先天性副腎皮質機能障害の治療

先天性副腎性器症候群の治療は、同化作用および男性化作用を持つグルココルチコイドの欠乏とコルチコステロイドの過剰産生を解消することから始まります。

先天性副腎性器症候群に対するグルココルチコイド療法は補充療法です。下垂体-副腎皮質系のフィードバックが回復し、下垂体からのACTH分泌増加が抑制されます。これは、副腎皮質からのアンドロゲン分泌の抑制につながります。その結果、生合成中間産物である17-ヒドロキシプロゲステロンとプロゲステロンの生成が減少し、結果としてアンドロゲンの生合成と分泌が減少します。グルココルチコイド（プレドニゾロンなど）を長期使用すると、体の男性化が減少します。「標的」臓器から「アンドロゲンブレーキ」が除去される結果、少女と女性では女性化が起こり、乳腺は自身の卵胞ホルモンの影響下で発達し、月経周期が回復します。通常、性ホルモンの追加投与は必要ありません。男児では、真の性的発達が起こり、精子形成が見られ、時には精巣内の腫瘍のような形成が消失することもあります。

副腎皮質刺激ホルモン作用と副腎皮質のアンドロゲン機能亢進を迅速に抑制するために、鑑別診断検査に使用する高用量のデキサメタゾンで治療を開始することをお勧めします。デキサメタゾン4錠（2mg）を2日間6時間ごとに投与し、その後0.5〜1mg（1〜2錠）に減らします。その後、患者は通常プレドニゾロンに移行します。先天性副腎性器症候群の診断に疑いがない場合、プレドニゾロンは7〜10日間10mg /日で処方され、その後、尿中の17-KS排泄量または血中の17-ヒドロキシプロゲステロンのレベルが再び測定されます。得られた結果に応じて、プレドニゾロンの投与量を増減します。場合によっては、異なるステロイド薬の組み合わせが必要です。例えば、患者が副腎機能不全の兆候を示している場合、天然ホルモンであるコルチゾールに作用が近いグルココルチコイドを使用する必要があります。同時に、デオキシコルチコステロン酢酸塩（DOXA）も投与し、食事には食塩を好みに応じて加えます。通常、1日6～10gです。塩分喪失型の疾患にも同様の治療法が処方されます。

この表は、いくつかの合成ステロイド類似体の半減期、すなわち半減期を、グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイド活性との関係で示しています。この活性に関するデータは、コルチコソールを指標として、コルチコソールを1とした場合の相対値で示されています。

各種グルココルチコイド薬の活性

準備	生物学的半減期（分）	タンパク質結合、%	活動
			グルココルチコイド	ミネラルコルチコイド
コルチゾール、 コルチゾン、 プレドニゾロン 、プレドニゾン 、デキサメタゾン 、アルドステロン	80 30 200 60 240 50	79 75 73.5 72 61.5 67	1 0.8 4.0 3.5 30 0.3	1 0.6 0.4 0.4 0 500-1000

先天性副腎性器症候群の治療に当院で使用している様々な薬剤を比較検討した結果、最も適切な薬剤はデキサメタゾンとプレドニゾロンであることが示されました。さらに、プレドニゾロンにはナトリウム保持作用があり、相対的ミネラルコルチコイド欠乏症の患者の治療に有効です。場合によっては、薬剤の併用が必要です。したがって、プレドニゾロン15mgを投与しても17-KSの排泄量が正常値まで低下しない場合は、ACTH分泌をより強力に抑制する薬剤、例えばデキサメタゾン0.25～0.5～1mg /日を処方する必要があります。多くの場合、プレドニゾロン5～10mgとの併用が推奨されます。薬剤の投与量は、患者の状態、血圧、尿中への17-KSおよび17-OCSの排泄量、および血中17-ヒドロキシプロゲステロン濃度に基づいて決定されます。

薬剤の至適用量を選択することが困難であることから、尿中17-KS排泄量と血中17-ヒドロキシプロゲステロン濃度を管理しながら、入院下で治療を開始することが推奨されます。その後は、外来で継続的な薬剤管理指導のもと、継続して治療を行います。

先天性副腎性器症候群の患者の治療は、生涯にわたって継続する必要があります。プレドニゾロンの平均投与量は通常5～15 mg/日です。患者が併発疾患を発症した場合、投与量は疾患の経過に応じて通常5～10 mgずつ増加します。グルココルチコイドの副作用は非常に稀で、生理的投与量を超えた場合にのみ見られ、イツェンコ・クッシング病の症状（体重増加、体への明るいストレッチマークの出現、高齢化、高血圧）の複合として現れることがあります。グルココルチコイドの過剰投与は、骨粗鬆症、免疫力の低下、胃潰瘍および十二指腸潰瘍の形成につながることがあります。これらの現象を解消するには、尿中の17-KS排泄量または血中の17-ヒドロキシプロゲステロン濃度を管理しながら、徐々に投与量を減らす必要があります。いかなる場合でも治療をキャンセルしたり中断したりしないでください。

先天性副腎性器症候群の患者は、グルココルチコイドの大量処方、間欠的治療、併発疾患におけるグルココルチコイドの投与中止（投与量の増加ではなく）といった誤った治療を受けることがあります。たとえ短期間であっても、薬物投与を拒否すると疾患の再発を引き起こし、尿中への17-KS排泄量の増加として現れます。さらに、治療中断期間が長く、未治療の患者では、副腎皮質の腺腫症または腫瘍、少女および女性の卵巣の小嚢胞性変性、男性の精巣の腫瘍様形成が発生する可能性があります。場合によっては、治療を受けない場合、ACTHの長期にわたる過剰刺激の結果として、患者は徐々に副腎皮質の枯渇を経験し、慢性副腎不全の症状が現れます。

高血圧型の治療では、グルココルチコイドと併用して降圧薬が使用されます。降圧薬単独の使用は効果がありません。この型では、グルココルチコイドの断続的な投与は特に危険であり、心血管系や腎臓の合併症を引き起こし、ひいては持続性高血圧につながります。

男性型（合併症のない）先天性副腎性器症候群とは異なり、高血圧型の患者を治療する際には、尿中17-CS排泄量データのみに着目すべきではありません。尿中17-CS排泄量は、高血圧であっても必ずしも高くない場合があります。臨床データに加えて、尿中17-OCS排泄量、特にデオキシコルチゾールの分画検査結果によって、適切な治療の妥当性が判断されます。他の病型とは異なり、高血圧型の先天性副腎性器症候群の患者の治療結果は、治療開始時期と発症時の高血圧の重症度に左右されます。

先天性副腎性器症候群の塩類喪失型患者は、治療を受けない場合、幼少期に死亡します。グルココルチコイド薬の投与量は、男性型（合併症のない型）の場合と同様に選択されます。治療は、頻繁な嘔吐と下痢のため、非経口投与（グルココルチコイド薬の投与）から開始する必要があります。グルココルチコイドに加えて、ミネラルコルチコイド物質が処方されます。具体的には、食事に食塩（小児：1日3～5g、成人：1日6～10g）を加えます。

治療の最初の数か月間は、患者の状態に応じて、デオキシコルチコステロン酢酸塩（DOXA）の0.5％油溶液を1日1～2 ml、10～15日間筋肉内に投与し、その後、1日量を徐々に減らしていく（ただし、1 ml未満にならないようにする）か、注射の間隔を長くする（1～2日ごとに1 ml）ことが推奨されます。

現在、DOXAの油性溶液の代わりに、主にミネラルコルチコイド効果を持つ錠剤製剤Cortinef（Florinef）が使用されています。1錠には、0.0001または0.001 gの製剤が含まれています。治療は午前中に%錠剤で開始し、臨床および生化学データに従って徐々に用量を増やしてください。製剤の1日の最大投与量はおよそ0.2 mgです。Cortinefの副作用は体液貯留（浮腫）です。製剤の1日の必要量が0.05 mgを超える場合は、過剰摂取を避けるためにグルココルチコイド薬（プレドニゾロン）の投与量を減らす必要があります。投与量は各患者ごとに個別に選択されます。消化不良症状の消失、体重増加、脱水の解消、電解質バランスの正常化は、製剤の肯定的な効果の指標です。

先天性副腎性器症候群の患者に対する外科的治療は、遺伝的に女性であり性腺も女性である患者における外性器の顕著な男性化を除去するために行われます。これは美容上の必要性からのみ決定されるものではありません。外性器の異性的な構造は、時に病的な人格形成につながり、自殺の原因となることもあります。さらに、外性器の異常な構造は正常な性生活の妨げとなります。

思春期以降のグルココルチコイド治療は、女性の遺伝的および生殖腺の性機能を持つ患者の体の急速な女性化、乳腺、子宮、膣の発達、そして月経の開始を引き起こします。したがって、治療開始後できるだけ早く（1年未満ではなく）、外性器の形成再建を行うことが望ましいです。グルココルチコイド療法の影響下では、膣への入り口が大幅に広がり、クリトリスの緊張が低下し、手術が技術的に容易になります。先天性副腎性器症候群の少女および女性の外性器の再建手術を行う際には、適切な美容効果と性行為の可能性、ひいては生殖機能の遂行を確保しながら、女性の外性器の正常な形状に最大限近づけるという原則を遵守する必要があります。グルココルチコイドによる代償療法による外性器の重度の男性化（陰茎状のクリトリスと陰茎の尿道）の場合でも、人工膣の形成の問題は発生せず、治療中に正常サイズに成長します。

妊娠中の先天性副腎性器症候群患者の治療

適切な治療を行えば、成人期から治療を開始した場合でも、正常な性発達、妊娠、出産が可能です。妊娠中は、副腎皮質グルココルチコイド不足の患者であることを考慮する必要があります。そのため、ストレスのかかる状況下では、グルココルチコイドの追加投与が必要になります。多くの場合、アンドロゲンへの長期曝露は子宮内膜および子宮筋層の発育不全につながります。プレドニゾロンの投与量が不十分な状態でアンドロゲンレベルがわずかに上昇すると、正常な妊娠経過が阻害され、多くの場合、自然流産につながります。

一部の研究者は、先天性副腎性器症候群の患者は妊娠中にエストリオール欠乏症を呈することを明らかにしています。これも流産のリスクをもたらします。プレドニゾロンの投与量が不十分なために妊婦の体内のアンドロゲン濃度が高くなると、胎児の外性器が子宮内で男性化する可能性があります。これらの特徴のため、妊娠中の先天性副腎性器症候群の患者の治療は、尿中の17-KS排泄量または血中の17-ヒドロキシプロゲステロン濃度を厳密に管理し、正常範囲内に保つ必要があります。妊娠最後の1ヶ月間、または切迫流産の場合は、患者を産科病院に入院させ、必要に応じてプレドニゾロンの投与量を増やすか、エストロゲンとゲスタゲンを追加投与する必要があります。峡部頸管無力症による切迫流産の場合、頸管縫合が必要となることがあります。早期の骨化により骨盤が狭くなり、通常は帝王切開による出産が必要となります。

先天性副腎性器症候群患者における性別選択

遺伝的および性腺的に性別が女性であるにもかかわらず、出生時に外性器の顕著な男性化のために誤って男性と診断されることがあります。思春期の顕著な男性化の場合、本来女性である青年には男性への性別変更が勧められます。グルココルチコイドによる治療は、速やかに女性化、乳腺の発達、月経の出現、そして生殖機能の回復へと繋がります。遺伝的および性腺的に女性である先天性副腎性器症候群の場合、唯一の適切な選択肢は女性への性転換です。

性別を誤って決定した場合の性別変更は非常に複雑な問題です。専門病院での包括的な検査、性科学者、精神科医、泌尿器科医、婦人科医との相談を経て、患者が可能な限り早期に解決する必要があります。内分泌・身体的要因に加えて、医師は患者の年齢、心理社会的および心理性的態度の強さ、神経系のタイプを考慮する必要があります。性別変更には、継続的かつ意図的な心理的準備が必要です。事前の準備とその後の適応には、2～3年かかる場合があります。誤って男性の性別に決定された患者は、不妊症に陥り、陰茎の発達障害、グルココルチコイド療法を背景にしたアンドロゲンの常用により、しばしば完全に生活不能になります。場合によっては、内性器（付属器を含む子宮）の切除に頼る必要があり、これはしばしば重度の去勢後症候群の発症につながります。遺伝的に女性であり生殖腺が女性である患者において男性の性別を保持することは、医療ミス、または患者の心理的準備が不十分であったことの結果であると考えられる。

適切なタイミングで治療を受ければ、生活や仕事への復帰は良好です。しかし、治療が不規則な場合、特に高血圧や塩類喪失型の先天性副腎性器症候群では、合併症（例えば、持続性高血圧）を発症し、障害につながる可能性があります。

先天性副腎性器症候群患者の臨床検査

先天性副腎性器症候群のあらゆる形態において得られた治療効果を維持するためには、グルココルチコイドの生涯にわたる使用が不可欠であり、そのためには内分泌専門医による患者の継続的な診療観察が必要です。内分泌専門医は少なくとも年に2回、患者の診察を行い、婦人科医と泌尿器科医による診察を調整します。また、尿中17-KS排泄量または血中17-ヒドロキシプロゲステロン濃度の検査も少なくとも年に2回実施する必要があります。

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