肝細胞癌 - 治療

特に外科的介入を計画する際には、腫瘍の正確な位置を特定する必要があります。CT検査と血管造影検査の併用が最適な方法です。CT検査は、ヨードリポールを用いた肝動脈造影と組み合わせることで、腫瘍の96%を検出できます。しかし、この方法は診断を複雑にするため、必ずしも必要ではありません。

肝細胞癌を根本的に治療する唯一の方法は、肝臓切除または移植を伴う手術です。

肝切除

肝切除後、肝細胞におけるDNA合成が増加し、残存肝細胞は肥大し、有糸分裂はより頻繁に起こります（過形成）。残存肝細胞の90%を切除しても生存は可能です。

肝細胞癌の手術率は低く、3～30％の範囲です。切除の成功率は、腫瘍の大きさ（直径5cm以下）、腫瘍の位置（特に大血管との関係）、血管浸潤の有無、被膜の有無、他の腫瘍リンパ節の有無とその数によって異なります。腫瘍リンパ節が複数ある場合、再発率が高く、生存率も低くなります。

肝硬変は肝切除の絶対的禁忌ではありませんが、手術死亡率と術後合併症の発生率を高めます[45]。肝硬変がある場合の手術死亡率は23%に達しますが、肝硬変がない場合は3%未満です。Child分類C群および黄疸のある患者には手術は禁忌です。肝切除の適応を検討する際には、患者の年齢と全身状態も考慮されます。

遠隔転移の有無を調べるために、胸部X線検査、頭部CTまたはMRI、同位元素骨シンチグラフィーなどが行われます。

肝臓の分節構造の研究により、切除成績は向上しました。術中の超音波制御も、その有効性向上に貢献しました。左葉は比較的切除が容易ですが、右葉の切除はより困難です。腫瘍が小さい場合は分節切除で十分な場合もありますが、腫瘍が大きい場合は3分節または1葉全体の切除が必要になります。このような症例では、肝機能が十分であることが重要です。切除が健常肝組織内で行われ、肝静脈または門脈に腫瘍血栓がなく、目に見える肝内転移がない場合、術後の予後は良好です。

肝細胞癌に対する肝切除の結果

国	著者	患者数	外科的または入院による死亡率、%	1年生存率、%	腫瘍切除率、％
アフリカ イギリス	キューダンク	46	-	-	5.0～6.5
フランス	ビスマス	270	15.0	66.0	12.9
アメリカ合衆国*	リム	86	36.0	22.7	22.0
香港	リー	935	20.0	45.0	17.6
日本	奥田	2411	27.5	33.5	11.9
中国	李	9	11.4	58.6	9
台湾	リース	9	6	84.0	9

* 中国系アメリカ人。

肝細胞癌に対する肝切除の成功を左右する因子

• 5cm未満
• 片方の葉の敗北
• カプセルの存在
• 血管侵襲なし
• 肝硬変の初期段階
• 患者の年齢が比較的若く、全般的な健康状態が良好。

肝細胞癌が残存肝組織に2年以内に再発する確率は57%です。スペインでは、肝細胞癌の生存率は、無治療対照群の12.4ヶ月から肝切除後27.1ヶ月に延長しました。腫瘍径が5cmを超えない場合、生存率はさらに延長しました。最近の研究結果によると、肝切除後の1年生存率は55～80%、5年生存率は25～39%です。

肝臓移植

肝移植の結果は通常、満足のいくものではありません。患者が手術を生き延びたとしても、再発や転移がしばしば観察されますが、これは移植片拒絶反応を防ぐために投与される免疫抑制療法によって促進されます。移植は、切除が不可能な場合、すなわち重度の肝硬変、肝の両葉に損傷のある複数の大きな腫瘍リンパ節、および肝中心部に位置する腫瘍の場合に行われます。肝移植後の患者の状態が切除後よりも悪化するのは当然のことであり、切除後に肝移植を行うべきではありません。移植は、単一の小さな（直径5cm以下）切除不能な腫瘍、および3つ以下の腫瘍リンパ節（直径3cm以下）が存在する場合に有効です。全体の4年生存率は75％で、再発のない患者の生存率は83％です。HBs抗原陽性患者では、移植の結果は著しく悪くなります。肝硬変では、予後は不良です。

予防検診で肝細胞癌が発見された患者、あるいは他の適応症で移植手術を受けた患者において、最良の結果が得られます。1963年以来、300人以上の患者に肝細胞癌に対する肝移植が行われてきました。1年生存率と5年生存率はそれぞれ42～71%、20～45%でした。再発率は非常に高く、65%に達します。再発率は腫瘍の大きさによって異なります。直径5cm未満の腫瘍の場合、平均余命は55±8ヶ月ですが、それより大きい腫瘍の場合は24±6ヶ月です。

全身化学療法

選択する薬剤はミトキサントロンで、3週間ごとに静脈内投与されます。しかし、良好な結果が得られるのはわずか27.3%の患者のみです。

動脈塞栓術

大腿動脈および腹腔動脈幹から肝動脈へのカテーテル挿入により、腫瘍に栄養を供給する血管を塞栓し、カテーテルを通して化学療法薬を導入することで腫瘍内に高濃度の薬剤を送達することが可能となります。しかし、動脈側副血行路の形成により、この塞栓術は十分な効果が得られません。

塞栓術は、切除不能な腫瘍、再発、そして場合によっては切除前の準備段階として用いられます。また、腫瘍破裂による腹腔内出血に対する緊急処置としても用いられます。

塞栓術は局所麻酔または全身麻酔下、抗菌療法の「カバー」の下で実施されます。門脈は開存している必要があります。腫瘍に栄養を送る肝動脈の分枝は、ゼラチンフォームで塞栓されます。ドキソルビシン、マイトマイシン、シスプラチンなどの追加薬剤が投与される場合もあります。腫瘍は完全壊死または部分壊死を起こします。ゼラチンキューブによる塞栓術とスチールコイルの挿入を組み合わせることで、生存率はわずかに改善しますが、この方法の最終的な評価には前向きな対照試験が必要です。

肝動脈塞栓術の副作用には、疼痛（重篤な場合もある）、発熱、吐き気、脳症、腹水、血清トランスアミナーゼ値の著しい上昇などがあります。その他の合併症には、膿瘍形成や健常組織に血液を供給する動脈の塞栓形成などがあります。

腫瘍動脈にミトマイシン C マイクロカプセルを導入すると、43% の症例で良好な結果が得られます。

イットリウム 90 ガラス マイクロスフェアは、血液の肝外静脈シャントが発生しない場合、腫瘍照射の強力な内部源として使用できます。

肝細胞癌は放射線療法に反応しません。

塞栓術の結果は明確ではありません。有意な効果が得られない患者もいれば、延命効果が得られる患者もいます。予後は腫瘍の形状、大きさ、門脈への浸潤、腹水および黄疸の有無によって異なります。被膜のない腫瘍は塞栓術に抵抗性を示します。この治療法はカルチノイド肝腫瘍に最も効果的であり、臨床的に顕著な改善と腫瘍サイズの縮小が期待できます。

ヨウ素添加油

ヨード化ケシ油であるヨードリポールは、肝動脈に注入後7日間以上腫瘍内に留まりますが、健常組織には残留しません。ヨードリポールは非常に小さな腫瘍の診断に用いられます。腫瘍の造影度とその持続時間は重要な予後因子です。ヨードリポールは、エピルビシン、シスプラチン、または¹³¹ I-ヨードリポールといった親油性細胞増殖抑制剤を腫瘍に選択的に送達するために使用されます。これらの薬剤は患者の余命を延ばしますが、有効性には有意差はありません。これらの薬剤は3～6ヶ月後に再投与できます。このような治療法は小さな腫瘍に効果的です。

ヨードリポールを用いた動脈塞栓術は、化学療法薬との併用により、肝切除後の補助療法として有用である。患者の状態は改善するが、再発頻度を低下させたり、患者の生存期間を延長させたりすることは期待できない。

残念ながら、生存可能な腫瘍細胞は腫瘍内および周囲の組織内に残っていることが多いため、完全な治癒は不可能です。

エチルアルコールの経皮注射

小さな腫瘍節（直径5cm以下）は、数が3つ以下であれば、超音波またはCTによる視覚的制御下で、原液アルコールを経皮投与することで治療できます。このような治療は外来で行うことができます。薬は週2回、それぞれ2〜12ml投与されます。治療コースには3〜15の手順が含まれます。大きな腫瘍の場合は、全身麻酔下で57mlのアルコールを1回投与することが可能です。ただし、このような治療は進行した肝硬変には推奨されません。アルコールは、腫瘍に栄養を供給する動脈の血栓症、腫瘍の虚血、および腫瘍組織の凝固壊死を引き起こします。この方法は、被包された腫瘍にのみ使用されます。まれに、腫瘍の完全な壊死が観察されます。治療の有効性はMRIを使用して監視されます。

エタノールは、肝切除術の前に投与することができ、腫瘍が再発した場合には再度投与することができます。アルコール投与は、腫瘍巣が複数存在する場合や、腫瘍破裂時の止血にも用いられます。

肝細胞癌における経皮エタノール注入

• 直径5cm以下の腫瘍
• 腫瘍病巣は3つ以下
• 局所麻酔
• 超音波またはCTを使用した視覚的制御
• 2～12mlの原液エタノールの導入

副作用は塞栓術後に観察されるものと同様です。Child群Aの肝硬変患者の3年生存率は71%、B群の患者では41%です。

標識抗体の使用

腫瘍細胞表面の抗原に対するモノクローナル抗体に結合した放射性同位元素を、静脈内または肝動脈内に投与します。これらの抗体を結合させることで、¹³¹ I-フェリチンなどの抗腫瘍剤を腫瘍組織に選択的に送達することができます。現在のところ、この治療法の有効性に関する確固たる証拠はありません。

免疫療法

腫瘍の増殖は、宿主が相当数の腫瘍細胞を溶解するのに十分な免疫応答を誘導できないことが原因であると考えられます。自己リンホカイン活性化キラー細胞とインターロイキン-2の併用による免疫応答の刺激は、腫瘍の溶解を引き起こします。この治療法は忍容性は良好ですが、その有効性はまだ証明されていません。

ホルモン薬の使用

実験研究により、男性ホルモンと女性ホルモンが化学的に誘発された癌に影響を及ぼすことが示されています。肝細胞癌の患者は、腫瘍細胞の表面にエストロゲン受容体とアンドロゲン受容体を有しています。タモキシフェン（10mgを1日2回）が肝細胞癌患者の生存率を有意に向上させるという報告がありますが、さらなる研究でこの結果は確認されていません。

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