呼吸調節における様々な障害を有することが分かっています。これらの呼吸障害が不安の重症度とどの程度関連しているかは不明ですが、同様の変化が睡眠中にも見られるという事実は、呼吸障害が認知的要因だけに依存しているわけではないことを示唆しています。

パニック障害の呼吸モデルは、この疾患の治療に応用されています。呼吸中枢の刺激によって引き起こされるパニック発作を効果的に抑制する薬剤は、通常のパニック発作にも有効です。一方、全般性不安障害には有効だがパニック障害には有効ではない薬剤は、呼吸中枢の刺激によって引き起こされるパニック発作を抑制しません。呼吸調節障害には遺伝性があるという証拠があります。パニック発作患者の精神的に健康な親族において、二酸化炭素吸入に対する病的な反応が認められました。これらの結果の信頼性と良好な再現性を踏まえ、研究者たちはパニック障害と呼吸調節の関係について研究を続けています。

パニック障害の自律神経理論

自律神経系とパニック障害の間には、密接な関係があることが古くから示唆されてきました。初期の研究では、特に実験室環境において、パニック障害患者の心拍数が増加する傾向が指摘されていました。この結果は、自然な状態では心臓活動のこのような変化があまり見られなかったため、個人的な不安が患者の状態に影響を与えていると考えられていました。近年の研究では、交感神経系と副交感神経系の相互作用、およびノルアドレナリン作動薬に対する反応に関する心臓指標の研究が行われています。これらのデータは、パニック障害が交感神経系、副交感神経系の微妙な機能不全、あるいはそれらの相互作用の破綻によって引き起こされる可能性があることを裏付けています。

パニック障害患者における副交感神経機能不全の最も信頼性の高い証拠は、心拍変動の研究から得られています。これらの研究結果は必ずしも一致していませんが、パニック障害の成人患者では、心拍変動のスペクトルパワーの高周波成分が減少する傾向が認められ、副交感神経の影響が欠如していることを示唆しています。しかしながら、心拍変動を研究すると、交感神経の影響が優位な交感神経系と副交感神経系の不均衡の兆候が明らかになることの方がはるかに多くあります。パニック障害は、心拍変動の低周波成分と高周波成分のパワー比の増加と関連しています。この比率の増加は、起立性試験中やヨヒンビン投与中など、交感神経活動が亢進している状況で特に顕著です。予備データは、パニック発作中の心拍数の加速は、副交感神経の影響の弱化によるものであることを示しています。

しかし、これらの知見の意義は、その非特異性によって著しく限定されます。心拍変動の分析において副交感神経の作用が弱まっている兆候は、パニック障害だけでなく、うつ病や全般性不安障害などの他の精神疾患でも明らかになります。

パニック障害におけるノルアドレナリン系の役割も、神経内分泌学的手法を用いて研究されています。最も決定的な結果は、選択的α2アドレナリン受容体作動薬であるクロニジンを用いて得られました。パニック障害の成人患者では、クロニジン投与に対する反応として成長ホルモン分泌曲線の平滑化が認められ、視床下部α1アドレナリン受容体の感受性の低下を示しています。このような反応はパニック障害の治療が成功したにもかかわらず持続するため、この疾患の素因マーカーとみなすことができます。パニック障害患者では、クロニジン投与に対する反応として血圧および3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール（MHPG）値の上昇も検出されます。得られたデータは、ノルアドレナリン系との相互作用（解離）の阻害による視床下部-下垂体-副腎系の機能不全を示唆している可能性があります。クロニジン試験データは、ノルアドレナリン系の機能不全を示しており、多動性や低活動性型ではなく、調節不全型である可能性が高い。

パニック障害では、α2アドレナリン受容体刺激に対するMHPG反応がより無秩序に観察されますが、治療が成功すれば、クロニジンに対するMHPG濃度の低下という形で正常な反応が回復します。パニック障害の成人患者は、ヨヒンビンおよび青斑核を刺激するα2アドレナリン受容体作動薬に対する不安の増加を示します。これらのデータと心拍変動研究の結果は、パニック障害の病態形成において自律神経機能障害が関与している可能性を示唆しています。

しかし、提示された結果は完全に特異的なものではありません。クロニジン投与に対する成長ホルモン分泌曲線の平滑化は、パニック障害だけでなく、大うつ病、全般性不安障害、社会恐怖症にも認められます。さらに、心的外傷後ストレス障害（PTSD）の成人患者はヨヒンビンに対する不安反応が増強するのに対し、大うつ病および全般性不安障害ではヨヒンビンに対する反応は正常です。

パニック障害のセロトニン理論

パニック障害の病因におけるセロトニンの役割に関する最も説得力のあるデータは、薬理学的研究によって得られています。パニック障害患者は選択的再取り込み阻害薬による治療開始時に不安を発症しやすいという、複数の研究者による個別の報告は、その後、より体系的な研究によって確認されました。

フェンフルラミン、イサピロン、メタクロロフェニルニネラジン（mCPP）などのセロトニン作動薬の投与に対する神経内分泌反応に関する研究では、必ずしも一貫した結果が得られたわけではないものの、パニック障害患者に一定の変化が認められました。最も顕著な結果は、フェンフルラミンとmCPPの投与に対するコルチゾール分泌の変化でした。パニック障害患者では、血小板中のセロトニン関連タンパク質含有量の変化も認められましたが、これらの結果は矛盾していました。パニック障害はキセロトニン自己抗体の産生に関連しているという仮説が提唱されました。

パニック障害の病態におけるセロトニンの役割に関するいくつかの研究では、セロトニン作動性神経伝達物質系と他の神経伝達物質系との相互作用の重要性が強調されています。特に、セロトニン作動性神経伝達物質系とノルアドレナリン作動性神経伝達物質系の密接な関係は、セロトニン作動性神経系の機能不全とパニック障害における自律神経調節障害との関連を示唆しています。したがって、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSERI）は、ノルアドレナリン作動性神経伝達物質系への作用を通じて、間接的にパニック障害の症状を軽減する可能性があります。その証拠として、選択的セロトニン再取り込み阻害薬であるフルオキセチンが、パニック障害患者におけるクロニジン投与に対する無秩序なMHPG反応を正常化できることが挙げられます。

パニック障害の条件反射理論

実験動物における条件反射恐怖反応の発達は、不安の実験モデルの作成を可能にします。この目的のために、中立的な条件刺激（閃光や音など）を、負のまたは無条件刺激（電気ショックなど）と対にして与えました。その結果、条件刺激と無条件刺激の両方に対して、同じ生理学的および行動的反応が生じました。この条件反射の発達に関連する神経回路が研究されています。この回路には、外受容器から視床、そして扁桃体中心核へと続く体性感覚経路が含まれます。扁桃体中心核は、皮質下回路の機能を制御する皮質投射も受け取ります。この回路は、主に条件反射恐怖反応の発達を確実にします。特に、下馬野と前頭前野からの投射は重要です。パニック発作を含むあらゆる不安反応は、扁桃体と脳幹構造、基底核、視床下部、皮質経路との相互作用の結果として発生すると考えられています。

条件付け恐怖理論は、パニック障害に関連してルドゥー（1996）によって提唱されました。この理論によれば、内的刺激（血圧の上昇や呼吸の変化など）はパニック発作を誘発する条件刺激とみなされます。したがって、パニック発作は、生理機能の正常な変動に反応して、条件付け恐怖反応を媒介する神経経路が活性化されることによって生じます。臨床研究では、実験動物において条件付け恐怖反応を媒介する脳構造が、ヒトにも関与している可能性があることが示されています。この理論は、パニック障害患者において扁桃体に投射する構造、特に前頭前皮質と海馬の機能不全を明らかにした神経画像データによって裏付けられています。二酸化炭素吸入に対する呼吸および生理学的反応に基づいて条件反射が発達するという事実も、このモデルを裏付けています。広場恐怖症は条件反射的な恐怖反応の一種とも考えられ、パニック発作は恐怖の形成において無条件刺激の役割を果たします。パニック発作の発症メカニズムを研究するために、感情的に強化された驚愕反射モデルが提案されましたが、研究結果は曖昧でした。

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パニック障害の認知理論

パニック発作には生物学的な要素が強く関与していることをほとんどの専門家が認めていますが、その原因については意見が分かれています。認知的要因が原因である可能性があると考える専門家もいます。

パニック発作の発症には、複数の認知的要因が影響すると考えられています。パニック障害患者は、不安感受性が高く、内臓からの信号を感知する閾値が低いことが指摘されています。この理論は、不安感受性の高い人が、身体活動によって不安が誘発された際に、より多くの症状を訴えるという事実によって裏付けられています。しかしながら、この理論は、被験者が心拍数などの生理学的指標を制御できるバイオフィードバックを用いた実験では、十分に裏付けられていません。

上記の理論に関連する別の理論では、パニック障害の人は、特に完全にコントロールできない状況において、「破滅的思考」（破滅的に考える）傾向があると示唆されています。この理論は、状況をコントロールすることを学ぶことが、パニック発作を引き起こす刺激に対する感受性に影響を与えることを示す研究によって裏付けられています。

いくつかの理論では、特に小児期の分離不安がパニック障害の発症を促すと示唆されています。これらの理論は多くの研究によって裏付けられていますが、必ずしも結果が再現されているわけではありません。最近の研究では、安全を象徴する人物との分離が、二酸化炭素吸入に対するパニック発作の発生に影響を与えることが明らかになっています。このように、現代版の認知理論と上記の生物学的理論を統合する傾向が見られます。

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広場恐怖症の有無にかかわらずパニック障害の経過

パニック障害は通常、思春期または若年成人期に発症しますが、小児期および成人期に発症した症例も報告されています。パニック障害の経過については、大まかなデータしか得られていません。より信頼性の高いデータは前向き疫学研究を通じてのみ得られますが、後ろ向き研究や臨床研究は解釈が難しい不正確なデータを提供することが多いです。後ろ向き研究および臨床研究から得られたデータは、パニック障害が変動的な経過をたどり、さまざまな転帰を伴うことを示しています。患者の約3分の1から半分は追跡調査時に精神的に健康であり、症状の重症度の変動や再発の存在にもかかわらず、ほとんどの患者は比較的正常な生活を送っています。慢性疾患では、症状のレベルが一定ではなく、増悪と寛解が交互に繰り返されるのが一般的です。臨床医は、疾患の発症時または増悪期に患者を診察することが最も多いです。したがって、パニック発作の患者を診察する際には、先行する症状に関する詳細な既往歴情報を得ることが特に重要です。実施された検査の結果、原因不明の身体症状による救急車の要請や緊急入院、患者が使用した可能性のある薬物や麻薬物質について調べる必要があります。

パニック発作の診断基準

明確に定義された強い恐怖または不快感の期間があり、以下の症状のうち少なくとも4つを伴い、突然始まり、10分以内にピークに達する

1. 動悸、心臓がドキドキする感じ、または心拍数の増加
2. 発汗
3. 震えや悪寒
4. 息切れを感じる
5. 窒息感
6. 胸の痛みや不快感
7. 吐き気や腹部の不快感
8. めまいやふらつきを感じる
9. 現実感喪失（何が起こっているのかが非現実的に感じられること）または離人症（自分自身からの疎外感）
10. コントロールを失ったり、気が狂ったりするのではないかという恐怖
11. 死ぬことへの恐怖
12. 知覚異常
13. 猛暑や寒波

注: パニック発作には特定のコードはありません。パニック発作が起こる障害がコード化されます (例: 200.21 - 広場恐怖症を伴わないパニック障害)。

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広場恐怖症の診断基準

• 予期せぬ、あるいは状況的なパニック発作やパニック様症状が起こった際に、逃げるのが困難（または不便）な場所や状況、あるいは助けが得られない状況にいることへの不安。広場恐怖症における恐怖は、通常、家の外で一人でいること、人混みの中にいること、列に並んでいること、橋の上にいること、バス、電車、車に乗っていることなど、特定の状況群に関連しています。

患者が特定の状況 1 つまたは複数だけを避ける場合は、限局性恐怖症と診断されます。また、回避がコミュニケーション状況のみに限定されている場合は、社会恐怖症と診断されます。

• 患者は特定の状況を避け（例えば、歩くルートを制限する）、またはそのような状況に入ると、パニック発作やパニック様症状の発症の可能性について強い不快感や不安を感じたり、他の人と一緒にいることを主張したりする。
• 不安または恐怖症による回避は、社会恐怖症（患者が社交的な状況のみを避け、恥ずかしい思いをすることを恐れている場合）、限局性恐怖症（患者がエレベーターに乗るなど、特定の状況のみを避ける場合）、強迫性障害（例えば、汚染や汚染に対する強迫的な恐怖による回避の場合）、心的外傷後ストレス障害（重度の精神的外傷に関連する刺激を避ける場合）、分離不安障害（可能な限り、自宅や親戚から離れることを避ける場合）などの他の精神障害の存在によって、より適切に説明されません。

注: 広場恐怖症には特定のコードはありません。広場恐怖症を引き起こす障害がコード化されます (例: 300.21 - 広場恐怖症を伴うパニック障害、または 200.22 - パニック障害を伴わない広場恐怖症)。

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パニック障害の鑑別診断

診断は、上記の症状を徹底的に特定することから始まります。同様の症状を引き起こす可能性のある他の疾患の可能性も考慮する必要があります。他の不安障害と同様に、パニック障害は広場恐怖症だけでなく、不安や抑うつを特徴とする他の精神疾患と併発することがよくあります。併存疾患としては、特異的恐怖症、社会恐怖症、全般性不安障害、大うつ病、薬物依存症、双極性障害、自殺行動などが挙げられます。不安障害と抑うつ障害の併存率が高いのは、専門医に紹介される患者の特性によって部分的に説明できると思われますが、これらの疾患の併存は疫学研究でも明らかにされています。

広場恐怖症の有無にかかわらず、パニック障害はこれらの併存疾患と鑑別する必要があります。まず、発作が自発的なものなのか、それとも患者が恐れる特定の状況によって引き起こされるものなのかを明確にする必要があります。患者は、自発的なパニック発作を「健康な状態にあるにもかかわらず」あるいは「青天の霹靂のように」と表現します。一方、社会恐怖症の患者は人前でスピーチをする前にパニック発作を起こすことがあり、心的外傷後ストレス障害の患者は辛い記憶によって引き起こされる発作を起こすことがあり、また、特定の恐怖症の患者は、恐怖を引き起こす特定の状況によって引き起こされる発作を起こすことがあります。

パニック発作の自発的な性質が判明したら、その頻度と重症度を明らかにする必要があります。単発の自発的なパニック発作は成人によく見られますが、パニック障害と診断されるのは、複数回繰り返し起こるパニック発作がある場合のみです。診断は、患者が発作に関連して経験する明らかな不安の存在によって確定されます。患者は、発作の再発の可能性について心配しているか、発作の悪影響を軽減することを目的とした制限的な行動を示す必要があります。全般性不安障害との鑑別診断も難しい場合があります。典型的なパニック発作は、発症が急速で持続時間が短い（通常 10 ～ 15 分以内）のが特徴で、これが不安がよりゆっくりと増減する全般性不安障害との主な違いです。

しかし、この区別は必ずしも容易ではありません。パニック発作の後に、時に拡散した不安が続き、それがゆっくりと消失していくことがあるからです。重度の不安は、精神病や感情障害を含む多くの精神疾患で観察されますが、パニック障害を他の精神病理学的状態と鑑別することは非常に困難な場合があります。鑑別診断において重要なのは、精神病理学的症状の経過を分析することです。パニック発作の再発が他の精神疾患を背景にしてのみ起こる場合、治療は主に基礎疾患に焦点を当てるべきです。しかし同時に、薬剤はパニック障害にも有効なものを選択する必要があります。例えば、パニック発作は大うつ病のエピソード中に起こることがあり、その場合には三環系抗うつ薬、モノアミン酸化酵素阻害薬、または選択的セロトニン再取り込み阻害薬が処方されます。これらの薬剤はすべてパニック障害にも有効です。原則として、パニック障害は、再発性のパニック発作が患者が患っている他の精神疾患に起因すると判断できない場合にのみ診断されるべきです。

パニック障害（広場恐怖症の有無にかかわらず）は、同様の症状を呈する身体疾患とも鑑別が必要です。パニック発作は、甲状腺機能低下症、甲状腺中毒症、副甲状腺機能亢進症、褐色細胞腫など、多くの内分泌疾患に伴って起こることがあります。インスリノーマを伴う低血糖発作にも、パニック様症状やその他の神経系障害の徴候が伴います。このような患者では、全身および臓器の徹底的な身体検査、血液生化学検査、内分泌学的検査を行うと、通常、内分泌機能障害の徴候が明らかになります。これらの疾患は特発性パニック障害とほぼ同じ症状を引き起こす可能性がありますが、他の身体症状を伴わずに内分泌機能障害がみられることは極めてまれです。パニック障害の症状は、てんかん、前庭障害、腫瘍などの中枢神経系の器質的病理、および薬物や麻薬の影響によっても現れることがあります。徹底的な検査により、神経疾患の徴候が明らかになることもあります。脳波検査（EEG）や神経画像検査（コンピューター断層撮影または磁気共鳴画像）はすべての症例で適応となるわけではありませんが、神経疾患が疑われる場合は、これらの検査に加え、神経科医の診察も併せて行う必要があります。パニック発作の前に前兆が現れ、発作後に混乱が続く場合は、徹底的な神経学的検査とEEGが必要です。新たに発見された神経心理学的障害や局所的な神経症状の場合は、神経科医の診察が必要です。心拍リズム障害、閉塞性気管支肺疾患、気管支喘息などの心臓や肺の疾患は、自律神経症状や不安の増大を引き起こす可能性があり、パニック障害の症状との区別が困難な場合があります。このような場合、身体疾患の兆候が正しい診断に役立ちます。

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