変形性関節症の治療：軟骨保護剤

グルコサミン硫酸塩

関節軟骨の天然成分であるグルコサミン硫酸塩（天然アミノ単糖グルコサミンの硫酸化誘導体）は、20年以上前に変形性関節症患者の修復プロセスを促進する手段として初めて使用されました。グルコサミン硫酸塩は、経口摂取時のバイオアベイラビリティが良好で、関節軟骨への親和性など、変形性関節症に好ましい薬物動態プロファイルを有しています。生体内条件下では、グルコサミンはグルタミンの存在下で軟骨細胞によってグルコースから合成されます。その後、グルコサミンは軟骨細胞によってグリコサミノグリカンとプロテオグリカンの合成に利用されます。

グルコサミンは、滑液と軟骨マトリックスの主なグリコサミノグリカンの多糖鎖を形成するため、関節軟骨で起こる生化学プロセスにおいて重要な役割を果たします。

グルコサミン硫酸塩の薬理作用

アクション	研究データ
アナボリック	グルコサミンはグリコサミノグリカンとプロテオグリカンの合成に必須の基質である （Vidal at Plana RR et al. 1978） ヒト軟骨細胞培養によるプロテオグリカンの合成を促進する（Bassleer C. et al., 1998） ヒト軟骨細胞におけるプロテオグリカン遺伝子の発現を増加させる（Piperno M. et al., 2000）
抗異化作用	ストロメリシン、コラーゲナーゼ、ホスホリパーゼA 2 、アグレキナーゼなどの分解酵素の働きを阻害します（Jimenez SA et al., 1997; Sandy JD et al., 1998; Dodge GR et al., 1999; Piperno M. et al., 2000） 軟骨細胞のフィブロネクチンへの接着を促進する（Piperno M. et al., 1998）
抗炎症	スーパーオキシドラジカルの形成を阻害する（Setnikar I. et al., 1991） リソソーム酵素の活性を阻害する（Setnikar I. et al., 1991） 誘導MO合成を阻害する（Shikman AR et al., 1999） 滑液中のIL-1Rレベルを低下させる（Pelletier JP et al., 1999） プロスタグランジンの合成を阻害しない（Setnikar I. et al., 1991）

W Noackら（1994）は、対照試験において、グルコサミン硫酸塩1500mg/日（n=126）を4週間投与したところ、プラセボ（n=126）を有意に上回る有効性を示したことを報告しました。治療効果は投与開始2週間後に明らかとなり、その後2週間にわたり、変形性関節症の症状は軽減し続けました。主群における副作用の発現件数は、プラセボ群と統計的に有意な差はありませんでした。

H. Muller-Fasbenderら (1994) は、ランダム化二重盲検プラセボ対照試験で、膝OA患者における硫酸グルコサミン1500 mg/日（n=100）の4週間投与の有効性が、イブプロフェン1200 mg/日（n=99）の有効性と同等であることを発見した。硫酸グルコサミンは、効果発現の速さ（投与開始後2週間）ではイブプロフェンに劣っていたが、安全性では有意に優れていた（硫酸グルコサミン群の副作用6%、イブプロフェン群の副作用35%、p<0.001）。投与の早期中止は、硫酸グルコサミン投与患者の1%およびイブプロフェン投与患者の7%で記録された（p=0.035）。

ランダム化二重盲検試験によれば、膝関節の骨関節炎患者に薬剤を筋肉内投与して6週間治療したところ（n ⁼ 79、400 mgを週2回）、プラセボ（n = 76）よりも効果的であることが証明された。

GX Quiら（1998年）による研究の目的は、グルコサミン硫酸塩とイブプロフェンの膝OA症状に対する効果を比較することでした。88人の患者が4週間にわたり、グルコサミン硫酸塩を1日1500mg、イブプロフェンを1日1200mg投与され、治療終了後2週間の観察期間が設けられました。著者らは、グルコサミン硫酸塩の有効性はイブプロフェンと同等であり、その効果はグルコサミン硫酸塩投与終了後2週間持続することを発見しました。

JY Reginsterら（2001）は、変形性膝関節症患者を対象に、1日1500 mgのグルコサミン硫酸塩（n=106）を3年間投与し、関節の構造変化および変形性関節症の症状の進行に対する効果をプラセボ（n=106）と比較検討した。プラセボ群では、関節裂隙狭小化の進行が平均で年間0.1 mmの速度で観察されたのに対し、グルコサミン硫酸塩を投与された患者では、関節裂隙狭小化の進行は認められなかった。したがって、3年間の治療終了時には、グルコサミン硫酸塩を投与された患者の関節裂隙高の平均および最小値は、プラセボ群と比較して有意に高かった（それぞれp=0.043およびp=0.003）。

短期対照臨床試験では、平均してグルコサミン硫酸塩投与中の副作用は15%の症例で観察されました。プラセボ群でも副作用はほぼ同頻度で記録されました。グルコサミン硫酸塩療法の副作用は通常、一過性で軽度であり、胃の不快感や痛み、便秘、下痢、鼓腸、吐き気として現れます。過敏症反応（かゆみを伴う皮膚発疹、紅斑）はまれで、頭痛、視覚障害、脱毛は非常にまれです。

コンドロイチン硫酸

コンドロイチン硫酸は、関節軟骨の細胞外マトリックスに局在するグリコサミノグリカンです。薬物動態試験では、経口摂取した場合、吸収性が高く、関節液中に高濃度で存在することが示されています。in vitro試験では、コンドロイチン硫酸は主に炎症の細胞成分に対して抗炎症作用を示し、ヒアルロン酸およびプロテオグリカンの合成を促進し、タンパク質分解酵素の作用を阻害することが示されています。

V. Mazieres ら (1996) は、膝関節および股関節の骨関節炎を患う 120 名の患者を対象に、ランダム化プラセボ対照二重盲検試験でコンドロイチン硫酸の有効性と忍容性を検討しました。患者はコンドロイチン硫酸またはプラセボを 3 か月間、1 日 4 カプセル服用し、その後 2 か月間の観察期間を設けて遠隔成績を評価しました。有効性の主要基準は、ジクロフェナク当量 (mg) で表される NSAIDs の必要性でした。3 か月間の治療完了時、コンドロイチン硫酸を服用した患者はプラセボを服用した患者と比較して NSAIDs の必要量が有意に少なく、観察期間中 NSAIDs の平均 1 日投与量は減少し続けました。副次的有効性基準 (VAS、Lequesne 指数、医師および患者による有効性の総合評価) の解析でも、試験対象薬剤がプラセボに対して統計的に有意な利点を持つことが示されました。コンドロイチン硫酸の忍容性はプラセボと同等であり、副作用は対照群の患者 7 名（胃痛、便秘、下痢、眼瞼浮腫）および対照群の患者 10 名（胃痛、吐き気、下痢、眠気、口腔粘膜の乾燥）で記録されました。

別の多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、変形性膝関節症（ケルグレン分類およびローレンス分類I～III）患者を対象に、2種類のコンドロイチン硫酸投与レジメン（1200 mg/日を1回または3回投与）の有効性と忍容性を比較しました。コンドロイチン硫酸を投与された患者は、Lequesne指数およびVASの有意な低下を示しました（p<0.01）。一方、プラセボ投与群では、VASの有意な正の変化（p<0.05）のみが認められ、Lequesne指数の低下傾向は有意ではありませんでした（p>0.05）。コンドロイチン硫酸の忍容性は良好で、プラセボの忍容性と同等でした（副作用は、コンドロイチン硫酸投与群83名中16名、プラセボ投与群44名中12名に認められました）。

L. BucsiとG. Poor（1998年）の論文では、2つの施設で実施された、膝関節の骨関節炎（KellgrenとLawrenceによるステージI～III）の患者80名を対象に、コンドロイチン硫酸を800mg/日投与した場合の有効性と忍容性に関する6ヶ月間のランダム化二重盲検プラセボ対照試験の結果がまとめられています。VASデータによると、コンドロイチン硫酸群では試験期間を通して疼痛の重症度が緩やかに減少（1ヶ月後23%、3ヶ月後36%、治療終了時43%）しましたが、プラセボ群と比較すると、指標の有意な減少は見られませんでした（1ヶ月後12%、3ヶ月後7%、試験終了時3%）。同様の傾向がLequesne指数でも観察されました。コンドロイチン硫酸とプラセボの忍容性は同じでした。

D. Uebelhartら（1998年）は、パイロットランダム化二重盲検プラセボ対照試験において、42名の患者におけるコンドロイチン硫酸（800 mg/日、1年間）の膝関節変形性関節症の進行に対する効果を検討しました。治療前後の膝関節のX線写真のデジタル自動解析により、コンドロイチン硫酸投与群では膝関節TFO内側部における関節裂隙の高さの安定化が認められたのに対し、プラセボ投与群では関節裂隙の有意な狭小化が認められました。

ウクライナでは、このグループの医薬品であるStructum（ピエール・ファーブル・メディカメント社、フランス）が登録されています。この医薬品は、鳥類の軟骨組織から抽出されたコンドロイチン硫酸（コンドロイチン-4硫酸およびコンドロイチン-6硫酸の2つの異性体）を含有しています。Structumは、軟骨における異化作用を抑制することが多くの研究で証明されています。具体的には、マトリックスメタロプロテアーゼであるコラーゲナーゼおよびアグリケナーゼの合成を阻害し、軟骨細胞のアポトーシスを阻害し、コラーゲンに対する抗体の合成を抑制し、同化作用を活性化します。in vitroにおいて、プロテオグリカンおよびコラーゲンの合成を促進し、ヒアルロン酸の合成を促進します。これらのデータはすべて、コンドロイチン硫酸の潜在的な「軟骨変性」作用を示唆しています。

ストラクタムは、軟骨基質の機械的完全性と弾力性を回復させ、関節面の潤滑剤として作用します。臨床的には、関節可動性の顕著な改善、疼痛症候群の重症度の効果的な軽減、そしてNSAIDs（非ステロイド性抗炎症薬）の必要性の減少といった形で現れます。

1日量は1g（1カプセルを1日2回）です。安定した治療効果を得るための推奨初期投与期間は6ヶ月で、後遺症の持続期間は3～5ヶ月です。

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ヒアルロン酸およびヒアルロン酸ナトリウム製剤

ヒアルロン酸およびヒアルロン酸ナトリウム製剤は、関節軟骨の天然成分である多糖類であるヒアルロン酸またはそのナトリウム塩を含む、遅効性の抗関節症剤です。ヒアルロン酸は、関節軟骨の栄養に関与する天然因子です。

ヒアルロン酸とそのナトリウム塩は、変形性関節症の患者を対象にした多くの研究の対象となっており、関節内投与用の NSAID または GCS が基準薬剤として機能してきました。

変形性関節症患者におけるヒアルロン酸とメチルプレドニゾロンの関節内注射を比較したところ、変形性関節症の症状抑制において同等の高い有効性が明らかになりました。ヒアルロン酸投与後の方が、GCS投与後よりもOA症状の寛解期間が長くなりました。G. Leardiniら（1987）は、関節内注射においてGCSの代替としてヒアルロン酸を推奨しました。

現在、ヒアルロン酸製剤に対する認識は曖昧です。関節内注射の効果は、プラセボと、注射前に必ず行われる関節穿刺の効果の合計であると示唆するデータがあります。さらに、JR Kirwan、E. Rankin (1997)、およびGN Smithら (1998) は、動物においてヒアルロン酸が関節軟骨の状態に悪影響を及ぼすことを明らかにしました。

KD Brandt (2002) によると、ヒアルロン酸に関する臨床研究における矛盾した結果は、ある程度、薬剤の関節腔への不正確な導入に依存している。例えば、A. Johns ら (1997) によると、メチルプレドニゾロンデポ剤が膝関節腔に正確に導入された症例はわずか66%であったが、治療効果は関節腔への薬剤の導入精度と相関していた。関節腔への薬剤導入精度は、事前に液を吸引することで向上する。さらに、ヒアルロン酸製剤の使用に関する臨床研究における矛盾した結果は、製造に分子量や由来の異なる多糖類が使用されていることに起因する可能性がある。

他の種類の治療が効果がない、または副作用により治療の中止が必要となる患者には、ヒアルロン酸の関節内注射の使用が推奨されます。

ディアセレイン

ジアセレインは、インビトロでIL-1、IL-6、TNF-α、LIFの産生を阻害し、滑膜細胞および軟骨細胞上のプラスミノーゲン活性化因子受容体の数を減少させることでプラスミノーゲンからプラスミンへの変換を阻害し、一酸化窒素の産生を減少させるアントラキノン誘導体です。これらの作用により、ジアセレインはメタロプロテアーゼであるコラーゲナーゼおよびストロメリシンの産生を抑制し、β-グルクロニダーゼ、エラスターゼ、ミエロペルオキシダーゼなどのリソソーム酵素の放出を阻害します。同時に、この薬剤はプロテオグリカン、グリコサミノグリカン、ヒアルロン酸の合成を促進します。動物を用いたin vivoでの変形性関節症の実験モデルにおいて、ジアセレインはPGの合成に影響を与えることなく、炎症と関節軟骨の損傷を効果的に軽減することが示されました。

ジアセレインは、治療開始2～4週間後に鎮痛効果が現れ、4～6週間後に最大となり、治療終了後も数ヶ月間持続することから、変形性関節症（SYSADOA）の治療における対症療法的な遅効性薬剤と考えられています。治療開始2～3週間は、必要に応じて、ジアセレイン療法をNSAIDsまたはいわゆる単剤鎮痛剤と併用することができます。ジアセレイン治療では、以下の副作用が認められています。

• 治療開始後数日間は軟便（症例の7％）がみられるが、ほとんどの場合自然に消失する。
• 下痢、心窩部の痛み（症例の3～5％）
• 吐き気、嘔吐（症例の 1% 未満）。

変形性股関節症患者を対象とした前向きランダム化二重盲検プラセボ対照試験において、ジアセレイン100mg/日の投与はテノキシカム（80mg/日）と比較して有効性が劣らず、プラセボと比較して有意に優れていることが確認されました。同時に、ジアセレインとテノキシカムの併用は、ジアセレインまたはテノキシカムの単独投与よりも有意に有効性が高くなりました。ジアセレインの鎮痛効果は治療開始1週間後に発現が認められましたが、テノキシカムの有効性は治療開始数日前から認められました。ジアセレイン投与群では、軽度の下痢が37%の症例で認められました。

R. Marcolongo ら (1988) によると、ジアセレインはナプロキセンと同等の対症療法効果があり、その効果はジアセレイン療法終了後 2 か月間持続しましたが、ナプロキセンを服用した患者群ではそのような現象は観察されませんでした。

M. Lesquesne ら (1998) は、膝関節および股関節の骨関節炎患者に対するジアセレインによる治療中の NSAID の必要性が、プラセボによる治療中よりも統計的に有意に少なかったことを発見しました。

G. Bianchi-Porroら（1991）は、ナプロキセン（750mg/日）投与群の50%、ジアセレイン（100mg/日）投与群の10%に胃粘膜および／または十二指腸粘膜の損傷を観察した。この薬剤はウクライナでは登録されていない。

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アボカドと大豆の不鹸化物

アボカドと大豆の不鹸化物は、アボカドと大豆の果実からそれぞれ1:2の比率で抽出されます。in vitro試験によると、これらの化合物はIL-1を阻害し、ヒト軟骨細胞培養におけるコラーゲン合成を促進し、IL-1誘導性のストロメリシン、IL-6、IL-8、PGE2、コラーゲナーゼの産生を阻害することが示されています。膝関節および股関節の変形性関節症患者におけるアボカドと大豆の不鹸化物の臨床的有効性は、2つ_のランダム化プラセボ対照試験で実証されました。6ヶ月間の治療後、患者においてVAS、レーケン指数、およびNSAIDsの必要性減少に関して、統計的に有意な肯定的な変化が観察されました。これらの薬剤は現在、ウクライナでは登録されていません。

変形性関節症のその他の治療法

BV Christensenら（1992年）は、対照試験において、関節形成術を控えた変形性関節症患者（42人中7人が手術を拒否）に鍼治療を施した結果、痛みが著しく軽減し、鎮痛剤の1日投与量が減少したことを発見しました。多くの国では、変形性関節症の治療にホメオパシーや自然療法が用いられています。近年、ウクライナの医薬品市場には、硝子軟骨、椎間板、臍帯、胎児、豚胎盤、植物抽出物、ビタミン、微量元素などを含む、いわゆる複合生物学的製剤が登場しており、その一部はホメオパシーの原理に基づいて製造されています（ホムビオレブマン、レブマゲル、トラウメルC、ディスカスコンポジタム、セルT）。

アルフルトップ

アルフルトップは海洋生物の滅菌抽出物で、アミノ酸、ペプチド、糖質、そして微量元素（ナトリウム、カリウム、マグネシウム、鉄、銅、亜鉛イオン）で構成されています。実験データによると、この薬剤はヒアルロン酸の合成を促進すると同時にヒアルロニダーゼの活性を阻害するという独自の作用を有しています。

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