高血圧および2型糖尿病患者におけるインスリン抵抗性の発生における脂肪組織ホルモンの役割

脂肪組織は主要なエネルギー源であり、体内のエネルギー恒常性の調節において重要な役割を果たしています。現在、脂肪組織内分泌学の研究は綿密な研究と新たな発見が進む分野であり、脂肪細胞は、インスリン抵抗性（IR）、動脈硬化の進行速度、高血圧（HT）患者の糖尿病（DM）の血管合併症に直接的または間接的に影響を及ぼす、多数のケモカイン、サイトカイン、ペプチドを分泌する非常に活性の高い内分泌細胞であると考えられるようになりました。

リポサイトカインは、インスリン活性の調節への関与に基づき、通常、インスリン感作物質（レプチン、アディポネクチン、インスリン様成長因子-1）とインスリン拮抗物質（腫瘍壊死因子-α、インターロイキン-6、レジスチン）に分類されます。

アディポネクチンは特異的なアディポカインです。多くの科学的研究により、肥満、腹部脂肪組織の分布、糖尿病、高血圧において、アディポネクチンの発現、分泌、血漿レベルが低下することが示されています。

レジスチンは炎症機構の刺激、内皮細胞の活性化、血管平滑筋細胞の増殖に関与していることから、疾患発症のマーカー、あるいは病因因子として捉えられる可能性があります。レジスチンはフィードバック原理によって脂肪代謝に影響を及ぼします。すなわち、脂肪細胞の分化に伴いレジスチンの濃度が上昇する一方で、脂肪形成が抑制されます。IRの原因となるレジスチンは、肥満と糖尿病および高血圧の発症を結びつける一因となる可能性があります。現段階では、レジスチンが人体に及ぼす生物学的および病態生理学的影響は十分に解明されておらず、依然として議論の的となっています。

このように、脂肪組織は活発な代謝・内分泌器官であり、肥満、メタボリックシンドローム、そして2型糖尿病の発症に重要な役割を果たしています。肥満者の増加、そして複雑な病態（炭水化物代謝障害、IR、脂質異常症、高血圧）を患う患者数の増加は、脂肪組織の生理機能、特に代謝障害の発症と進行におけるアディポカインの役割を理解することに医師が大きな関心を寄せている理由です。脂肪組織の内分泌機能に関する理解を深めることで、医療現場において糖尿病、高血圧、そしてそれらの合併症の予防と治療における新たな影響点を探求する機会が開かれます。エネルギー恒常性障害のメカニズムが最終的に解明されれば、脂肪組織代謝の生理学的特性に基づいた、効果的で個別化された治療が可能になります。

したがって、本研究の目的は、高血圧および2型糖尿病患者のインスリン抵抗性の発生における脂肪組織ホルモンの役割を調査することであった。

本研究には105名の患者（男性41名、女性64名）が参加し、平均年齢は65.16±1.53歳でした。高血圧患者は2つのグループに分けられ、第1グループは高血圧と2型糖尿病を併発した患者（n = 75）、第2グループは高血圧はあるが2型糖尿病を併発していない患者（n = 30）でした。高血圧と2型糖尿病を併発した患者の平均年齢は65.45±1.08歳、第2グループは64.87±1.98歳でした。対照群は、実質的に健康な25名で構成されました。高血圧と糖尿病の診断は、最新の基準に従って確認されました。

この研究には高血圧、急性または慢性の炎症性疾患、腫瘍性疾患、腎不全、インスリン依存型糖尿病の患者は含まれていなかった。

血圧（BP）は、座った状態で 2 分間隔で 3 回測定し、その平均 BP として評価しました。

ボディマス指数（BMI）は次の式で算出されます。

BMI = 体重（kg）/ 身長（m2）。

正常なBMI値は最大27kg/m2です。

IR を決定するために、HOMA-IR 指数 (正常値は最大 2.7) が使用され、次の式を使用して計算されました。

IR = (空腹時血糖値 x 空腹時インスリン値) / 22.5。

全血中のグリコシル化ヘモグロビン（HbAlc）含有量の測定は、添付の説明書に従い、Reagent 社（ウクライナ）の市販テスト システムを使用して、チオバルビツール酸との反応を利用した光度測定法によって実施しました。

血糖値は、空腹時に採取した毛細血管血を用いてグルコース酸化法で測定しました。正常血糖値は3.3～5.5mmol/lとされていました。この指標の値が、2～3日以内に2回測定して5.6mmol/lを超えた場合は、内分泌専門医の診察が指示されました。

血清中のインスリン値は、ELISAキット（米国）を用いた酵素免疫測定法で測定しました。正常範囲のインスリン値は2.0～25.0μU/mlです。

血清中の総コレステロール（TC）、トリグリセリド（TG）、高密度リポタンパク質コレステロール（HDL-C）、低密度リポタンパク質コレステロール（LDL-C）、超低密度リポタンパク質コレステロール（VLDL-C）、および動脈硬化指数（AI）の測定を、Human社（ドイツ）のキットを使用した酵素光比色法で実施しました。

患者血清中のレジスチンおよびアディポネクチン含有量は、酵素免疫測定装置「Labline-90」（オーストリア）を用いた酵素免疫測定法によって測定されました。レジスチン濃度の検査は「BioVendor」（ドイツ）製の市販検査システムを用いて、アディポネクチン濃度の検査は「ELISA」（米国）製の市販検査システムを用いて実施しました。

得られた結果は、平均値±平均値からの標準偏差（M±SD）として示されています。統計データ処理は、Statisticaパッケージ バージョン8.0を用いて実施しました。正規分布に近い群間の差の評価は、スチューデント基準を用いて実施しました。相関関係を分析するために、ピアソン相関係数を計算しました。差はp < 0.05で統計的に有意であると判断されました。

人体計測パラメータを比較したところ、両グループの患者間で、年齢、体重、身長、心拍数 (HR)、脈拍、収縮期血圧 (SBP)、拡張期血圧 (DBP) に有意差は見られませんでした。

2 型糖尿病を伴う高血圧患者群では、糖尿病のない患者および対照群と比較してレジスチン レベルが上昇しており、レジスチンが糖尿病に関連する代謝障害の発症の引き金となる可能性があることが示唆されています。

アディポネクチンの変化は逆方向でした。2型糖尿病を伴う高血圧のグループでは、アディポネクチンのレベルが著しく低下しました。これは、インスリン非依存型糖尿病の発症が、通常は肝臓によるブドウ糖の合成を阻害するアディポネクチン分泌の調節の違反と関係している可能性があることを認めている他の研究者のデータと一致しています。

グループ1および2の患者において、TC、HDL-C、LDL-C、VLDL-C、CAといった脂質代謝パラメータ（高血圧患者における脂質異常症を示す指標）は、2型糖尿病の有無にかかわらず、統計的に有意な差は認められませんでした。しかしながら、糖尿病患者ではこれらのパラメータが非糖尿病患者よりも高い値を示しますが、この値は信頼性に欠けます（p> 0.05）。TG濃度は、糖尿病患者と非糖尿病患者、および対照群間で有意に差があったことに留意すべきです（p< 0.05）。

2型糖尿病の有無に応じて患者を分類すると、高血圧患者では血糖値の上昇と並行して炭水化物代謝が悪化する傾向が明確に観察されました。

HOMA 指数を研究したところ、第 1 グループの患者では第 2 グループおよびコントロール グループと比較して、HOMA 指数が確実に増加している (それぞれ 3.80±0.24 および 1.94+0.12 と比較して 9.34±0.54) というデータが得られました (p < 0.05)。

脂肪組織ホルモン、炭水化物、脂質代謝のレベルの乱れの増強度合いに基づいて、研究対象因子をt基準で順位付けした結果、IRの最も重要な増強因子は2型糖尿病であることが判明しました。次に、レジスチン、AG、アディポネクチン、TCの順となります。

これらの要因は患者ごとに異なって組み合わされ、炭水化物と脂質の代謝を阻害し、IR を引き起こし、その後、心血管リスクの増加につながりました。

高血圧症患者群（2 型糖尿病併発患者および併発患者なし）における脂肪組織ホルモンと臨床パラメータおよび代謝パラメータとの関係を研究するために、スピアマン相関係数を計算して相関分析を実施しました。

アディポネクチンと BMI の間には正の相関関係が認められました (r = 0.48、p < 0.05)。これは、高血圧と肥満でアディポネクチンが減少し、糖尿病と動脈硬化の進行を招き、高血圧、糖尿病、肥満の組み合わせで有害な心血管イベントのリスクが増加するというデータと一致しています。

また、レジスチンとHbA1c（r = 0.57、p < 0.05）、HDL-C（r = 0.29、p < 0.05）、HOMA指数（r = 0.34、p < 0.05）との間には信頼性の高い正の相関関係が認められ、アディポネクチンとHOMA指数（r = -0.34、p < 0.05）との間には負の相関関係が認められました。得られたデータは、2型糖尿病および高血圧を背景として発症する高レジスチン血症および低アディポネクチン血症において、インスリンレベルの上昇とIR現象の増加が示唆されることを示しています。

実施された調査の結果、以下の結論を導き出すことができました。

高血圧および2型糖尿病の患者では、レジスチン、インスリン、グルコース、TG、HOMA指数のレベルの有意な上昇と、アディポネクチンのレベルの低下が認められました。

IR の形成においては、糖尿病と、レジスチンやアディポネクチンなどの脂肪組織ホルモンが主導的な役割を果たします。

確立された相関関係は、個々のリスク要因が総心血管リスクの発現に悪影響を及ぼすことを裏付けています。

得られた結果は、高血圧および2型糖尿病患者の治療において考慮されるべきである。OI

Kadykova. 高血圧および2型糖尿病患者におけるインスリン抵抗性の発生における脂肪組織ホルモンの役割 // International Medical Journal No. 4 2012