α2アドレナリン受容体作動薬

心血管系の中枢刺激は、交感神経系を介してアドレナリンα2受容体およびイミダゾリン受容体を介して行われます。アドレナリンα2受容体は脳の多くの部位に局在していますが、最も多く分布しているのは孤束核です。イミダゾリン受容体は主に延髄の前側腹外側部と副腎髄質のクロマフィン細胞に局在しています。

メチルドパとグアンファシンは、主にα2アドレナリン受容体を刺激する。モキソニジンとリルメニジンは、主にイミダゾリン受容体を刺激する。このグループの降圧薬の中で、クロニジンのみが経口投与可能な製剤を有し、麻酔科診療において術前術後の両方で使用されている。選択性の高いα2アドレナリン受容体刺激薬には、外来性のα2アドレナリン受容体作動薬であるデクスメデトミジンが含まれる。デクスメデトミジンは降圧作用を有するが、主に麻酔中の鎮静剤として使用されている（長らく獣医学のみで使用されていたが、ヒトの臨床診療に導入されたのはつい最近のことである）。

α2アドレナリン受容体作動薬：治療における位置づけ

クロニジンは、手術中および手術後の高血圧反応を緩和し、ストレス要因（患者の挿管、覚醒、抜管）に対する身体の過活動反応を防ぐために効果的に使用できます。

前投薬として、クロニジンは経口または筋肉内投与されます。クロニジンを静脈内投与すると、最初に一時的に血圧が上昇し、その後、より長時間にわたる低血圧が続きます。α2アドレナリン受容体作動薬は、滴定しながら静脈内投与することが推奨されます。

クロニジンは、全身麻酔の鎮痛・鎮静成分として周術期に使用できます。この場合、気管挿管に対する血行動態反応が軽減されます。全身麻酔の成分として、クロニジンは血行動態を安定化させ、吸入麻酔薬（25～50%）、睡眠薬（約30%）、オピオイド（40～45%）の必要性を低減します。術後のα2刺激薬の投与もオピオイドの必要性を低減し、耐性の発生を予防します。

クロニジンは、多くの副作用、制御性の悪さ、そして麻酔導入および維持中に重度の低血圧を発現する可能性があるため、広く使用されているとは言えません。しかしながら、多くの臨床状況において、前投薬目的、一部の麻酔薬の効果を増強して麻酔維持段階における投与量を減らす目的、そして治療困難な術中高血圧の緩和のために広く使用されています。また、術後には術後高血圧の緩和にも使用されます。

クロニジンは術後の悪寒を和らげるために使用されることがあります。

呼吸抑制は縮瞳を伴い、オピオイドの作用に類似しています。急性中毒の治療には、換気補助、徐脈抑制のためのアトロピンまたは交感神経刺激薬の投与、および体液量補充が含まれます。必要に応じて、ドパミンまたはドブタミンが処方されます。α2刺激薬には、特異的拮抗薬であるアチパメゾールがあり、これを投与すると鎮静作用および交感神経抑制作用が速やかに回復します。

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作用機序と薬理効果

このグループの薬剤、特にクロニジンによって中枢α2アドレナリン受容体が刺激されると、血管運動中枢が抑制され、中枢神経系からの交感神経インパルスが減少し、末梢アドレナリン系の活動が抑制されます。その結果、TPRが低下し、程度は低いもののSVも低下し、血圧の低下として現れます。α2アドレナリン受容体作動薬は心拍数を低下させ、血圧低下を補おうとする圧受容器反射の重症度を軽減します。これは徐脈の発症のさらなるメカニズムです。クロニジンは血漿中のレニンの生成と含有量を減少させ、これも長期使用による低血圧効果の発現に寄与します。血圧が低下しても、腎血流量は変化しません。クロニジンを長期使用すると、体内にナトリウムと水分が貯留し、TCP が増加します。これがクロニジンの効果を低下させる一因となります。

高用量では、α2アドレナリン受容体作動薬はアドレナリンニューロン終末部の末梢シナプス前α2アドレナリン受容体を活性化し、これを介してノルアドレナリンの放出が負のフィードバックによって制御され、血管収縮による短期的な血圧上昇を引き起こします。治療用量ではクロニジンの昇圧作用は認められませんが、過量投与時には重度の高血圧症を発現する可能性があります。

GHBやフェントラミンとは異なり、クロニジンは顕著な姿勢反応を引き起こすことなく血圧を下げます。また、クロニジンは眼房水の分泌を抑制し、房水の流出を改善することで眼圧を低下させます。

α2アドレナリン作動薬の薬理作用は降圧作用だけにとどまりません。クロニジンとデクスメデトミジンは、それぞれ異なる鎮静作用、抗不安作用、鎮痛作用を持つことから、これらの薬剤にも用いられています。鎮静作用は、脳の主要なアドレナリン作動性核である延髄菱形窩の青斑核の抑制と関連しています。アデニル酸シクラーゼとプロテインキナーゼの抑制により、神経インパルスと神経伝達物質の放出が減少します。

クロニジンは顕著な鎮静作用を有し、ストレスに対する身体の血行動態反応（例えば、挿管時の過活動反応、手術のトラウマ段階、患者の覚醒および抜管）を抑制します。クロニジンは鎮静作用を示し、麻酔薬の作用を増強しますが、脳波パターン（腕頭動脈手術において非常に重要）には大きな影響を与えません。

クロニジンの鎮痛作用は周術期鎮痛には不十分ですが、特に脊髄内投与の場合、全身麻酔薬および麻薬の作用を増強する能力があります。この効果により、全身麻酔中に使用される麻酔薬および麻薬の投与量を大幅に削減できます。クロニジンの重要な特徴は、オピオイドおよびアルコール離脱に伴う体性感覚障害を軽減する作用であり、これはおそらく中枢アドレナリン作動性活動の低下にも起因すると考えられます。

クロニジンは局所麻酔の持続時間を延長し、脊髄後角のシナプス後α2受容体に直接作用します。

薬物動態

クロニジンは消化管から良好に吸収されます。経口摂取した場合のクロニジンのバイオアベイラビリティは平均75～95%です。血漿中濃度は3～5時間後に最高に達します。クロニジンは血漿タンパク質に20%結合します。親油性物質であるため、血液脳関門（BBB）を容易に通過し、分布容積が大きいです。クロニジンのT1/2は8～12時間ですが、腎不全患者では約半分の薬剤が腎臓から未変化体として排泄されるため、T1/2は延長することがあります。

禁忌と警告

クロニジンは、低血圧、心原性ショック、心内ブロック、洞不全症候群の患者には使用しないでください。非経口投与する場合は、血圧値を注意深くモニタリングし、重度の低血圧を早期に診断し、合併症を早期に治療する必要があります。

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忍容性と副作用

クロニジンは一般的に患者の忍容性が高い。他の降圧薬と同様に、クロニジンの使用中に過度の低血圧が生じる可能性がある。一部の患者では重度の徐脈がみられるが、これはM-抗コリン薬で軽減できる。前投薬としてクロニジンを処方する場合、患者は口渇を感じることがある。

α2アドレナリン受容体作動薬は顕著な鎮静作用を有しており、動脈性高血圧症の治療における副作用と考えられる嗜眠は、前投薬として処方される薬剤です。クロニジンの欠点は、その制御性が低いこと、導入時および麻酔中の使用後に重度の低血圧を発現する可能性があること、そして離脱症候群を発現することです。離脱症候群は、臨床的には投与中止後8～12時間で重度の高血圧を発現することで現れます。これは、クロニジンを定期的に投与されている患者の術前準備において考慮すべき重要な点です。クロニジンを単回投与した場合に離脱症候群が発現することはまれです。

クロニジンの過剰摂取は生命を脅かす可能性があります。急性中毒には、一時的な高血圧とそれに続く低血圧、徐脈、QRS波の拡大、意識障害、呼吸抑制などが含まれます。

交流

クロニジンは三環系抗うつ薬との併用は避けるべきです。三環系抗うつ薬のα遮断作用により、クロニジンの降圧効果が弱まる可能性があります。また、ニフェジピン（細胞内カルシウムイオン流に対する拮抗作用）の影響下でも、クロニジンの降圧効果が弱まることが観察されています。

神経遮断薬は、α2刺激薬の鎮静作用および降圧作用を増強する可能性があります。