ランバート・イートン筋無力症候群：原因、症状、診断、治療

ランバート・イートン筋無力症候群は、筋力低下と労作時の易疲労を特徴とし、これらは下肢近位部および体幹に最も顕著に現れ、筋肉痛を伴うこともあります。ランバート・イートン筋無力症候群では、上肢および外眼筋の障害は重症筋無力症よりも頻度が低いです。

ランバート・イートン筋無力症候群の患者は、座位または臥位から立ち上がるのが特に困難な場合があります。しかし、短時間で最大限の随意筋緊張により、一時的に筋機能が改善します。ランバート・イートン筋無力症候群では呼吸筋の重度の筋力低下はまれですが、この合併症は症候群の主な症状であることもあり、これを認識することで命を救うことができます。ランバート・イートン筋無力症候群の患者のほとんどが自律神経機能障害を発症し、唾液分泌の減少、発汗、瞳孔対光反射の消失、起立性低血圧、およびインポテンスとして現れます。ほとんどの患者は深部腱反射の減弱または消失を経験しますが、反射を誘発する際に腱が打撃を受ける短時間の最大筋緊張の後、一時的に正常に戻ることがあります。

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ランバート・イートン筋無力症候群の原因は何ですか?

ランバート・イートン筋無力症候群は、女性よりも男性に多く発症します。患者の約3分の2、特に40歳以上の男性では、悪性腫瘍を背景にランバート・イートン筋無力症候群が発症します。患者の約80%に小細胞肺がんが認められ、その症状はランバート・イートン筋無力症候群の診断時に明らかである場合もありますが、数年後に初めて明らかになる場合もあります。まれに、悪性腫瘍を伴わずにランバート・イートン筋無力症候群が発症することもあります。

ランバート・イートン筋無力症候群の病因

実験データは、ランバート・イートン筋無力症候群における神経筋伝達の破綻と筋力低下は、運動線維終末からのアセチルコリン放出の減少と関連していることを示唆しています。この病理学的過程は、主に電位依存性カルシウムチャネルまたは膜の形態、カルシウムチャネルの数、あるいはこれらのチャネルを通過するカルシウム電流を変化させる関連タンパク質に対する抗体などの自己免疫機構によって引き起こされると考えられています。

ランバート・イートン筋無力症候群の病因における免疫機構の役割は、当初臨床観察によって示唆されました。これは、ランバート・イートン筋無力症候群と自己免疫疾患の頻繁な併発（悪性腫瘍のない患者の場合）、または腫瘍随伴症候群の病因における免疫機構の重要性（悪性腫瘍のある患者の場合）によって示されました。免疫機構の重要性の最初の直接的な証拠は、IgGを用いたランバート・イートン筋無力症候群に特徴的な生理学的欠損の受動的な移入によって得られました。ランバート・イートン筋無力症候群の患者のIgGをマウスに注入した後、神経終末からのアセチルコリン放出の減少が観察されました。これは、ランバート・イートン筋無力症候群患者の肋間筋生検の研究で明らかになったことと同様です。受動伝達の病態生理学的影響は、電気刺激およびカリウム誘発性脱分極によってアセチルコリン放出が誘発された際にも観察された。シナプス後部の変化は観察されなかったため、この影響はシナプス前運動終末の機能障害に起因するものとされた。

IgG を含む LEMS の受動移入後、細胞外カルシウム濃度の変化により、運動線維終末からのアセチルコリン放出が正常レベルまで増加する可能性があります。これは、IgG がシナプス前膜の特定の電位依存性カルシウムチャネルを通るカルシウムの流れを妨害することを示唆しています。これらのチャネルは活性領域粒子の一部であるため、凍結割断電子顕微鏡法によって、LEMS 患者および IgG を受動移入したマウスの神経線維終末における活性領域粒子の形態変化が明らかになったことは驚くべきことではありません。これは、電位依存性カルシウムチャネルが LEMS における免疫攻撃の標的であるという証拠となる可能性があります。その後の研究で、LEMS IgG は抗原調節によって活性領域粒子の数をダウンレギュレーションすることが確認されました。ランバート・イートン筋無力症候群特異的 IgG は、1 つ以上の電位依存性カルシウムチャネルサブタイプの機能に影響を及ぼすことで、交感神経または副交感神経メディエーターの放出を妨害する可能性もあります。

試験管内実験では、ランバート・イートン筋無力症候群に特異的な抗体が小細胞肺癌細胞におけるカルシウムチャネル機能を阻害することが示され、カルシウムチャネル抗体の存在と小細胞肺癌誘発性ランバート・イートン筋無力症候群との関連が確認されました。哺乳類のシナプス前終末からのアセチルコリン放出に影響を及ぼす電位依存性カルシウムチャネルは、主にP型とQ型です。したがって、ランバート・イートン筋無力症候群IgGは小細胞肺癌細胞中の様々なタイプのカルシウムチャネルと反応することができますが、ランバート・イートン筋無力症候群におけるシナプス前運動終末からのカルシウム放出の阻害は、P型チャネルとの相互作用によって説明される可能性が最も高いと考えられます。

ヒト小脳抽出物および同位体1125（オメガコノトキシンMVIIC）で標識したP型およびQ型チャネルのリガンドを用いた免疫沈降法を用いたところ、ランバート・イートン筋無力症候群患者の血清72件中66件で電位依存性カルシウムチャネルに対する抗体が検出されたが、N型チャネルに対する抗体は72件中24件（33%）でのみ検出された。このように、P型およびQ型の電位依存性カルシウムチャネルに対する抗体は、ランバート・イートン筋無力症候群患者の大多数で検出され、神経筋伝達の障害を媒介していることが明らかである。しかし、標識抽出物を用いた免疫沈降法によって得られた結果は、ランバート・イートン筋無力症候群における自己免疫反応の標的はカルシウムチャネルそのものではなく、密接に結合したタンパク質であるというように解釈することもできる。この仮説を否定するには、抗体がカルシウムチャネルの特定のタンパク質成分と反応する能力を証明する必要があり、これは既に実証されている。ランバート・イートン筋無力症候群の患者30名中13名で、P型およびQ型カルシウムチャネルのα2サブユニットの合成ペプチドの一方または両方に対する抗体が検出された。30検体の血清サンプルを用いた研究では、9検体が一方のエピトープに反応し、6検体がもう一方のエピトープに反応し、2検体が両方のエピトープに反応した。このように、電位依存性P型およびQ型カルシウムチャネルが免疫攻撃の主な標的であるという証拠が蓄積されつつある。しかしながら、LEMSの病態生理学的変化に関連する抗体とエピトープを特定するには、さらなる研究が必要である。

他の自己免疫疾患と同様に、ランバート・イートン筋無力症候群の抗体は複数のタンパク質を標的としている可能性があります。例えば、ランバート・イートン筋無力症候群の患者では、シナプトタグミンに対する抗体も同定されており、この抗体をラットに接種することで、ランバート・イートン筋無力症候群のモデルを誘導することができます。しかしながら、シナプトタグミンに対する抗体は、ランバート・イートン筋無力症候群の患者のごく一部にしか認められていません。少なくともこのごく一部の患者において、シナプトタグミンに対する抗体がランバート・イートン筋無力症候群の病態に何らかの役割を果たしているのか、それとも、病態生理学的意義を持たない電位依存性カルシウムチャネルと密接に関連するタンパク質に対する抗体の産生による「抗原重複」の現れなのかを明らかにするには、さらなる研究が必要です。

ランバート・イートン筋無力症候群の症状

ランバート・イートン筋無力症候群の特発性変異型は、あらゆる年齢で発症する可能性があり、女性に多く、甲状腺疾患、若年性糖尿病、筋無力症などの他の自己免疫疾患を合併することがあります。ランバート・イートン筋無力症候群は、筋力低下の分布から筋無力症と容易に鑑別できます。同時に、ランバート・イートン筋無力症候群の症状は、運動性多発神経障害や運動ニューロン疾患に類似することがあります。診断を確定し、他の神経筋疾患を除外するためには、追加の検査が必要となることがよくあります。

ランバート・イートン筋無力症候群の診断

EMGは、ランバート・イートン筋無力症候群の診断に特に有用です。EMGに最大負荷をかけた後の筋力の短期的な増加は、最大随意運動中のM反応の増加に対応します。単一の超最大刺激による神経刺激中のM反応の振幅は通常減少しますが、これはアセチルコリンの放出の減少に対応し、多くの神経筋シナプスで活動電位を生成するには不十分です。しかし、最大随意筋緊張の後、M反応の振幅は10～20秒間増加しますが、これはアセチルコリンの放出の増加を反映しています。10 Hzを超える周波数で5～10秒間刺激すると、M反応の振幅が一時的に増加します。 2～3Hzの周波数で刺激を与えると、M波の振幅が減少し、減衰する傾向があります。一方、負荷をかけると、M波の振幅は回復し、10～300%増加します。針筋電図（EMG）では、低振幅の短期運動単位電位と、変動的に増加する多相性電位が記録されます。個々の線維筋電図（EMG）では、臨床的に正常な筋であっても、平均電位間隔が増加する場合があり、これは神経筋伝達の障害を反映しています。最大負荷および刺激後のEMG変化は、ランバート・イートン筋無力症候群と、運動性多発神経障害、運動ニューロン疾患、および筋無力症との鑑別に役立ちます。

ランバート・イートン筋無力症候群の筋生検は通常は正常ですが、タイプ2線維萎縮などの非特異的な変化が時折認められます。入手可能なデータは、特にシナプス前レベルにおける神経筋伝達障害が重要な役割を果たしていることを示唆していますが、従来の電子顕微鏡検査では通常、変化は認められません。高度なフリーズフラクチャー電子顕微鏡法によってのみ特異的な変化が明らかになりますが、この技術は臨床検査室では日常的に使用されていません。

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ランバート・イートン筋無力症候群の治療

悪性腫瘍を背景に発症するランバート・イートン筋無力症候群では、治療は主に腫瘍の除去を目標とすべきです。腫瘍治療が成功すれば、症状の緩和と心筋梗塞（MI）の発症につながる可能性があります。悪性腫瘍を伴わないランバート・イートン筋無力症候群では、免疫プロセスの改善とカルシウム摂取量の増加を治療目標とすべきです。カルシウム摂取量の増加は、シナプス前終末レベルで細胞からのカリウム放出を阻害することで達成できます。この生理学的効果を得るために、3,4-ジアミノピリジンを使用することができます。この化合物は、ランバート・イートン筋無力症候群の運動症状および栄養症状の重症度を軽減できることが示されています。3,4-ジアミノピリジンの有効用量は15～45 mg/日です。1日60 mgを超える用量で服用すると、てんかん発作を発症するリスクがあります。低用量を服用した場合、知覚異常、気管支分泌物の増加、下痢、動悸などの副作用が起こる可能性があります。この薬は現在、広く臨床現場で使用されていません。

ランバート・イートン筋無力症候群の症状改善はグアニジンでも得られますが、この薬剤は非常に毒性が強いです。一方で、低用量のグアニジン（1000 mg/日未満）とピリドスチグミンの併用は安全であり、ランバート・イートン筋無力症候群において長期的な症状改善効果が得られることが報告されています。

ランバート・イートン筋無力症候群の長期的な治療は、細胞へのカルシウム流入制限の根本原因、すなわちシナプス前終末の電圧依存性カルシウムチャネルに対する免疫プロセスおよび抗体産生の除去を目指すべきである。ランバート・イートン筋無力症候群では、コルチコステロイド、血漿交換療法、および静脈内免疫グロブリンが有効であることが示されている。しかし、これらの薬剤の使用経験は限られており、特定の患者に対する合理的な治療選択を導く適切な科学的データは存在しない。9人の患者を対象とした8週間のランダム化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験では、静脈内免疫グロブリン（2g/kgを2日間）により2～4週間以内に改善が得られたが、8週間の終わりまでに治療効果は徐々に消失した。興味深いことに、短期的な改善は、カルシウムチャネルに対する抗体の力価の低下を背景に生じた。しかし、この減少は短期間に観察されたため、おそらく免疫グロブリンによるカルシウムチャネル抗体の直接的または間接的な中和によるものであり、これが臨床的改善の原因であった可能性がある。しかしながら、抗イディオタイプ抗体の遅延作用やその他のメカニズムの可能性も排除できない。ある報告では、明らかな腫瘍学的過程を経ずに発症したランバート・イートン筋無力症候群の患者において、静脈内免疫グロブリンの月1回投与（2g/kg、5日間）により持続的な改善が得られた。既に述べたように、静脈内免疫グロブリンの副作用は比較的少ない。免疫グロブリンおよび血漿交換療法の使用は、主に費用の高さと効果の持続期間が比較的短いため、定期的な反復処置が必要となることから制限されている。しかしながら、静脈内免疫グロブリンに経口コルチコステロイドを追加することで、その作用が増強され、頻繁な反復投与に頼ることなく臨床効果を維持できる可能性がある。