ベロフルダラビン

ベロフルダラビンは構造プリン類似体である抗腫瘍薬です。薬はフルダラビンリン酸を含んでいます。それは、成分ＡＤＡの脱アミノ化に対して比較的耐性がある、抗ウイルス物質ビダラビンのヌクレオチド類似体（元素９ －β－ Ｄ－アラ－Ａ）のフッ素化形態である。

人体の内部では、高速で薬物の活性成分が脱リン酸化され、細胞に吸収されて2-フルオロ - アラ-Aが形成されます。さらに、それは、３−リン酸（要素２−フルオロ - アラ−ＡＴＰ）と比較して、デオキシシチジンキナーゼの作用下で細胞内でリン酸化される。

適応症 ベロフルダラビン

慢性期のB細胞リンパ球性白血病患者、および悪性度が低いNHL 患者に使用されます。

リリースフォーム

成分の放出は静脈内注射用の注射粉末の形態である。凍結乾燥品は50mgの有効成分を含み、ガラスバイアルの中で販売されています。

[1], [2]

薬力学

この代謝成分は、リボヌクレオチドレダクターゼを用いてＤＮＡポリメラーゼを減速させ、さらにεリガーゼと同様にε－ ＤＮＡプライマーゼを用いてα－、δ－を減速させ、それによりＤＮＡ結合を減速させる。これに伴い、RNAポリメラーゼ2の部分的な阻害が行われ、その結果、タンパク質の結合も減少します。

2-fluoro-ara-Aの薬物動態学的パラメーターと、癌治療の有効性との間の明確な関係に関する確認された情報はありません。しかし、ヘマトクリット値の変化と好中球減少症の出現は、フルダラビンリン酸の細胞毒性のために、用量依存的に造血が抑制されることを裏付けています。

[3], [4], [5], [6]

薬物動態

フルダラビンは、水溶性のプロドラッグ（2-fluoro-ara-A）で、人体内部で高速に脱リン酸化されてヌクレオシド（2-fluoro-ara-A）に変わります。細胞内タンパク質結合はやや弱い。

CLL 患者に25 mg / m ^2の用量で^2-フルオロ-Ara-AMPエレメントを30分間1回注入すると、注入手順の終わりまでに2F-ara-Aの血漿Cmax値は3.5〜3.7μmになります。５番目の部分の後の２－フルオロ - アラ－Ａの対応する値は適度に累積する。注入終了時までの平均C max値は4.4〜4.8ミクロンである。5日間の治療では、2-fluoro-ara-Aの低い血漿値は約2倍になります。いくつかの治療コース後の蓄積2F-ara-Aは発症しません。

最大後指数は、約５分の初期半減期で３つの薬物動態段階の期間中に減少する。中期半減期は約1〜2時間です。最終 - 約20時間

2-フルオロアラAの排泄は、主に腎臓を通して行われます。尿では、静脈内注射で塗布された部分の40〜60％が排泄されます。

腎機能が低下している人では、全身クリアランスが低下します。そのため、薬の投与量を減らす必要があります。

2-フルオロ - アラ-A成分は白血病細胞内を活発に移動し、そこでモノホスフェートへ、そして次に2-および3-ホスフェートへの不応化を受ける。後者が主な細胞内代謝要素である（それは細胞傷害作用を有する唯一のものである）。

ＣＬＬを有する人々の変化したリンパ球内の２－フルオロ - アラ－ＡＴＰのＣ ｍａｘ値は、平均して４時間後に観察され、そして有意な個人差によって特徴付けられる。白血病細胞内の2-フルオロ - アラ-ATPの指標は、恒久的には、2-フルオロ - アラ-A成分Aの血漿レベルC maxを実質的に超えており、これから蓄積は特異的であると結論付けることができる。

標的細胞の部位からの２−フルオロ - アラ−ＡＴＰの排出は、１５および２３時間の平均半減期で実現される。

[7], [8]

投薬および投与

薬は30分のIV点滴を通して投与されます。治療は、以前に抗腫瘍治療を受けた経験豊富で資格のある医師の監督の下に行われます。

25 mg / m ^2の  薬を使用する必要があります- 毎日5日間。そのようなコースは28日間隔で行われるべきです。凍結乾燥物バイアルを注射用水（２ｍｌ）で希釈する。得られた液体の各１ｍｌは２５ｍｇの成分フルダラビンホスフェートを含有する。

必要な部分（人体表面のサイズを考慮して計算されます）はシリンジの内側に描かれます。ボーラス注射の場合、この薬用部分を0.9％NaCl（10 ml）に溶解します。注入を完了するには、シリンジに入れた投与量を0.1 Lの上記溶液で希釈する必要があります。

治療サイクルの期間は、治療の有効性とVero-Fludarabinaに関する耐性の発現によって決定されます。

CLLの人は最大の反応が得られるまで薬を使用する必要があります（6コース後に部分的または完全な寛解が記録されます）。その後、薬の使用は中止されます。

低グレードのNHL患者は、最大の反応（部分的または完全寛解）が得られるまで治療を続ける必要があります。所望の効果が得られたら、さらに2コースの統合治療を実施する選択肢が検討される。上記の病状を有する個人の臨床試験では、それらのほとんどが最大8つの治療コースを受けた。

腎疾患のある患者は薬の投与量を調整する必要があります。毎分３０〜７０ｍｌの範囲のＱＣのレベルでは、その部分は５０％に減少する。毒性指標を評価するために、慎重な血液学的モニタリングが行われるべきです。

ベロフルダラビンは1分あたり30ミリリットル未満のQA値で投与するべきではありません。

[11], [12]

妊娠中に使用する ベロフルダラビン

妊娠中や授乳中の薬は処方されていません。

禁忌

主な禁忌：

• 薬物およびその構成要素に関する強い個人的な感受性
• 腎機能障害（1分あたり30ミリリットル未満のCC値）。
• 非代償性相における溶血性貧血。

[9]

副作用 ベロフルダラビン

主な副作用の中で：

• 造血器官の病変：血小板減少症または好中球減少症、ならびに貧血。好中球の数は、治療開始から平均13日（3〜25日以内）、血小板数 - 16日目（2〜32日）に減少します。この場合、骨髄抑制は高強度かつ累積的な形態であり得る。フルダラビンの長期使用の場合に注目されるTリンパ球数の減少は、再活性化に起因する潜在的なウイルス性病変を含む日和見感染の可能性を高める可能性がある（例えば、進行性の特徴を有する多巣性白質脳症）。
• 代謝障害：新生物の溶解、高リン血症、カレミアまたは尿酸尿症、さらに低カルシウム血症、代謝性アシドーシス、尿酸型結晶症、血尿および腎臓障害によるもの。新生物溶解の最初の症状は血尿と急性疼痛の出現であると考えられています。
• PNSおよびCNS機能の損傷：多発ニューロパチー。興奮や昏睡、そして混乱やてんかん様発作はめったに見られません。
• 感覚器官の働きに伴う問題点：視神経に影響を与える神経炎、視覚障害または神経障害、ならびに失明。
• 呼吸器感染症：肺炎の出現。時折、肺炎、肺の浸潤または肺の線維症があり、その背景には咳や呼吸困難があります。
• 消化作用の障害：拒食症、口内炎、悪心、下痢または嘔吐。時折、血小板減少症は胃腸領域での出血を引き起こし、そしてまた膵臓および肝臓の酵素の活性を増加させます。
• CVS機能の障害：不整脈やCVSの機能不全はめったに観察されません。
• 泌尿生殖路の機能に問題がある：時折出血性膀胱炎が発生します。
• 表皮を伴う皮下組織の病変：発疹。ときどきTENまたはSSDが表示されます。
• 自己免疫症状：自己免疫過程の既往歴の有無にかかわらず、クームス試験からのこのデータに加えて、命を脅かす、そして場合によっては致命的な自己免疫症状（自己免疫性血小板減少症または貧血性貧血、小胞の発生）の報告フルダラビン療法またはその完了後の血小板減少性紫斑病およびエバンス症候群。
• その他の症状：悪寒、倦怠感、発熱および疲労、感染症、脱力感、および末梢浮腫（典型的な症状）。

[10]

過剰摂取

高すぎる部分のVero-Fludarabinaの導入により、不治のCNS損傷が起こり、失明と昏睡を引き起こします。血小板および好中球減少症も重度に観察された。

解毒剤がありません。薬物の使用を中止し、対症療法を実行する必要があります。

他の薬との相互作用

難治性CLLの治療に物質ペントスタチンと組み合わせてフルダラビンを使用すると、多くの場合死亡します（この組み合わせは肺に対して高度の毒性を示すため）。このため、これらの薬を一緒に処方することは禁止されています。

フルダラビンの薬効は、ジピリダモールまたは他のアデノシン発作抑制薬の投与により損なわれる可能性があります。

静脈内輸液Vero-Fludarabinaは他の薬との混合を禁止されています。

[13], [14], [15], [16], [17]

保管条件

Vero-Fludarabinは、子供や湿気の多い場所から密閉し、暗所に保管してください。温度値は25°Cの範囲です。

[18], [19], [20], [21], [22]

賞味期限

ベロフルダラビンは、薬の製造時から2年間適用することが許可されています。

[23], [24]

子供のための申請

小児科におけるフルダラビンの安全性と薬効は研究されていません。

[25], [26], [27], [28]

類似体

薬物の類似体は、物質ダルバイン、フルトセラ、フルダラベルとフルダラベル、フルガードとフルダラビンとフルダラビンである。

[29], [30]