異所性ACTH産生症候群の原因と病態

異所性ACTH産生症候群の原因。異所性ACTH産生によって引き起こされる副腎皮質機能亢進症候群は、非内分泌臓器および内分泌腺の腫瘍で検出されます。この症候群は、胸部の腫瘍（肺がん、カルチノイドおよび気管支がん、悪性胸腺腫、原発性胸腺カルチノイド、およびその他の縦隔腫瘍）で最も頻繁に発生します。まれに、この症候群は、耳下腺、唾液腺、尿路および胆嚢、食道、胃、結腸など、さまざまな臓器の腫瘍に伴って発生します。黒色腫およびリンパ肉腫における症候群の発症が報告されています。異所性ACTH産生は、内分泌腺の腫瘍でも検出されています。ACTH分泌は、ランゲルハンス島癌でしばしば検出されます。甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、神経芽腫も同じ頻度で発生します。子宮頸がん、卵巣がん、精巣がん、前立腺がんでは、頻度ははるかに低いものの、異所性ACTH産生が検出されます。また、ACTH産生を伴う多くの悪性腫瘍では、副腎皮質機能亢進症の臨床症状が認められないことも判明しています。現在、細胞腫瘍におけるACTH産生の原因は未だ解明されていません。1966年にPearseがAPUDシステムの概念に基づいて提唱した仮説によれば、神経組織から形成された細胞群は、中枢神経系だけでなく、肺、甲状腺、膵臓、泌尿生殖器など、他の多くの臓器にも存在します。これらの臓器の腫瘍細胞は、制御不能な増殖条件下で、様々なホルモン物質の合成を開始します。これらには、健康な人の視床下部で産生される放出ホルモン、すなわち下垂体ホルモンに類似した刺激ホルモン（ACTH、STH、TSH、プロラクチン、ゴナドトロピン、ADH）が含まれます。さらに、腫瘍からは副甲状腺ホルモン、カルシトニン、プロスタグランジン、キニン、エリスロポエチン、胎盤性ラクトゲン、エンテログルカゴンなどの分泌が検出されています。

ホルモン物質の生成の結果として発症する臨床症候群は、まだ十分に研究されておらず、神経内分泌学および腫瘍学の最も興味深い問題の一つとなっています。

異所性ACTH産生症候群の病態生理。異所性ホルモン産生症候群の特徴は、内分泌症候群が臓器の腫瘍の出現および血中ホルモン濃度の上昇に直接関連していることです。腫瘍切除後の臨床症状の消失とホルモン濃度の低下は、これらの所見を裏付けます。腫瘍細胞内における当該ホルモンの検出は、異所性産生のかなり確実な証拠となります。

腫瘍における異所性ACTH産生症候群の患者の血漿中ACTHの化学的性質は特異である。免疫反応性ACTHには、いわゆる大型、中型、小型といった様々な形態が見つかっている。腫瘍においては、相対分子量約30,000の「大型」ACTHが優位に存在していた。この形態は受動的なものであり、ACTHへの変換によってのみ、副腎皮質におけるホルモン生合成を刺激する活性物質となると考えられている。後に、相対分子量のより高いACTHは、ACTHだけでなく、エンドルフィンやリポトロピンの共通の前駆体であることが示された。これらの形態のACTHに加えて、副腎皮質刺激ホルモンの異所性産生を伴う腫瘍では、複数の末端フラグメント（C末端フラグメントとN末端フラグメント）の存在が認められた。異所性腫瘍において、DN Orthらは、ACTHのC末端フラグメントとN末端フラグメントの存在を報告した。オピオイド物質の存在は1978年に初めて実証されました。膵臓癌細胞からは、副腎皮質刺激ホルモンに加え、α-エンドルフィン、β-エンドルフィン、そしてリポトロピンが単離されました。つまり、腫瘍は共通の前駆体から多くの物質を分泌していたのです。その後の研究により、異所性腫瘍（燕麦細胞肺癌）は、あらゆる形態の副腎皮質刺激ホルモン、エンドルフィン、そしてリポトロピンを合成できること、そして同時にこれらの物質を産生する能力という点において、これらの腫瘍細胞ホルモンは正常なヒト下垂体副腎皮質刺激ホルモンとほぼ同一であることが確認されました。酵素反応には若干の違いがあります。

ACTHを合成できる腫瘍の研究が進むにつれ、腫瘍内で他のホルモンも生成されることが発見されました。さらに、腫瘍は視床下部ホルモン、すなわち副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（ACTH）とプロラクチン放出ホルモン（PLH）を合成します。

GVアプトンは、膵臓腫瘍と肺腫瘍がCRF様活性を合成できることを初めて示しました。その後、この物質は甲状腺髄様癌、腸癌、腎芽腫で発見されました。甲状腺癌のある患者は、副腎皮質機能亢進症の臨床症状に加えて、乳汁漏出を呈していました。腫瘍は副腎皮質刺激ホルモン刺激活性とともにプロラクチン刺激因子を分泌し、これが下垂体におけるプロラクチンの合成を引き起こしていました。これは下垂体細胞培養の研究によって証明されました。甲状腺腫瘍を摘出した後、患者の副腎皮質機能亢進症と乳汁漏出の症状は消失しました。腫瘍には、視床下部のホルモンに類似した2つのホルモンに加えて、多量のカルシトニンが含まれていました。

ACTH 異所性症候群では、腫瘍においてセロトニンとガストリンの合成、黄体形成および卵胞刺激も観察されます。

病理学的解剖。ACTT異所性症候群では、副腎は主に束状帯細胞の過形成および肥大により著しく腫大する。電子顕微鏡的観察では、巨大ミトコンドリアを含む様々な大きさのミトコンドリアが多数存在し、層状複合体が発達していることが示された。

CRH-ACTHを分泌する腫瘍は常に悪性であり、肺では燕麦細胞癌、甲状腺では髄様癌、副腎髄質では固形クロマフィノーマ、縦隔では化学切除腫、膵臓ではカルチノイドの一種として見られます。

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