異所性ACTH産生症候群の診断

異所性ACTH産生症候群の存在は、患者の急激な筋力低下と特異な色素沈着から疑われます。この症候群は50～60歳代に最も多く発症し、男女比は同程度です。一方、イツェンコ・クッシング病は20～40歳代に発症し、女性では男性の3倍の頻度で発症します。女性はほとんどの場合、出産後に発症します。一方、骨細胞癌によって引き起こされる異所性ACTH産生症候群は、若い男性喫煙者に多く見られます。異所性ACTH症候群は、小児や高齢者にはあまり見られません。

5歳の日本人女児において、腎芽腫に起因する異所性副腎皮質刺激ホルモン産生症候群の稀な症例が報告されました。生後2ヶ月以内に、クッシング様肥満、顔面の丸み、皮膚の黒ずみ、年齢相応の性発達が認められました。血圧は190/130mmHgまで上昇し、血漿カリウム値は3.9mmol/lでした。日常尿では17-OCSおよび17-CSの有意な増加が認められました。静脈性腎盂造影検査では左腎の形態異常が認められ、選択的腎動脈造影検査では左腎下部の血行障害が明らかになりました。腫瘍である腎芽腫は手術で摘出され、転移は認められませんでした。腫瘍は「巨大」ACTH、β-リポトロピン、β-エンドルフィン、および副腎皮質刺激ホルモン放出様活性を産生していました。腎臓腫瘍の除去後、副腎皮質機能亢進症の症状は改善し、副腎機能は正常に戻りました。

異所性 ACTH 産生症候群の診断は、疾患の臨床症状、視床下部副腎系の機能の判定、および異所性腫瘍の局所診断で構成されます。

異所性腫瘍に典型的な副腎皮質機能亢進症の臨床的特徴は、肥満の欠如、顕著な筋力低下、皮膚の色素沈着過剰、顔面および四肢の腫脹、癌中毒の症状です。典型的な副腎皮質機能亢進症の症状を伴う異所性ACTH産生症候群を発症した場合、病状は数ヶ月かけて進行し、重篤となります。一部の患者では、下垂体由来の場合のように、病状が緩やかに進行することもあります。異所性ACTH分泌症候群の臨床経過のこれらの変異は、腫瘍の分泌様式と関連しています。異所性腫瘍は、ACTHよりも活性の高いACTHまたは活性の低いACTHを分泌する可能性があるためです。

異所性副腎皮質刺激ホルモン分泌症候群における副腎機能は、尿中17-OCSおよび17-KSの顕著な増加、血漿コルチゾール値の極めて高い値、そして他の形態のコルチゾール過剰症と比較してコルチゾールおよびコルチコステロン分泌速度の増加を特徴とします。イツェンコ・クッシング病ではコルチゾール分泌速度が1日あたり100mg前後で変動しますが、異所性腫瘍では200～300mg/日となります。

血漿中のACTH濃度は、異所性症候群の診断において重要な指標です。ACTH濃度は通常100～1000pg/ml、あるいはそれ以上に増加します。異所性ACTH分泌症候群の患者の約3分の1は、イツェンコ・クッシング病と同様にACTH濃度の上昇を示す可能性があります。

診断の観点から、異所性ACTH産生症候群においては、副腎皮質刺激ホルモン濃度の200 pg/mlを超える上昇と、様々な静脈における副腎皮質刺激ホルモン濃度の選択的測定結果が重要です。異所性ACTH産生症候群の診断において重要な役割を果たすのは、下側頭洞へのカテーテル挿入によって得られたACTH濃度と、同時に測定された末梢静脈におけるホルモン濃度の比です。異所性腫瘍におけるこの指標は1.5以下ですが、イツェンコ・クッシング病では2.2から16.7の範囲で変動します。著者らは、下側頭洞で得られたACTH指標の使用は頸静脈よりも信頼性が高いと考えています。

異所性腫瘍の局所診断には、下大静脈と上大静脈への逆行性カテーテル挿入が用いられ、右副腎と左副腎から別々に採血されます。これらの検体中のACTH含有量を調べることで、異所性腫瘍の検出が可能になります。

下大静脈への逆行性カテーテル挿入により採取した静脈血中のACTH濃度を測定することで、副腎髄質腫瘍に起因する異所性ACTH症候群が検出されました。腫瘍はACTHとMSHを分泌することが示されました。右副腎から流入する静脈中のACTH濃度は、左副腎から流入する静脈中のACTH濃度よりも高かったため、右副腎腫瘍と診断されました。組織学的検査では、副腎髄質由来の傍神経節腫と副腎皮質の過形成が明らかになりました。肺静脈系と脾静脈系から採取した血液中のACTH濃度を測定することで、縦隔、甲状腺、膵臓、その他の臓器における異所性ACTH分泌症候群の局在を特定できます。副腎皮質機能亢進症を伴う異所性腫瘍では、デキサメタゾン、メトピロン、リジンバソプレシンの投与に対して下垂体副腎系は通常反応しません。これは、腫瘍が自律的にACTHを分泌し、それが副腎皮質からのホルモン分泌を刺激して副腎皮質の肥大を引き起こすためです。高コルチゾール血症は下垂体ACTHの分泌を抑制します。そのため、外因性コルチコステロイド（デキサメタゾン）およびACTH刺激薬（メトピロンおよびリジンバソプレシン）の投与後、異所性ACTH産生症候群の患者のほとんどにおいて、副腎皮質刺激ホルモンの分泌は活性化も抑制もされません。しかしながら、異所性腫瘍患者において、大量のデキサメタゾンを静脈内および経口投与することで、血中ACTH濃度および尿中17-OCS濃度を低下させることができた症例が多数報告されています。一部の患者はメトピロンの投与に反応します。異所性腫瘍がコルチコリベリンを分泌している場合、デキサメタゾンおよびメトピロンに対する陽性反応が認められます。これは、視床下部-下垂体関係が維持されていること、および原発性腫瘍細胞がメトピロンに反応し、血漿中のコルチゾール濃度を低下させる能力があることという2つの理由によって説明されます。

大腸癌患者において、コルチコリベリン産生が検出され、これが下垂体副腎皮質刺激ホルモン産生細胞を刺激し、メトピロン投与によるコルチゾールレベルの低下に対する下垂体の反応能力が維持されました。著者らはまた、この薬剤に対する患者の良好な反応について、2つ目の説明を示唆しています。異所性腫瘍によって産生される副腎皮質刺激ホルモン放出因子は、腫瘍におけるACTH分泌を刺激し、副腎過形成を引き起こします。高コルチゾール血症は、視床下部-下垂体の機能を完全に抑制します。したがって、メトピロンへの反応としてのACTHの増加は、下垂体レベルではなく、腫瘍（この場合は大腸癌）で発生します。異所性腫瘍における視床下部-下垂体-副腎系とCRH-ACTH産生腫瘍との間の生理学的関係の可能性に関する仮説的な図式が提示されています。このような状況下では、腫瘍ホルモンは患者の体内で下垂体と副腎の機能を同時に刺激します。したがって、これらの機能は下垂体ACTHと腫瘍ACTHの二重刺激によって影響を受けます。腫瘍と副腎の間の「フィードバック」の原理は排除されません。異所性ACTH産生症候群の診断が困難な理由は、一部の腫瘍がコルチコトロピンおよびコルチコステロイドの周期的な分泌を特徴とするという事実にも起因しています。この現象のメカニズムはまだ十分に解明されていませんが、腫瘍の不均一な発達や異所性腫瘍における出血と関連しています。肺、胸腺、褐色細胞腫のカルチノイド細胞によるホルモンの周期的分泌の症例がいくつか報告されています。

異所性ACTH産生を伴う腫瘍で観察される分泌周期は、デキサメタゾンおよびメトピロンを用いた試験結果に影響を及ぼす可能性があります。そのため、得られたデータの解釈は、例えばデキサメタゾンの処方時にコルチコステロイドの逆説的な増加がみられる場合など、困難な場合があります。

異所性腫瘍の局所診断は複雑です。ACTHの選択的測定に加え、様々なX線検査法やコンピュータ断層撮影法が用いられます。異所性腫瘍が最も多く局在する部位である胸部から検査を開始する必要があります。肺の断層撮影は、胸部腫瘍（肺と気管支）の主要なグループを特定するために用いられます。この臓器の燕麦細胞癌の病巣は非常に小さく、診断が遅れることが多く、副腎摘出後、症候群発症から3～4年後に発見されることがよくあります。縦隔腫瘍（胸腺腫、化学切除腫）は通常、側面X線写真で確認されるか、コンピュータ断層撮影で検出されます。甲状腺腫瘍は、131Iまたはテクネチウムを用いたスキャンで「コールド」領域として検出され^ます。胸部に限局した腫瘍の症例の半数で燕麦細胞肺がんが検出され、2番目に多いのは胸腺の腫瘍、その次に気管支カルチノイドです。

膵臓腫瘍によって引き起こされる異所性ACTH症候群の患者の診断と治療は困難です。腫瘍はしばしば偶然発見されます。この疾患の症状には多くの特徴があります。例えば、イツェンコ・クッシング症候群と多発性転移を伴う膵臓カルチノイドを患う患者は、数ヶ月にわたり顕著な副腎皮質機能亢進症の症状を呈し、その症状の一つとして低カリウム性アルカローシス、皮膚の色素沈着、進行性の筋力低下が認められました。血清中のカリウム含有量の急激な減少は、コルチゾール（健常者の10倍）とコルチコステロン（正常値の4倍）の分泌量の増加によって説明できます。

異所性ACTH産生症候群の鑑別診断。イツェンコ・クッシング病、副腎腫瘍、グルコステローマ、異所性ACTH産生症候群など、病因が異なっていても、高コルチゾール血症の臨床症状は類似しています。45歳を過ぎると、イツェンコ・クッシング病ではなく、別の原因による高コルチゾール血症が疑われることがあります。強い色素沈着と顕著な低カリウム血症は、ほとんどの場合、異所性ACTH産生症候群に該当しますが、患者の10%ではイツェンコ・クッシング病でも色素沈着が認められます。副腎皮質腫瘍の患者では、この症状は認められません。重度の低カリウム血症は、イツェンコ・クッシング病と重症患者のグルコステローマの両方で認められます。

副腎皮質機能亢進症の鑑別診断基準

指標	イツェンコ・クッシング病	コルチコステローマ	異所性ACTH産生症候群
副腎皮質機能亢進症の臨床症状	表現された	表現された	完全に表現されていない可能性があります
患者の年齢	20～40歳	20～50歳	40～70歳
肝斑	弱い発現、まれ	不在	集中的な
血漿カリウム	正常または低い	正常または低い	大幅に減少
血漿中のACTH	最大200 pg/ml	定義されていません	100～1000 pg/ml
血漿コルチゾール	2～3倍に増加	2～3倍に増加	3～5倍に増加
尿中の17-OCS	2～3倍に増加	2～3倍に増加	3～5倍に増加
デキサメタゾンに対する反応	肯定的か否定的か	ネガティブ	肯定的か否定的か
メトピロンに対する反応	肯定的か否定的か	ネガティブ	肯定的か否定的か

より正確な診断基準は、血漿中のACTH濃度の測定です。イツェンコ・クッシング病では、ACTH濃度は午後から夜間にかけて上昇することが多く、通常は200 pg/mlを超えることはありません。副腎皮質腫瘍のある患者では、ACTHは検出されないか、正常範囲内にとどまります。異所性ACTH産生症候群では、ほとんどの患者で副腎皮質刺激ホルモン濃度が200 pg/mlを超えます。イツェンコ・クッシング病では、頸静脈と側頭洞でACTH濃度の顕著な上昇が検出されますが、異所性腫瘍では、静脈内で高濃度のACTHが検出されるかどうかは腫瘍の位置によって異なります。

血漿中および尿中のコルチゾール濃度、ならびに尿中の17-OCS濃度は、イツェンコ・クッシング病およびグルコステローマにおいて同様に上昇し、異所性ACTH産生症候群の患者では有意に増加します。デキサメタゾンおよびメトピロンを用いた検査は、鑑別診断において非常に重要です。

イツェンコ・クッシング病の患者のほとんどでは、デキサメタゾン2mgを1日4回、2日間投与すると、毎日の尿中の17-OCSレベルが50％以上減少しますが、このような反応は患者の10％では観察されません。 グルコステローマでは、デキサメタゾンの導入後、17-OCS含有量の減少はありません。 異所性ACTH産生症候群の患者では、副腎皮質腫瘍の場合と同様に、デキサメタゾンに対する反応は陰性ですが、一部の患者では陽性になる可能性があります。 イツェンコ・クッシング病の患者のほとんどではメトピロンに対する反応は陽性ですが、13％の患者では陰性になる可能性があります。 グルコステローマでは常に陰性、異所性腫瘍では原則として陰性ですが、一部の患者では陽性になる可能性があります。

副腎皮質機能亢進症の原因は、すべての症例で容易に見つけられるわけではありません。例えば、下垂体癌と異所性ACTH症候群を区別することは非常に困難です。JD Fachinieらは、悪性下垂体腫瘍を患っているが、臨床および検査データが異所性ACTH症候群と同じ患者を観察しました。中年男性では、体重減少、血圧上昇、全身性肝斑、低カリウム性アルカローシス、高血糖を背景に、尿中の遊離コルチゾールと血漿中のACTHの有意な増加が認められました。血漿中のコルチゾールレベルと尿中の17-OCSレベルは、デキサメタゾンの導入により逆説的に上昇し、メトピロンの処方により正常に変化しました。頸静脈と末梢静脈のACTH含有量は同じでした。気脳造影検査と頸動脈造影検査で、鞍上部の成長を伴うトルコ鞍の腫瘍が明らかになりました。摘出腫瘍の組織学的検査では、下垂体の脱顆粒好塩基性腺腫と、癌細胞像が認められました。したがって、本症例では、イツェンコ・クッシング病は下垂体の悪性腫瘍によって引き起こされたと考えられます。

症状は異所性ACTH産生症候群と同一であり、気脳造影検査の結果から正しい診断が下されました。

グルコステローマと異所性ACTH産生症候群の鑑別も同様に困難です。DE Schteingartらは、イツェンコ・クッシング症候群の臨床的特徴を有する41歳の患者を報告しました。高コルチゾール血症の原因は、ACTHを分泌する副腎髄質の腫瘍でした。副腎の過形成の検出と副腎から流入する静脈中のACTH含有量の測定により、副腎髄質の腫瘍を特定することが可能になりました。

イツェンコ・クッシング病、グルコステローマ、異所性腫瘍の鑑別診断は、時に極めて困難です。患者によっては、副腎摘出術から数年後に診断できる場合もあります。高コルチゾール血症は身体に大きな脅威をもたらすため、あらゆるタイプの高コルチゾール血症において、可能な限り早期の診断が不可欠です。異所性腫瘍は悪性度が高く、転移を特徴とします。異所性ACTH症候群の診断が遅れると、治療が制限されます。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]