肝細胞癌 - 診断

生化学的変化

生化学的変化は肝硬変における変化と変わらない可能性があります。アルカリホスファターゼ活性と血清トランスアミナーゼ活性は著しく上昇します。

_{血清タンパク質電気泳動では、γグロブリンおよびα2}グロブリン分画の増加が認められます。まれに、骨髄腫型マクログロブリンが血清中に認められることがあります。

血清学的マーカー

血清A-フェトプロテイン

α-フェトプロテインは、胎児血清中に通常含まれるタンパク質です。生後10週間では、その濃度は20 ng/mlを超えることはなく、成人では生涯を通じてこのレベルを維持します。肝細胞癌患者の中には、α-フェトプロテイン濃度が徐々に増加する人もいますが、正常レベルを維持する場合もあります。肝硬変患者の初回診察時にα-フェトプロテイン値の上昇が検出された場合、その後の観察中に肝細胞癌を発症する可能性が高いことを示します。肝細胞癌を発症する高リスク群には、血清中のα-フェトプロテイン値が20 ng/mlを超えるか、一時的に100 ng/ml以上に増加する、HBVまたはHCV感染による肝硬変患者が含まれます。アルファフェトプロテイン値が繰り返し 100 ng/ml 以上に上昇した患者では、5 年間の観察期間中の肝細胞癌の発生率は 36% です。

急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変では、アルファフェトプロテインの値がわずかに上昇することが多く、診断が困難になることがあります。

アルファフェトプロテイン値は通常、腫瘍の大きさと相関しますが、例外もあります。しかしながら、アルファフェトプロテイン値が2倍に上昇する期間と、腫瘍の大きさが2倍に上昇する期間には密接な関連があります。切除後および肝移植後は、アルファフェトプロテイン値は低下します。アルファフェトプロテイン値がわずかに高い状態が続く場合は、腫瘍の切除が不完全であることを示し、値が徐々に上昇する場合は、腫瘍が急速に増殖していることを示します。治療の有効性を評価するには、アルファフェトプロテイン値を動態的に測定することが推奨されます。

肝細胞癌患者の循環血中α-フェトプロテインの構造は、肝硬変患者のそれとは異なります。α-フェトプロテイン分画の研究は、肝細胞癌と肝硬変の鑑別診断、ならびに肝細胞癌の発症予後予測において重要な役割を果たします。

線維層状癌および胆管細胞癌では、α-フェトプロテイン値は通常正常範囲内です。肝芽腫では非常に高くなることがあります。

癌胎児性抗原レベル特に転移性肝病変では高値を示します。非特異性のため、この指標は肝細胞癌の診断において重要な役割を担いません。血清中の_α1-アンチトリプシンおよび酸性α糖タンパク質濃度の上昇も非特異的な徴候です。

血清フェリチン濃度の上昇肝細胞癌においては、肝壊死よりも腫瘍によるフェリチン産生に起因する可能性が高い。フェリチン値の上昇は、あらゆる活動性肝細胞病変で認められるものであり、必ずしも肝細胞癌を示唆するものではない。

デス-γ-カルボキシプロトロンビン（デス-γ-CPT）は、正常な肝細胞と肝細胞癌細胞によって合成されるプロトロンビンのビタミン K 依存性前駆体です。

この因子の値が100 ng/ml以上に上昇すると、肝細胞癌の可能性が示唆されます。慢性肝炎、肝硬変、転移性肝障害では、des-y-CPT値は正常です。この指標の特異度はα-フェトプロテインよりも高いですが、小さな腫瘍の診断には感度が不十分です。

血清α-L-フコシダーゼ値肝細胞癌ではこの酵素値が上昇しますが、その上昇のメカニズムは不明です。この酵素値の測定は、肝硬変患者における肝細胞癌の早期診断に有用です。

血液学的変化

白血球数は通常10・10 ⁹ /Lを超え、その80%は好中球です。好酸球増多がみられることもあります。血小板数が増加することもありますが、これは合併症のない肝硬変では典型的ではありません。

赤血球数は通常正常で、貧血は軽度です。赤血球増多症は患者の1%に認められますが、これはおそらく腫瘍によるエリスロポエチン産生の増加によるものです。ヘモグロビン値とヘマトクリット値が正常であっても、血清エリスロポエチン濃度が上昇することがあります。

血液凝固系に障害がある可能性があります。線溶活性が低下します。これは腫瘍が血流中に線溶阻害物質を放出するためです。これが血清中のフィブリノーゲン濃度の上昇の原因となる可能性があります。

異常フィブリノーゲン血症は、フィブリノーゲンが胎児型に戻ることを反映しています。肝細胞癌のすりガラス細胞は、フィブリノーゲンを含有し、産生する可能性があります。

肝炎ウイルスマーカー

HBVおよびHCVマーカーの検査を実施する必要があります。B型肝炎およびC型肝炎は除外されます。

腫瘍の局在

単純レントゲン検査で石灰化が明らかになる場合があります。

肝臓スキャン

同位元素スキャンにより、直径 3 cm を超える腫瘍が充填欠損として検出されます。

超音波検査では、肝臓のエコー輝度が増加または減少することがあります。腫瘍は低エコーで、輪郭は不明瞭で、エコー信号は不均一です。標的生検によって診断を確定できます。この方法の感度と特異度は非常に高いです。肝硬変における偽陽性の結果は、大きなリンパ節のエコー輝度の増加によるものです。超音波はスクリーニング検査において特に有用であり、直径2cm未満の病変を検出できます。

コンピュータ断層撮影（CT）では、肝細胞癌は低密度病変として現れます。CTでは、特に肝硬変がある場合、腫瘍の大きさや数を特定できないことがよくあります。造影剤を用いた検査も重要です。肝細胞癌の画像はモザイク状で、信号減衰の程度が異なる複数のリンパ節が認められ、腫瘍塊を隔てる明瞭な隔壁が観察されます。腫瘍は被包化している場合もあります。脂肪肝変性がよく認められます。門脈浸潤や動脈門脈シャントの存在が疑われます。

肝動脈に注入されたヨードリポールは、健常組織からは排泄されますが、腫瘍内にはほぼ永久的に留まります。そのため、造影剤注入後2週間で得られるCTスキャンでは、直径2～3mmまでの小さな腫瘍巣も検出できます。局所的モジュール性過形成においてもヨードリポールは留まりますが、肝細胞癌とは異なり、過形成リンパ節からは3週間以内に排泄されます。

磁気共鳴画像法（MRI）は、 CTよりも病変の鮮明な画像を提供します。この方法は、脂肪肝疾患を併発している場合に特に有用です。T1強調画像では、腫瘍は低信号帯で縁取られた正常密度の組織として現れます。T2強調画像では、正常肝組織と腫瘍の密度差、血管への腫瘍浸潤、衛星病巣が明瞭に観察されます。

ヨウ素含有造影剤（ガドリニウム塩）またはマグネシウム含有造影剤（Mnd PDP）の静脈内投与は、肝細胞癌の検出効率を高めます。T2モード検査における超磁性酸化鉄の投与は安全であり、検査効率を高めます。

肝臓の血管造影検査

血管造影は、肝がんの検出、その位置の確定、切除可能性の判断、そして治療効果のモニタリングに役立ちます。腫瘍は肝動脈から血液を供給されているため、腹腔動脈または上腸間膜動脈に造影剤を注入する選択的動脈造影によって検出できます。超選択的注入血管造影は、特に小さな腫瘍の検出に有効です。選択的デジタルサブトラクション血管造影と造影剤の動脈内投与により、直径2cm以下の腫瘍を検出できます。これらの腫瘍は、時間の経過とともに等血管性から多血管性へと変化します。

コンピューターによる動脈門脈造影検査により、腫瘍リンパ節における門脈血流の減少が明らかになりました。

肝細胞癌と肝硬変再生リンパ節の鑑別診断は、ある程度の困難を伴います。血管造影検査の結果は、腫瘍の解剖学的構造に依存する場合があります。腫瘍の血管パターンは奇異で、造影剤の局所的集積、血管の伸展および変位が認められ、血管は硬化、断片化、内腔不均一を呈する場合があります。動静脈シャントはしばしば認められ、これを介して門脈が逆行的に造影されます。腫瘍が増大すると、門脈が変形することがあります。

ドップラー超音波検査では、腫瘍の血管内浸潤が明らかになります。門脈浸潤は、門脈血流中に遠肝方向に広がる動脈波の存在によって確認されます。収縮期の最大血流速度は上昇しており、動静脈シャントまたは門脈への腫瘍浸潤の存在下では、この上昇が顕著に認められます。ドップラー超音波検査は、血管腫との鑑別診断を可能にします。

肝生検

超音波検査またはCT検査で小さな局所病変が検出された場合は、組織学的に診断を確定する必要があります。肝生検は可能な限り視覚的に確認しながら行うべきです。針に沿って腫瘍が転移する可能性はありますが、この合併症はまれです。

細いN22針を用いた穿刺吸引細胞診で得られた材料の細胞診により、低分化度および中分化度の腫瘍の診断が可能です。しかし、高分化肝癌を細胞診で検出することは容易ではありません。

スクリーニング検査

肝硬変患者における無症候性の小型肝細胞癌は、高リスク群のスクリーニング検査中に診断される場合や、移植時に摘出された肝臓の画像検査中に偶然発見される場合もあります。肝細胞癌の早期診断は、肝切除または移植後の良好な転帰を得る可能性を高めるため重要です。未治療の代償性肝硬変（Child A基準）および無症候性肝細胞癌患者の1年生存率は90%ですが、臨床症状のある患者ではわずか40%です。治療の成功は腫瘍の増殖速度に依存します。日本人では腫瘍の増殖が南アフリカ諸国の住民よりも遅いため、治療はより効果的です。

肝細胞癌の発症リスクが高い患者にはスクリーニングが適応となります。これには、血清中にHBs抗原または抗NHCV抗体を有する40歳以上の男性、および慢性肝疾患、特に大きな再生リンパ節を伴う肝硬変の患者が含まれます。超音波検査はCT検査よりも感度の高い検査法です。通常、超音波検査に続いて肝臓の標的穿刺吸引細胞診が行われます。併発する肝硬変を検出し、その活動性を判断するために、腫瘍以外の組織の検体も採取する必要があります。

4～6ヶ月ごとに血清α-フェトプロテイン値を測定します。特に、初回検査でα-フェトプロテイン値が高かった場合や、大きな再生リンパ節が検出された場合は、必ず検査を行います。血清α-フェトプロテイン値が正常であっても、肝細胞癌の存在を否定するものではありません。

スクリーニングの価値は、実施国によって異なります。例えば、肝細胞癌は増殖が遅く、しばしばカプセル化されているため、サイズが小さい日本では、スクリーニングの価値は大きいです。一方、肝細胞癌が増殖が速く、悪性度が高い南アフリカなどの国々では、スクリーニングの実用的価値は低いです。この点において、欧州諸国は中間的な位置を占めています。国民に対する予防検査の実施は、その国の経済発展レベルに依存します。日本では、超音波検査やα-フェトプロテイン値の測定といった検査が広く利用可能であり、無料で実施されています。しかし、世界の他のほとんどの国では、そのような機会は利用できません。肝細胞癌の予後は非常に悪く、検査費用が大きな要因となる地域では、スクリーニングが肝細胞癌による死亡率の低減に役立つという確固たる確信がないため、スクリーニングに対して慎重な姿勢が見られます。

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