自己免疫性肝炎 - 原因と病態

自己免疫性肝炎の原因は不明です。免疫学的変化は明らかで、血清ガンマグロブリン値は極めて高くなります。約15%の患者でLE細胞検査が陽性となり、「ルポイド肝炎」と診断されました。組織抗体は患者のかなりの割合で検出されます。

慢性（ルポイド）肝炎と古典型全身性エリテマトーデスは同一の疾患ではありません。古典型全身性エリテマトーデスでは肝臓に変化がほとんど見られないためです。さらに、全身性エリテマトーデスの患者は、血液中に平滑筋やミトコンドリアに対する抗体を持っていません。

自己免疫性肝炎の病態形成において、免疫調節の欠陥、特にリンパ球のT細胞抑制機能の低下と様々な自己抗体の出現が重要な役割を果たします。これらの抗体は肝細胞膜上に固定され、その結果、抗体依存性細胞傷害反応の発生条件が整えられ、肝臓に損傷を与え、免疫炎症の発症を引き起こします。

免疫機構と自己抗体

自己免疫性慢性肝炎は、抑制性（制御性）T細胞の欠陥を特徴とする免疫調節障害を伴う疾患です。その結果、肝細胞表面抗原に対する自己抗体が産生されます。この免疫調節機構の欠陥が原発性のものか、組織の抗原構造における後天的な変化の結果なのかは不明です。

門脈域における単核浸潤は、Bリンパ球とヘルパーT細胞から構成され、細胞傷害性細胞／抑制性細胞は比較的まれである。これは、抗体依存性細胞傷害が主要なエフェクター機構であるという見解と整合している。

患者は麻疹ウイルス抗体のレベルが持続的に高く、これは持続ウイルスの再活性化ではなく、免疫機能亢進によるものと考えられます。

肝細胞膜標的抗原の性質は未だ解明されていない。その一つである肝膜タンパク質（LMP）は、段階的壊死の発症に重要な役割を果たしていると考えられる。膜タンパク質に対する細胞性免疫が実証されている。肝膜に対して活性化された末梢血T細胞は、慢性肝炎における自己免疫攻撃に重要な役割を果たす可能性がある。

患者の血清中には多数の自己抗体が検出されます。これらの抗体が病態の発症および経過にどのような役割を果たしているかは不明ですが、診断上の価値は高くなっています。細胞抗原に対する抗体が単独で自己免疫攻撃を媒介するという事実を裏付ける明確なデータはありません。

抗核抗体は患者の約80%の血清中に存在します。均一（拡散）な免疫蛍光パターンと「斑点状」の免疫蛍光パターンは同等です。「斑点状」パターンは、血清トランスアミナーゼ値が高い若年患者でより多く見られます。

二本鎖DNA量はあらゆるタイプの慢性肝炎で増加し、自己免疫性肝炎患者では最も高い力価が観察されます。自己免疫性肝炎患者では、コルチコステロイド療法後に二本鎖DNA量は消失します。これは炎症活動の非特異的な兆候です。

平滑筋（アクチン）に対する抗体は、自己免疫性肝炎患者の約70%に存在し、PBC患者の約50%で検出されます。また、急性A型肝炎、B型肝炎、または伝染性単核球症においても、低力価で検出されます。自己免疫性慢性肝炎I型を除き、1:40を超える力価が検出されることはほとんどありません。この抗体はIgMクラスに属し、抗原は平滑筋および骨格筋のS-アクチンです。また、肝細胞の細胞膜および細胞骨格にも存在します。したがって、平滑筋に対する抗体の出現は、肝細胞の損傷の結果であると考えられます。

ヒトアシアロ糖タンパク質受容体に対する抗体。この抗原は肝特異タンパク質（LSP）の構成要素であり、その存在は炎症および肝炎の活動と密接に関連しています。

抗ミトコンドリア抗体は通常存在しないか、またはその力価が非常に低いです。

遺伝学

他の自己免疫疾患と同様に、患者の多くは女性です（8：1）。この疾患は家族性となる場合があります。

エフェクターTリンパ球は、損傷を受けた肝細胞表面上の自己HLA分子によって提示された抗原のみを認識します。HLA分子、そのベッド領域に提示された抗原ペプチド、そしてT細胞受容体との相互作用が決定的な役割を果たします。HLA遺伝子座におけるいくつかのアレルは、対応する疾患に対する個人の素因を示します。遺伝するのは素因のみであり、抗原によって「誘発」される疾患そのものではありません。

主要組織適合遺伝子複合体（MHC）は、6番染色体短腕に位置しています。MHCクラスIおよびII遺伝子は高度に多型性があります。白人におけるI型自己免疫性肝炎は、HLA-A1-B8-DR3またはHLA-DR4と関連しています。日本人では、主にHLA-DR4と関連しています。II型自己免疫性肝炎に関する情報は限られています。HLAクラスIIの高変異領域の解析により、白人では71番目のリジンがI型自己免疫性肝炎の発症に重要であるのに対し、日本人では13番目のリジンが重要であることが示されています。

補体をコードする遺伝子も多型性を示し、HLAクラスIII遺伝子として知られています。HLAクラスIIIのC4A-QOアレルは、自己免疫性肝炎I型およびII型において顕著に上昇しています。将来的には、HLAタイピングは自己免疫性慢性肝炎の感受性判定に用いられる可能性があります。しかし、さらなる研究の進展には、リンパ球に提示されるHLAベッド中の抗原ペプチドの性質を解明することが不可欠です。

肝臓の形態学的変化

形態学的所見は重度の慢性肝炎に一致しています。肝細胞の活動性は不均一に発現し、一部は実質的に正常な場合もあります。

ゾーン1では、主にリンパ球と形質細胞からなる細胞浸潤が見られ、肝細胞間を浸潤しています。隔壁形成の亢進により、肝細胞群がロゼット状に分離しています。脂肪変性は認められません。虚脱層が認められます。結合組織が実質に侵入しています。肝硬変は急速に進行し、通常は大結節性です。慢性肝炎と肝硬変はほぼ同時に発症するようです。

時間の経過とともに、この過程の活性は低下し、細胞浸潤と段階的壊死の数が減少し、線維組織はより緻密になります。剖検では、進行した症例では非活動性肝硬変の像が認められます。しかし、ほとんどの場合、徹底的な検査により、リンパ節辺縁部の段階的壊死帯とロゼット形成を特定することができます。

寛解期には炎症と壊死が完全に消失し、病気が一定期間にわたって非活動性のままになる場合もありますが、小葉周囲の構造が正常に戻らず、後の段階でも損傷のパターンが検出できるため、再生は不十分です。

発症時には、患者の3分の1にのみ肝硬変が発症しますが、通常は発症から2年後に発見されます。壊死を繰り返し、間質の崩壊と線維化が進むと、肝硬変は悪化します。時間の経過とともに、肝臓は縮小し、著しい肝硬変性変化が進行します。

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