多嚢胞性卵巣の原因と病態

多嚢胞性卵巣症候群の原因と病態は不明です。かつては、排卵を阻害する白膜硬化症が病態の主因となると考えられていましたが、その重症度はアンドロゲン依存性の症状であることが明らかになったため、この説は否定されています。

多嚢胞性卵巣症候群の主な病因の一つは、ゴナドトロピン機能の障害を伴う卵巣形成期のアンドロゲン過剰症であり、この疾患の臨床像を大きく左右します。アンドロゲン、より正確には総17-ケトステロイド（17-KS）および分画17-KSの形でのその代謝物に関する初期の研究では、多嚢胞性卵巣症候群において、正常値から中等度に上昇した値まで、アンドロゲン濃度が大きく変動することが示されました。放射免疫学的手法を用いた血中アンドロゲン（テストステロン-T、アンドロステンジオン-A）の直接測定により、アンドロゲン濃度が一貫して確実に上昇していることが明らかになりました。

1960年代、多くの研究者が卵巣組織におけるステロイド生成をin vitroで研究しました。多嚢胞性卵巣の卵巣切片を標識Aで培養したところ、VBマヘシュとRBグリーンブラットはデヒドロエピアンドロステロン（DHEA）の過剰蓄積を発見しました。培養液にAを添加すると、すぐにエストロゲンに変換され、絨毛性ゴナドトロピンを添加するとDHEAレベルが上昇しました。

GF Erickson は、多嚢胞性卵巣と正常卵巣の両方において、直径 6 mm に達していない小さな成熟卵胞でテストステロン (T) とアンドロゲン (A) の過剰形成が起こることを示した。これらの卵胞では顆粒膜細胞がまだ成熟しておらず、アロマターゼ活性が現れていないためである。Falk の二細胞理論によれば、エストロゲンは 2 つの細胞群で 2 段階で合成される。卵胞内膜では、主にテストステロンと A のレベルまで合成が行われ、顆粒膜でエストロゲン (E2 および E1) への芳香族化が起こる。GF Erickson らによると、健康な女性と多嚢胞性卵巣の女性の大きな卵胞では、顆粒膜細胞は同じアロマターゼ活性を持ち、T と A を等量で E2 と E1 に芳香族化する。顆粒膜細胞のアロマターゼ活性は、下垂体FSHによって制御されています。さらに、BF RiceのK. Savardは、健常卵巣と多嚢胞性卵巣の両方において、テストステロンは間質特有の産物であり、黄体形成ホルモンによる過剰刺激の結果として過形成を起こした場合には、血中のテストステロン濃度が過剰になるのは当然のことです。女性の体内におけるアンドロゲンのもう一つの供給源は、末梢代謝です。

研究者の多くは、多嚢胞性卵巣症候群において、黄体形成ホルモン値の上昇、排卵ピークの欠如、FSH値の正常または低下を発見しています。この場合、LH/FSH比は常に黄体形成ホルモン優位の方向に乱れています。性腺刺激ホルモン調節の乱れは、視床下部-下垂体系のレベルに限定されません。AD Dobrachevaは、性腺刺激ホルモン調節の第一段階である、卵巣内黄体形成ホルモンと受容体の相互作用の乱れを明らかにしました。卵巣T値と、卵巣間質組織における標識黄体形成ホルモンの結合の特徴との間に相関関係が見られました。しかし、LH値の上昇は原発性視床下部疾患とは関連がなく、原発性高アンドロゲン症によって引き起こされる可能性があります。

したがって、黄体形成ホルモン（LH）レベルの上昇につながるのは、高アンドロゲン症そのものではなく、末梢（特に脂肪組織）におけるアンドロゲンからエストロゲン（A-E1）への代謝の結果として生じる過剰なE2です。エストロン（E1）は下垂体をLH-RHに対して感受性にし、その結果、LH-RHの分泌が増加します。

後者の排卵ピークは認められない。下垂体のLH-RH感作は、黄体形成ホルモン100マイクログラムの静脈内投与による試験によって確認され、この試験では黄体形成ホルモンの過活動が認められるが、FSHは認められない。高レベルの黄体形成ホルモンは卵巣間質の過形成を引き起こし、卵巣アンドロゲンの合成増加につながる。さらに、無排卵および顆粒膜細胞の成熟不全の状態では、卵胞内膜もアンドロゲンの供給源となる。

このメカニズムは、思春期前期（アドレナルケ期）に開始される可能性があります。この時期にはACTH分泌とは独立して副腎アンドロゲンが増加するため、コルチゾール分泌は同時に増加しません。アンドロゲンレベルの上昇は、エストラグランス腺におけるエストロゲン産生の増加につながり、それがLH/FSHの増加につながります。その後、この症候群のアンドロゲン的基盤は副腎から卵巣へと移行します。

多嚢胞性卵巣症候群の病態における副腎の役割は、副腎機能亢進期に限定されません。アンドロゲンの副腎および卵巣への寄与を抑制・刺激試験、卵巣静脈および副腎静脈への選択的カテーテル挿入などを用いて明確に区別しようとする多くの試みがなされましたが、成果は得られていません。多嚢胞性卵巣症候群患者の約20%は17-KS排泄量の上昇が認められますが、この指標は主にDHEAとAの含有量を反映しており、テストステロンの含有量を反映していないことを強調しておく必要があります。

DHEAとその硫酸塩は、副腎由来の主要なアンドロゲンです。多嚢胞性卵巣症候群患者においてデキサメタゾンによるこれらの抑制は、高アンドロゲン症の副腎起源を示唆しています。T（テストステロン）、A、および17-OH-プロゲステロンのレベルはデキサメタゾンによって弱く抑制され、これらの原因が卵巣由来であることを示唆しています。これらの研究は、多嚢胞性卵巣症候群患者における高アンドロゲン症が副腎由来と卵巣由来の混合性であることを示唆していますが、正確には証明されていません。多嚢胞性卵巣症候群の一部の患者では、副腎過形成が認められました。ML Leventhalは、多嚢胞性卵巣症候群患者において、多嚢胞性卵巣からのアンドロゲンの著しい分泌が、唇水酸化酵素系の部分的な阻害につながる可能性があることを示唆しています。これらの知見は、この症候群の患者において、ACTH刺激の長期投与に対する反応として、デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）、17-プレグネノロン、プロゲステロン、および17-OH-プロゲステロンの大幅な増加が認められることに基づいています。多くの研究者は、多嚢胞性卵巣症候群では、卵巣性および副腎性の複合的なアンドロゲン過剰症が生じると結論付けています。

女性の男性化におけるもう一つの重要な病因的関連は、テストステロン・エストラジオール結合グロブリン（TEBG）によるアンドロゲンの結合の変化です。ホルモンは、その供給源から目的地へ結合した形で輸送されます。TEBGは肝臓で合成され、その相対分子量は約10万です。TEBGの最高の結合能力はDNTで確認されました（Tの3倍、E2の9倍）。AとDHEAはTEBGに結合しません。成人女性の血漿中のテストステロン・エストラジオール結合グロブリンの濃度は、男性の2倍です。この差は、その産生がエストロゲンによって刺激され、アンドロゲンによって抑制されるという事実によるものです。そのため、アンドロゲン過剰症の女性は、健康な女性よりもTEBG濃度が低くなります。アンドロゲンの生物学的活性の程度は、遊離ステロイドのレベルによって決まります（TEBGに結合したステロイドは生物学的に不活性です）。

過剰なグルココルチコイド、過剰なSTH、甲状腺ホルモンの欠乏もこのグロブリンの濃度の低下につながることを覚えておく必要があります。

甲状腺ホルモンは、E2 以外で TESG の生成を刺激する唯一のホルモンです。

近年、多嚢胞性卵巣症候群の患者では、20～60%の症例で高プロラクチン血症が認められ、これは視床下部-下垂体-卵巣系におけるドパミン作動性異常を示唆しています。高プロラクチン血症は副腎性アンドロゲン過剰症を増強させる可能性があるという見解もあります。ME Quigleyは、ドパミン（DA）投与後に上昇していたLH濃度が急激に低下することを発見しました。つまり、多嚢胞性卵巣症候群の患者では、DAの阻害効果に対する黄体形成ホルモンの感受性が高まっていることが示唆されました。得られたデータは、多嚢胞性卵巣症候群患者におけるLH濃度の上昇は、黄体形成ホルモン分泌に対する内因性ドパミン作動性効果の低下と関連している可能性があることを示唆しています。最近の研究では、特に無月経、肥満、アンドロゲン過剰の3つの要素がある場合、ベータエンドルフィンの過剰産生が多嚢胞性卵巣症候群の発症に影響を与える可能性があることが示されています。

SS C. Yen氏が指摘したように、この症候群はX染色体に関連する優性遺伝疾患として発現する可能性があるという報告があります。一部の患者では、X染色体長腕の消失、すなわちモザイクが認められました。しかし、多嚢胞性卵巣症候群の患者のほとんどは、46/XXという正常な核型を示します。

特に興味深いのは、卵巣過形成（テコマトーシス）の家族に見られる多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）患者のサブグループです。PCOSは、臨床的に多嚢胞性卵巣症候群との鑑別が困難な場合が多くあります。この疾患の家族性病態は遺伝性疾患を示唆しています。同時に、近年、テコマトーシスの病因におけるインスリンの役割が明らかにされています。RL Barbieriは、高アンドロゲン血症と高インスリン血症の間に密接な関係があることを示しました。インスリンはヒトの卵巣ステロイド生成に関与している可能性があります。健康な女性の卵巣間質培養において、LHとインスリンはアゴニストとして作用し、AおよびTの産生を刺激しました。

病理学的解剖。シュタイン・レーベンタール症候群の女性のほとんどは、卵巣が正常な卵形を維持しています。ごく少数の患者においてのみ、異常な「ソーセージ型」の形状を呈します。卵巣は同年齢の健康な女性の卵巣よりも大きく、30歳未満の女性では卵巣容積が1.5～3倍、30歳以上の患者では4～10倍に増加します。最も大きな卵巣は間質性卵巣腫脹症の女性です。腫大は両側性、対称性で、まれに片側性または非対称性です。少数の患者では、卵巣の大きさが正常範囲を超えません。表面は滑らかで真珠光沢を帯びており、多くの場合、顕著な血管パターンが見られます。これらの卵巣は、異常な密度によって特徴付けられます。切片には、直径0.2～1cmの嚢胞状に変化した卵胞が不規則に存在しています。間質性卵巣腫瘤症では、嚢胞状に変化した卵胞は小さく、多数存在し、被膜下にネックレス状に配列しています。卵胞腔は透明で、時には出血性の内容物で満たされています。皮質は拡張しており、その最深層は黄色みがかっています。多嚢胞性卵巣症候群の他の症例では、卵巣組織は白い大理石状を呈します。

組織学的には、タンパク質殻と皮質表層の肥厚と硬化が特徴的です。カプセルの厚さは500～600 nmに達することもあり、これは正常値の10～15倍です。皮質では、ほとんどの場合、年齢特有の原始卵胞の数が保存されています。また、成熟のさまざまな段階にある卵胞も見られます。胞状卵胞は嚢胞性閉鎖を最も多く呈します。嚢胞性に変化した卵胞など、成熟中の卵胞の中には線維性閉鎖の段階を経るものもいますが、健康な女性よりも頻度は低いです。嚢胞性閉鎖卵胞の大部分は持続します。これが、スタイン・レーベンタール症候群患者の卵巣が、健康な女性の卵巣や他の病因による多嚢胞性卵巣と主に異なる点です。嚢胞性卵胞の持続は、皮質の肥大およびタンパク質被膜の厚化とともに、卵巣の質量および大きさの増加を引き起こす。嚢胞性卵胞は、その内殻（外殻）の大きさおよび形態学的特徴が異なっている。間質性卵胞膜症の患者を含む患者の半数以上において、一部の嚢胞性卵胞は、卵胞の外殻（外殻）の細胞に類似した線維芽細胞様細胞によって形成された、十分に分化していない内殻を有する。しかし、後者とは異なり、それらは幾分拡大しており、境界がより明確である。これらの細胞は、外殻の細胞とは異なり、長軸が卵胞の腔に垂直に位置する。その中には、少数の肥大した類上皮性卵胞膜細胞が含まれる。

成熟卵胞のように、3～6列、時には6～8列の円形多角形の卵胞膜細胞から構成される、無傷の内殻を持つ卵胞もあります。このタイプの内殻を持つ嚢胞性卵胞は、副腎由来の高アンドロゲン血症患者に最も多く見られますが、すべての患者においてその量は様々です。

嚢胞性閉鎖症の過程では、内卵胞膜が萎縮し、硝子化した結合組織、あるいは周囲の卵巣「間質」細胞に置き換わることがよくあります。このような卵胞は、すべての患者において様々な量で認められます。嚢胞性卵胞の内層が著しく増殖し、肥大化を引き起こすのは、卵巣間質性卵胞膜症の患者のみです。このような内卵胞膜は、淡い泡状の細胞質と大きな核を持つ、6列、8列、または12列の大型類上皮細胞から構成されています。これらの細胞は、副腎皮質束帯の柱に似た柱状に配列しています。間質性卵胞膜症の卵巣では、線維性卵胞閉鎖症においても、肥大した内卵胞膜が残存します。

成熟卵胞の早期閉鎖は排卵準備のできた卵胞が存在しない原因であり、その結果、黄体と白体は極めてまれです。しかし、自然排卵が起こった場合、黄体が形成され、その逆の発達は健康な女性よりも遅くなります。不完全な退縮を経た黄体は、白体と同様に長期間持続することがよくあります。シュタイン・レーベンタール症候群の治療および排卵刺激のためのクロミフェン、ゴナドトロピン、ステロイドおよびその他の薬物の使用は、しばしば多排卵および黄体囊胞形成を伴います。そのため、近年、シュタイン・レーベンタール症候群（多嚢胞性卵巣）の患者の切除された卵巣組織で、黄体および/または黄体囊胞がかなり頻繁に発見されています。この場合、厚くなり硬化したタンパク質殻は排卵を妨げません。

スタイン・レーベンタール症候群（多嚢胞性卵巣）の卵巣皮質間質組織は、健常女性の卵巣よりも肥大しています。間質組織の過剰な発達を引き起こす増殖性変化は、明らかに疾患の初期段階で発生します。間質性嚢胞症を伴う卵巣においてのみ、間質組織細胞の増殖が持続的に増加し、結節性またはびまん性の皮質間質性過形成を引き起こします。これが、間質性嚢胞症患者の卵巣の大きさの顕著な増大を引き起こします。また、間質組織細胞が嚢胞細胞に類似した類上皮細胞へと変化し、遊離型および結合型のコレステロールを含む脂質が細胞質に蓄積します。このような、様々な程度に空胞化した細胞質を持つ多角形細胞は、間質組織の紡錘形細胞の間に単独で、または巣状に散在し、様々な大きさの嚢胞病巣を形成します。細胞質脂質の多さにより、昏睡部位は黄色くなります。

間質組織も萎縮および硬化性の変化を受けますが、その性質は主に局所的です。

嚢胞性閉鎖の過程では、卵胞上皮が退化し剥離し、その結果、大部分の卵胞から顆粒層が失われます。例外は、内膜の分化が不十分な嚢胞性卵胞で、常に2～3列の卵胞細胞が保持されます。

ME Bronstein ら (1967、1968) による組織化学研究によれば、スタイン・レーベンタール症候群患者の卵巣にも、健康な女性の卵巣と同様にステロイドの生合成を司る酵素、すなわち 3-β-オキシステロイド脱水素酵素、NAD-および NADP-テトラゾリウム還元酵素、グルコース-6-リン酸脱水素酵素、アルキル脱水素酵素などが存在する。これらの酵素の活性は、健康な女性の卵巣における対応する酵素の活性とほぼ同等である。

したがって、スタイン・レーベンタール症候群（多嚢胞性卵巣）に観察される卵巣由来のアンドロゲン過剰産生は、主に卵胞の嚢胞性閉鎖および線維性閉鎖に伴う卵巣内の過剰なアンドロゲン産生細胞の存在によって引き起こされます。卵巣嚢腫巣の間質性嚢胞細胞は、卵巣組織のアンドロゲン過剰産生に大きく寄与しており、これは免疫組織化学的にも証明されています。スタイン・レーベンタール症候群患者の卵巣に観察される硬化性変化（白膜、間質組織、血管壁の硬化）は二次的なものです。これらは、この疾患の静脈瘤症状と同様に、アンドロゲン過剰症によって引き起こされ、その症状の1つです。