2型糖尿病と動脈性高血圧患者におけるラミプリルの効果

糖尿病（DM）は現代世界で最も一般的な疾患の一つであり、その構成上は2型糖尿病が圧倒的に多く、約2億5000万人の患者を抱えています。2型糖尿病患者の約80%は動脈性高血圧（AH）を発症します。これら2つの相互に関連する疾患の併存は、心血管系合併症による早期障害および死亡率を著しく増加させます。したがって、血圧（BP）の是正は糖尿病患者の治療における最優先事項です。現代の降圧剤の中で、おそらく最も研究されている薬剤群はアンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）です。

実際、現在、2型糖尿病患者における動脈性高血圧の病態形成における主要な役割は、交感神経-副腎系およびレニン-アンジオテンシン系（RAS）の活性化に起因すると考えられています。RASの重要な効果ホルモンであるアンジオテンシンは、強力な血管収縮作用を有し、ナトリウムと水の再吸収、交感神経および副腎の活動を促進し、心筋および血管組織の機能的変化だけでなく構造的変化も調節します。

ACEの薬理作用は、アンジオテンシンI変換酵素（またはキニナーゼII）の活性を抑制し、RAS系およびカリクレイン-キニン系の機能活性に影響を与えることです。ACE阻害薬は、アンジオテンシンI変換酵素の活性を阻害することでアンジオテンシンIIの生成を減少させ、その結果、動脈収縮やアルドステロン分泌など、RAS系の主要な心血管系への影響を弱めます。

ACE阻害薬の1つにラミプリル（Polapril、Polpharma Pharmaceutical Works SA、Actavis hf、Actavis Ltd.、ポーランド/アイスランド/マルタ）があり、このグループの他の薬剤とは異なり、血管疾患（虚血性心疾患、過去の脳卒中または末梢血管疾患）または糖尿病により心血管リスクが高く、さらに少なくとも1つのリスク要因（微量アルブミン尿、動脈性高血圧、総コレステロール値の上昇、高密度リポタンパク質の低値、喫煙）を有する患者において、心筋梗塞、脳卒中、および心血管死の発生率を大幅に低下させ、全死亡率および血行再建術の必要性を低下させ、慢性心不全の発症および進行を遅らせます。糖尿病の有無にかかわらず、ラミプリルは既存の微量アルブミン尿および腎症発症リスクを大幅に低下させます。

この研究の目的は、2 型糖尿病および動脈性高血圧の患者におけるラミプリルの 12 週間使用の臨床的、血行動態的、生化学的影響を調査することです。

本研究には、動脈性高血圧症および2型糖尿病を有する50歳以上の患者40名（女性25名、男性15名）が主要グループとして含まれました。除外基準は、重度のコントロール不良の動脈性高血圧症（BP > 200/110 mmHg）、重度の肝疾患、過去6ヶ月以内の急性脳血管発作または急性心筋梗塞、不安定狭心症、うっ血性心不全、糖尿病の微小血管合併症の末期段階の存在でした。

動脈性高血圧症および2型糖尿病を有する全患者は、治療のためにラミプリルを投与された。治療は12週間継続された。ラミプリルの初期投与量は2.5mgであった。薬剤の投与量は標準的な計画に従って2週間ごとに漸増された。対照群は、実質的に健康な25名であった。高血圧症および糖尿病の診断は、最新の基準に従って確認された。

指標の研究は治療前と治療後に実施されました。

心エコー検査およびドップラー心エコー検査を用いた心筋の構造的および機能的状態の研究は、Ultima pro 30装置（オランダ）を用いて、Mモードおよび2次元モードで、標準的な心エコー検査の姿勢で実施されました。左心室（LV）腔の壁厚および寸法は、超音波ビームをLVの短軸に平行に当て、MモードでLV軸の胸骨傍位置から測定しました。以下のパラメータを測定しました：駆出率（EF、％）、LVの拡張末期サイズ（EDSおよびEDS）（cm）、LVの拡張末期容積（EDVおよびESV）。LV心筋重量は、以下の式を用いて算出しました。

LVMM = 1.04 [(LVS + LVSD + EDR)3 -- (EDR)3] - 13.6、

ここで、1.04 は心筋密度（g/cm2）であり、13.6 はグラムでの補正係数です。

全患者は24時間血圧モニタリング（ABPM）（Meditech、CardioTens）を受けた。24時間血圧値に応じて、患者は以下のように分類された。「ディッパー型」は10～22%、「非ディッパー型」は10%未満、「オーバーディッパー型」は22%超、「夜間ピーカー型」は24時間血圧値が負の値である。日中および夜間の収縮期血圧の変動基準値の上限は、それぞれ15.7 mmHgおよび15.0 mmHg、拡張期血圧は13.1 mmHgおよび12.7 mmHgとされた。

全血中のグリコシル化ヘモグロビン（HbAlc）含有量の測定は、添付の説明書に従い、Reagent 社（ウクライナ）の市販テスト システムを使用して、チオバルビツール酸との反応を利用した光度測定法によって実施しました。

血糖値は、空腹時に採取した毛細血管血を用いてグルコース酸化法により測定されました。正常血糖値は3.3～5.5mmol/lとされていました。

血清中のインスリン濃度は、ELISAキット（米国）を用いた酵素免疫測定法によって測定されました。インスリン値の予測範囲は通常2.0～25.0μU/mlです。

血清中の総コレステロール（TC）、トリグリセリド（TG）、高密度リポタンパク質コレステロール（HDL-C）、低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）、超低密度リポタンパク質コレステロール（VLDL-C）、および動脈硬化指数（AI）の測定を、Human社（ドイツ）のキットを使用した酵素光比色法で実施しました。

患者血清中のレジスチンおよびアディポネクチン含有量は、酵素免疫測定装置「Labline-90」（オーストリア）を用いた酵素免疫測定法によって測定しました。レジスチン濃度は「BioVendor」（ドイツ）製の市販検査システムを用いて、アディポネクチン濃度は「ELISA」（米国）製の市販検査システムを用いて測定しました。

得られたデータの統計処理には、コンピュータプログラム「Statistics 8.0」（Stat Soft、米国）および変動統計法（スチューデント基準）を使用し、特徴間の関係は相関分析を使用して評価しました。

予備分析では、治療前後の群における人体測定値（体重、BMI、ウエストおよびヒップ周囲径）、血行動態（収縮期血圧および拡張期血圧、心拍数、脈拍）、および炭水化物代謝の生化学的指標に有意差は認められなかった（p> 0.05）。このことから、研究対象とした薬物療法の効果は、同一の背景において発現したと言える。

HDL-C値は4.1%（p < 0.05）有意に上昇しましたが、これはおそらくこれらのリポタンパク質の異化作用の低下によるものと考えられます。TG含量は15.7%（p < 0.05）減少し、LDL含量も17%（p < 0.05）減少しました。これは、インスリンに対する組織の感受性の向上と高インスリン血症の減少によるものと考えられます。これらの因子は、体内におけるこれらの脂質の生成と代謝の速度を大きく左右します。脂質代謝の他の指標には有意な変化はありませんでした。

ラミプリル療法を背景としたアディポサイトコン代謝の動態を研究したところ、レジスチン濃度が10%低下し、アディポネクチン濃度が15%上昇することが確認されました（p < 0.05）。これは、レジスチンがインスリン抵抗性のメディエーターと考えられており、その低下は組織のインスリン感受性の上昇と関連している可能性があるという事実によって説明できます。

ラミプリル療法は、左心室の壁厚、質量および大きさの有意な減少（p < 0.05）と心筋収縮力の2.3%の増加（p < 0.05）に寄与した。

ABPMデータによると、初期の平均血圧はステージII高血圧に相当しました。日中の脈圧および収縮期血圧変動の上昇が認められ、これらは心血管系合併症の独立した危険因子です。検査対象患者のうち、ディッパー型が16名、ノンディッパー型が14名、オーバーディッパー型が6名、夜間ピーカー型が4名でした。夜間の血圧降下が不十分であることは、心血管系および脳血管系合併症発症の確実な危険因子であることに留意する必要があります。

ABPM治療中、平均収縮期血圧および拡張期血圧の正常化が認められました。目標血圧値は24名（60%）で達成されました。さらに、治療の結果、血圧負荷が減少し、日中の収縮期血圧の変動が正常化しました。主要動脈の硬化度を反映し、独立した心血管リスク因子である日中の脈圧は、12週間後に正常化しました。

ラミプリル療法は血圧の概日リズムにも好ましい効果を示しました。正常な概日リズム指数（ディッパー）を示す患者数は23人に増加し、主に夜間に血圧が上昇する患者数（夜間ピーカー）は2人に減少しました。夜間の過度な血圧低下（オーバーディッパー）は認められませんでした。

得られた結果は、2型糖尿病患者の軽度および中等度の動脈性高血圧症の治療において、ラミプリルを1日10mg投与する有効性を確認した。治療は有効であり、目標血圧値は24時間（60%）で達成された。さらに、ラミプリルは心血管リスク因子と考えられている24時間血圧パラメータに好ましい効果を示し、特に日中の圧負荷指数の低下と収縮期血圧変動の正常化をもたらした。収縮期血圧変動は標的臓器障害のリスクを高め、心筋重量、左室形状異常、レジスチンレベルと正の相関関係にある。2型糖尿病患者において、概日血圧リズムの乱れは心血管死のリスクを20倍以上増加させることが知られているが、概日血圧リズムのパラメータは有意に改善した。治療を背景とした日中の脈圧の正常化は、大血管壁の弾性特性の改善を示しており、血管リモデリングプロセスに対する薬剤のプラス効果を反映しています。

12 週間後、炭水化物と脂質の代謝が大幅に改善されたことが明らかになりました。これは当然、心血管リスクの軽減にさらに貢献します。

このように、ラミプリルは降圧薬のすべての要件を満たし、日常の血圧を適切にコントロールするだけでなく、代謝に良い影響を与え、心血管系合併症の発症および進行のリスクを大幅に低減します。

したがって、次のような結論を導き出すことができます。

ラミプリルを併用した治療により、炭水化物、脂質、アディポサイトカイン代謝パラメータの確実な改善が認められました。
動脈性高血圧症および2型糖尿病患者におけるラミプリル療法は、日中の血圧の確実な低下、昼夜の血圧負荷指数（PUI）の正常化、二相血圧プロファイルの乱れの正常化、そして日中の収縮期血圧変動の確実な減少をもたらしました。ラミプリルの使用は副作用の発生率が低いため、治療へのコンプライアンスと治療効果が向上します。

PG・クラフチュン教授、OI・カディコワ教授。2型糖尿病および動脈性高血圧患者におけるラミプリルの効果 // 国際医学ジャーナル - 第3号 - 2012

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