再生不良性貧血の病因

したがって、直接的な被害の多能性幹細胞（PSC）、幹細胞の微小環境の変化および阻害または妨害：現代の数多くの文化に基づいたアイデア、電子顕微鏡、組織によると、再生不良性貧血の病因における研究のための生化学的、酵素法は、三つの主要なメカニズムの価値を持っていますその機能; 免疫病理学的状態。

現代の概念によると、携帯電話や運動レベルでのpantsntopenii原因はPUKの数を大幅に削減し、より成熟したエリスロコミット前駆体、骨髄およびtrombotsitopoezaです。残留幹細胞の品質欠陥が果たした役割は、成熟した子孫の十分な量を生産することができないことで表現しました。CPMの欠陥は、種々の病因因子への曝露によって顕在化または増強される主要な障害である。CPM欠陥の優先順位は、再生不良性貧血の病因の主要因子として、骨髄コロニー形成細胞の能力の急激な減少を有する患者の同定に基づいているが、臨床的寛解中も継続し、機能的に不十分なCPMを示す形態学的に欠陥のある造血細胞を検出しました。おそらく骨髄コロニー形成能の減少を説明するよりも、正常のレベルPSKを低減することが10％以上は、分化の有病率と不均衡の分化および増殖プロセスを生じることがわかりました。再生不良性貧血におけるCPM欠損の優位性は、以下の事実によって確認される：

• 再生不良性貧血は、不可逆的にタンパク質へのアミノ酸の取り込み、及びそれらの増殖および分化の混乱につながる骨髄の前駆細胞におけるミトコンドリアRNA合成を阻害するクロラムフェニコール（levomitsetnna）を受けている患者において発症し得ます。
• 放射線被ばくはCPMの一部の死を引き起こし、照射された変化の幹系の変化は再生不良性貧血の原因となりうる。
• 再生不良性貧血における同種異系骨髄移植の有効性;
• 発作性夜間血色素尿症における再生不良性貧血の可能な変換、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病 - 再生不良性貧血、クローン病とのリンクを確認しました。

現在では、造血前駆細胞のプールの減少がプログラムされた細胞死（アポトーシス）のメカニズムによって媒介されると考えられます。造血細胞の形成不全の開発のための理由は、おそらく幹細胞のアポトーシスの増加です。アポトーシス幹細胞に対する増加した感受性は、免疫応答（特発性形成不全、ドナーリンパ球の注入後に形成不全）または骨髄毒性効果（γ線）の過剰発現またはアポトーシス促進遺伝子を活性化し、参加者によって誘導される先天性（先天性形成不全のためのそのような仮定さメカニズム）とすることができます。AAは、特定の前駆細胞プールの減少の速度とアポトーシスエフェクター機構は、異なる実施形態のために異なることが見出されています

再生不良性貧血の病因の重要な側面は、造血微小環境の病理である。骨髄線維芽細胞のコロニー形成機能の低下や超変化と微小環境の骨髄間質細胞のultratsitohimicheskih指標によって証明されるように造血微小環境の細胞の可能な一次欠陥、。したがって、再生不良性貧血を有する患者では、全脂肪変性とともに、骨髄の実質におけるそれらの位置にかかわらず、すべての間質細胞に共通の変化が注目される。さらに、細胞質のミトコンドリア、リボソームおよびポリソームの含量の増加が観察された。骨髄の間質の機能の欠損が可能であり、間質細胞が造血成長因子を単離する能力が低下する。造血微環境を変化させる際の重要な役割がウイルスに割り当てられる。骨髄に影響を与える可能性がウイルスのグループがあることが知られている-それは、C型肝炎ウイルス、デング熱ウイルス、あるエプスタイン-バーウイルス、サイトメガロウイルス、パルボウイルスB19、ヒト免疫不全ウイルス。ウイルスは、電子顕微鏡によってほとんど全てのストロマ細胞の核内の複数の病理学的な包含の検出によって証明されるように、両方の直接および造血微小環境の変化を介して、造血細胞に影響を与えることができます。永続的なウイルス粒子は、細胞の遺伝的装置に影響を及ぼし、それによって他の細胞への遺伝情報の伝達の妥当性を歪曲し、遺伝的に可能な細胞間相互作用を妨害する。

再生不良性貧血の顕著な免疫機構の解明 増加したインターロイキン2の産生およびインターロイキン-1の阻害、ナチュラルキラー細胞のうつ病活性、マクロファージへ損なわ単球の成熟、増加したTリンパ球（主に表現型CD 8）の活性の増加：造血組織であり得る標的種々の免疫現象を説明おそらくはコロニー形成細胞の活性を阻害する抗体の存在を意味する。DR 2および造血の強力な阻害剤である腫瘍壊死因子のレベルの増加、組織適合性抗原の発現を高めることを報告しました。これらの免疫学的変化は、造血の阻害をもたらし、造血形成不全の発生を促進する。

したがって、多因子性病理機構は、再生不良性貧血の発症の基礎にある。

有害な効果の結果として、再生不良性貧血患者の骨髄は多くの重大な変化を起こす。必然的減少が度細胞性（コア）骨髄を変化させること、ならびに骨髄組織置換脂肪（脂肪浸潤）への著しい減少につながる、造血細胞増殖含まれ、リンパ系細胞および間質細胞の数の増加。重度の症例では、造血組織のほぼ完全な消失が起こる。急性疾患の期間で同時に胎児ヘモグロビンのレベルの増加をマークし、それは一般的に個々の酵素の赤血球の減少活動によって引き起こされ、再生不良性貧血における赤血球の寿命が短くなることが知られています。さらに、赤血球系細胞の脳内崩壊が起こることが確立されている。

白血球形成の病理は、顆粒球の数の減少およびその機能の侵害によって示され、リンパ球の動態の違反と組み合わせてリンパ球プールに構造的変化がある。体液性免疫（免疫グロブリンGおよびAの濃度）および非特異的な保護因子（β-リジン、リゾチーム）の値の低下。血小板減少症は、血小板減少症で発現し、骨髄中の巨核球の数が急激に減少し、様々な形態変化が起こる。血小板の寿命は適度に短縮される。

継承された再生不良性貧血の病因に遺伝的欠陥や胚発生の初期段階における副作用の影響を重視。現在では、継承された再生不良性貧血の発生がアポトーシスCPMに増加生来の傾向と関連することが確立されます。おそらく常染色体劣性型によるファンコニ貧血の遺伝; 密接に関連した結婚から約10〜20％の患者が生まれる。ファンコーニ貧血を有する小児における細胞遺伝学的研究は、原因染色体1及び7（完全または部分的欠失、または形質転換）の変化に染色体異常（染色分休憩、ギャップ、改変、交換、核内倍加）の様々な染色体構造における異なる変化を明らかにしました。以前は、それが染色体異常と呼ばれる多くの薬剤は、上記の機構を指し、ファンコーニ貧血の診断のために使用されるので、ファンコーニ貧血の病因は、DNA修復における欠陥であると考えられました。これらの薬剤（マイトマイシンC、ジエポキシブタン、窒素マスタード）損傷DNAは、その内側チェーンとそのギャップ間の鎖の架橋を引き起こします。対立仮説はむしろDNA鎖の架橋の乱れよりも酸素ラジカルにより引き起こされる損傷に関連ファンコーニ貧血マイトマイシンCを有する患者に対する細胞の感受性増強することを示唆したように、現時点で考えることができます。遊離酸素ラジカルには、スーパーオキシドアニオン、過酸化水素およびヒドロキシルラジカルが含まれる。彼らは変異原性であり、ヒドロキシルイオンは、特に、染色体異常やDNA破壊を引き起こす可能性があります。酸素フリーラジカルを除去し、細胞を損傷から保護するための様々な解毒機構が存在する。これらには、スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）およびカタラーゼの酵素系が含まれる。Fanconi貧血患者のリンパ球にSODまたはカタラーゼを添加すると、染色体損傷が減少する。組換えSODを用いた臨床研究では、いくつかのケースで、その目的は、故障の数が減少するとしたことを示しました。得られたデータは、ファンコニ貧血のマイトマイシンCの患者への細胞の感受性増大の存在における酸素フリーラジカルの役割の見直しのための基礎を務め、そして与えられた状況におけるアポトーシスの役割を研究します。マイトマイシンCは、不活性化状態および酸化物の形態で存在する。セルにおける複数の酵素は、高度に活性である分子マイトマイシンC、あたり一個の電子の損失を触媒することができます。gipoksirovannyh細胞株を、マイトマイシンC細胞に存在し、DNAと反応し、酸素の低濃度の架橋の形成をもたらします。しかし、高い従来の細胞培養に一般的であり、酸素濃度、マイトマイシンC pereokislyaetsya酸素酸素フリーラジカルを形成し、DNAと架橋を形成する能力に有意に減少しました。特別研究システムを介して行わアポトーシスの研究は、正常細胞およびファンコーニ貧血の存在しない患者の細胞におけるアポトーシスの発現の低い（5％）の酸素濃度差に。しかし、高酸素濃度（20％）、ファンコーニ貧血を有する患者の細胞中のマイトマイシンCアポトーシスの影響を受けてフリーラジカルの形成に寄与することはより顕著であり、正常細胞に比べて質的に異なっています。

ブラックファン貧血ダイヤモンドは、疾患が赤血球生成の微小環境を維持する能力の喪失に関連し、また赤血球前駆細胞に対する免疫系（この仮説をサポートする研究は輸血依存の同種免疫を示している）との反応とされていないことが判明した場合。貧血ブラックファンダイヤモンドの最も可能性の高い仮説 - 早期の造血（最も初期の赤血球前駆細胞および多能性幹細胞）中のシグナル伝達や転写因子のメカニズムで細胞内の欠陥。このような変化は、アポトーシスの赤血球細胞に感受性の向上につながる可能性：ときインビトロで培養エリスロポエチンことなくそのような細胞は、対照群から正常細胞よりも速くプログラムされた細胞死です。

遺伝学・ブラックファン貧血ダイヤモンド：例75％以上 - 散発、患者の25％がリボソームタンパク質S19をコードする、染色体19ql3に位置する遺伝子変異を発見しました。この突然変異の結果はブラックファング・ダイヤモンド貧血の発生である。遺伝子の変異は、この家族性貧血を有する数人の患者が1つの家系で観察される散発的および家族性の貧血症例において見出される。家族の場合には、発端者および両親の貧血の明らかな優性遺伝、または互いの後に生まれた兄弟における異常の発生が含まれる。常染色体劣性およびX連鎖染色体遺伝の可能性は否定されない。Blackfang-Diamond貧血のほとんどの患者、例えば染色体1と16の異常などでは、異常異常が見られました。

[1], [2], [3], [4], [5], [6]