思春期早発症

早発思春期（PP）は、女子の発達障害であり、健康な児童集団における性成熟の兆候の1つまたは全てが、平均発症年齢より2.5標準偏差（2.5SDまたはσ）以上低い年齢で現れるものです。現在、世界のほとんどの国では、白人女子では7歳未満、黒人女子では6歳未満で、性成熟の兆候のいずれかが見られる場合、早発思春期とみなされます。

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疫学

早発思春期は、人口の0.5％の女子に発生します。小児期の婦人科疾患全体のうち、早発思春期は2.5～3.0％を占めます。女子の90％では、脳占拠性病変（45％）を背景とするなど、中枢神経系（CNS）の病変が完全な形の早発思春期を引き起こします。マッキューン・オルブライト・ブライトセフ症候群は早発思春期の女子の5％に、エストロゲン産生卵巣腫瘍は2.6％に認められます。早発乳房は3歳未満の女子の1％に発生し、真の早発思春期の頻度の2～3倍です。21-水酸化酵素欠損を伴う先天性副腎皮質過形成の頻度は、8歳未満の子供の人口の0.3％です。

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原因 思春期早発症

GT依存性早発性思春期は、家族性素因（特発性変異）、視床下部下垂体領域の腫瘍またはその他の病理学的プロセス（大脳性変異）によって引き起こされる可能性があります。GT依存性早発性思春期のまれな原因として、幼少期から中等度のゴナドトロピン過剰産生を伴う遺伝性ラッセル・シルバー症候群があります。

早期恥毛発毛は、非典型的な先天性副腎皮質機能不全、卵巣のアンドロゲン産生腫瘍（腎芽腫、脂肪細胞腫瘍、性腺芽腫、未分化胚細胞腫、奇形腫、絨毛癌）、または副腎のアンドロゲン産生腫瘍（腺腫、男性芽腫）による副腎アンドロゲンの過剰分泌によって引き起こされる場合があります。副腎および卵巣のアンドロゲン産生腫瘍は、女児にはほとんど発生しません。

早期の乳房発育および初経（極めて稀）は、持続性卵胞嚢胞、卵巣顆粒膜細胞腫瘍、先天性および/または未治療の甲状腺機能低下症（ヴァン・ウィック・グロムバッハ症候群）、エストロゲン、ヒト絨毛性ゴナドトロピンおよびゴナドトロピンを産生する腫瘍、ならびに薬剤または食品の形でのエストロゲンおよびエストロゲン様化合物の外因性投与を背景に発生することがあります。GT非依存性同性性早発思春期は、マキューン・オルブライト・ブライツェフ症候群で発生し、受容体タンパク質遺伝子（GSαタンパク質）の先天性変異の結果として早期の乳房発育および初経が起こり、その結果、エストロゲン合成が制御不能に活性化されます。

部分的早発思春期の女児では、二次性徴が自然に退行する可能性があり、その後の発達は年齢基準に沿って進行します。一方、二次性徴の出現を引き起こした背景的状態は、フィードバックの原理により、視床下部の構造を活性化し、完全な早発思春期につながる可能性があります。

フォーム

早発思春期には公式に認められた分類はありません。現在、ゴナドトロピン依存性（中枢性または真性）とゴナドトロピン非依存性（末梢性または偽性）の早発思春期に区別されています。ICD-10では、ゴナドトロピン依存性（GT依存性）早発思春期は中枢性早発思春期と定義されています。GT依存性早発思春期は、8歳未満の女児において、思春期のすべての兆候と成長帯の急速な閉鎖を伴いながら、他の臓器や器官系の成熟速度は維持されるため、常に完全性早発思春期です。

GT非依存性早発思春期は、原因に応じて同性愛または異性愛の症状を呈します。GT非依存性部分早発思春期は、思春期の兆候のうち1つが早期に発現することを特徴とします。具体的には、乳腺（早発乳房）、陰毛（早発乳房）、月経（早発初潮）が早期に発現しますが、稀に2つの兆候（早発乳房と初潮）が発現することもあります。

早期乳頭腫脹とは、片側または両側の乳腺がタナー分類でMa2まで肥大する疾患であり、多くの場合、左乳腺に生じます。この場合、原則として、乳首乳輪の色素沈着は見られず、性器の毛髪の成長や、外性器および内性器のエストロゲン化の兆候は現れません。

6～8歳の女児における、他の思春期兆候の発現を伴わない早期の陰毛発育。外性器の男性化を伴う女児に早期の陰毛発育がみられる場合は、異性愛性ゴナドトロピン放出ホルモン非依存性早発性思春期（GnRH非依存性）に分類されます。

早発初潮とは、10 歳未満の女児に他の二次性徴がなく、周期的な子宮出血が起こる状態です。

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診断 思春期早発症

早発思春期の診断の主な目的は次のとおりです。

• 病気の形態（完全、部分）の判定
• 早発思春期の活性化の性質の特定（GT依存性およびGT非依存性）
• 性腺刺激ホルモンおよびステロイドホルモンの過剰分泌の原因の特定。

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病歴と身体検査

思春期早発症の兆候があるすべての少女に必須の方法：

• 病歴の収集;
• 身体検査およびタナーによる身体的および性的成熟度と年齢基準との比較。
• 異性愛早発思春期の少女における血圧測定
• 患者の心理的特徴の明確化。

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実験方法

FSH、LH、プロラクチン、TSH、エストラジオール、テストステロン、17-ヒドロキシプロゲステロン（17-OP）、デヒドロエピアンドロステロン硫酸塩（DHEAS）、コルチゾール、遊離T4、遊離T3の濃度を測定します。LHとFSHの濃度を単独で測定しても、思春期早発症の診断にはほとんど役に立ちません。

ステロイドホルモンの産生を刺激したり抑制したりする検査を実施する

合成 GnRH アナログを用いた検査は、一晩ぐっすり眠った後の朝方に実施します。ゴナドトロピン分泌は脈動するため、LH および FSH の初期値は、ゴナドトロピン放出ホルモン投与の 15 分前と直前の 2 回測定する必要があります。基礎濃度は、2 回の測定値の算術平均として算出されます。毎日使用する GnRH アナログを含む薬剤 (トリプトレリン) を、25～50 mcg/m2 ⁽通常は 100 mcg) の用量で 1 回素早く静脈内投与し、続いてベースライン、15、30、45、60、90 分後に静脈血を採取します。初期レベルを、刺激時の最高値 3 つと比較します。LH レベルの最大上昇は通常、薬剤投与後 30 分で測定され、FSH の場合は 60～90 分で測定されます。 LHおよびFSH値が初期値から10倍以上、または思春期特有の値（5～10 IU/Lを超える）まで上昇した場合は、完全なGT依存性早発性思春期の発症を示唆します。早発乳房の患者において、トリプトレリンを用いた検査でLH濃度が最小限に抑えられながらFSH値が上昇した場合は、GT依存性早発性思春期の発症確率が低いことを示しています。その他の部分的な早発性思春期の小児では、検査後のLHおよびFSH値は8歳未満の小児と同等です。

早期恥毛のある女児では、静脈血中に 17-OP および/または DHEAS とテストステロンのレベルの上昇が検出された場合は、小規模なグルココルチコイド検査を実施する必要があります。グルココルチコイド ホルモン (デキサメタゾン、プレドニゾロン) を含む薬は、2 日間経口摂取する必要があります。デキサメタゾンの 1 日量は 40 mcg/kg、プレドニゾロンは 5 歳未満の女児では 10 mg/kg、5～8 歳の女児では 15 mg/kg とする必要があります。検査を行う際は、薬を服用する前の朝と、服用 2 日目後の 3 日目朝に静脈血を採取する必要があります。通常、薬を服用すると、17-OP、DHEAS、テストステロンのレベルが 50% 以上減少します。ホルモン濃度のダイナミクスが見られない場合は、アンドロゲン産生腫瘍の存在が示唆されます。

17-OP、DHEAS の血漿中濃度の上昇とコルチゾール低値または正常値が検出された場合、非古典型 CAH を除外するために、短時間作用型または長時間作用型合成 ACTH（テトラコサクチド）を用いた試験を実施します。薬剤投与後に血圧が急上昇したりアレルギー反応を起こしたりする可能性があるため、この試験は病院で実施する必要があります。テトラコサクチド [α-(1-24)-コルチコトロピン] は、午前 8～9 時に静脈血を採取した直後に、0.25～1 mg を皮下または静脈内に投与します。短時間作用型薬剤を投与する場合は、30 分後と 60 分後にサンプルを評価します。長時間作用型テトラコサクチドを投与した場合は、少なくとも 9 時間後に静脈血を再度採取します。試験結果を評価する際には、17-OP とコルチゾールの初期値と刺激値を比較する必要があります。早期恥骨化症の患者において、17-OP値がベースラインから20～30%上昇、または6SD以上上昇した場合、非古典的CAHが疑われることがあります。刺激刺激による17-OP値が51 nmol/Lを超える場合が、非古典的CAHの最も重要なマーカーです。徐放性テトラコサクチドを用いた検査では、以下の判別指標に注目することができます。

D = [0.052×(17-OP2)] + [0.005×(K1)/(17-OP1)] - [0.018×(K2)/(17-OP2)、

ここで、Dは識別指数、K1および17-OP1はコルチゾールおよび17-OP-プロゲステロンの初期値、K2および17-OP2はテトラコサクチド投与9時間後のホルモン値です。非古典的21-水酸化酵素欠損症の診断は、識別指数が0.069を超える場合に確定とみなされます。

機器的方法

• 子宮、卵巣、乳腺、甲状腺、副腎の成熟度を評価する内性器の超音波検査。
• 小児の左手と手首の関節のX線写真。骨格の分化度（生物学的年齢）を測定します。生物学的年齢と暦年齢の比較。
• 中枢神経系の器質的および機能的障害を背景に早発思春期に伴うことが多い非特異的変化（病的なリズムの出現、皮質下構造の炎症、発作準備の増加）を特定するための脳波図および脳エコー図検査。
• 8歳未満で乳房が発達し、6歳未満で陰毛が発育し、血清エストラジオール値が110 pmol/Lを超えるすべての女児には、過誤腫やその他の第三脳室および下垂体の占拠性病変を除外するために、脳のT2強調MRI検査が適応となります。また、早期に陰毛が生えてくる女児には、後腹膜MRIおよび副腎MRIが適応となります。
• 異性間早発思春期の兆候を示す患者の静脈血中のナトリウム、カリウム、塩素の含有量に関する生化学的研究。

追加の方法

• 細胞遺伝学的検査（核型の決定）。
• 異性愛早発思春期の少女におけるステロイド生成酵素活性化遺伝子（21-ヒドロキシラーゼ）、HLA システムの特定の欠陥を識別するための分子遺伝学的検査。
• 眼底検査、McCune-Albright-Braitsev症候群の特徴的兆候がある場合の視力および視野の測定を含む眼科検査。

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差動診断

GT依存性早発性思春期

• 特発性（散発性または家族性）の疾患です。これらの小児の家族歴は、親族の性発達が早期または未熟であることを示しています。思春期は生理的発育期に近い時期に始まり、早期の成長スパートと乳腺の発達が見られます。中枢神経系の器質的および機能的病変がない場合、LH、FSH、エストラジオールの思春期値、またはゴナドトロピン放出ホルモン刺激に対する思春期反応が認められます。
• 非腫瘍性の変異型は、中枢神経系における外傷後（分娩外傷を含む）、炎症後、または先天性変化の既往歴、出生前感染症（サイトメガロウイルス感染症およびヘルペスウイルス感染症、トキソプラズマ症、梅毒、結核、サルコイドーシス）、乳児期および幼児期の感染症（髄膜炎、クモ膜炎、脳炎、膿瘍、または肉芽腫性炎症後過程）を有する患者に認められます。精神神経学的所見は、器質性精神症候群の兆候、すなわち興奮性の亢進、感情の脱抑制を示します。神経学的検査では、非特異的な中枢神経系損傷の症状が明らかになります。
• この疾患の腫瘍型は、視床下部過誤腫、神経膠腫、上衣腫、第三脳室底のくも膜嚢胞または寄生嚢胞、下垂体の腺腫および嚢胞、松果体腫の成長の結果として形成され、非常にまれに頭蓋咽頭腫の発生を背景に発生します。ほとんどの腫瘍の特徴は、細い茎の形で第三脳室の壁との接触が限られているため、良性でゆっくりと脳室腔に成長することです。腫瘍の発生中に発生する症状は均一であり、付着部位、サイズ、および脳脊髄液流出障害の程度に起因します。小さな腫瘍は、早発性思春期に加えて、臨床的には、間隔が広く明確な頭痛の発作としてのみ現れることがあります。小児では、頭痛発作のピーク時に、全身の脱力、除脳硬直による奇異な姿勢、そして無理やり笑う（腫瘍が運動性笑いを司る部位に近い場合）といった症状が観察されることがあります。さらに頻度は低いものの、血管運動障害および感覚刺激を伴うてんかん様発作（短期的な発作として現れる悪寒様振戦、多量の発汗、微熱性から38～39℃への体温上昇、さらに頻度は低いものの意識消失や強直性けいれん）が観察されることもあります。精神症状としては硬直や無関心が見られますが、運動性落ち着きのなさの発作が現れることもあります。

水頭症性高血圧症候群の直接的な結果として、乳頭腫脹による視力喪失、視交叉の損傷、あるいは頭蓋神経、特に動眼神経の病理学的刺激（瞳孔不同、上方注視麻痺など）といった様々な症状が現れる。視床下部核由来のものも含め、多発性神経膠腫は、神経線維腫症（レックリングハウゼン病）の患者に早発思春期を引き起こす可能性がある。常染色体優性遺伝性のこの疾患は、神経膠細胞塊および線維組織要素の多発性局所増殖を特徴とし、皮膚上に滑らかなコーヒー色の斑点または皮下プラークとして現れる。多数の神経膠腫の1つがクリトリスに位置する場合、外性器の男性化、すなわち異性愛者の早発思春期という誤った印象を与える可能性がある。特徴的な所見としては、腋窩の斑点状化と多発性内臓病変が挙げられます。骨欠損（嚢胞、弯曲）は生後1年という早い時期に発見されます。脊髄神経根のダンベル状の肥厚は、激しい痛みを引き起こし、子どもの運動を制限することがあります。痙攣、視覚障害、知的障害が現れることもあります。神経線維腫症の小児における早発思春期は、生後数年間で真の完全早発思春期として発症します。

器質性脳病理学では、早発思春期の症状は通常、神経症状の発現と遅れて、または同時に現れます。乳房の成長開始と初潮が同時に起こることもよくあります。GT依存性早発思春期は、完全に形成されたすべての二次性徴（タナーによればMa4-5/P4-5）の出現を伴い、常に早発初潮で終わります。この疾患の臨床初発年齢は、8か月から6.5歳までの範囲です。GT依存性早発思春期の女児全体のうち、思春期の順序と速度を維持するのはわずか3分の1です。この疾患の最初の数年間は、臨床像はアンドロゲン依存性徴候を欠くエストロゲン依存性思春期症状（同性愛型）によって支配されます。中程度に成熟した乳腺（タナーによればMa2）は、通常、1〜3歳の女児に両側で同時に現れます。視床下部過誤腫は、二次性徴の早期発症と急速な進行が特徴です。少女によっては、乳腺の出現（早発乳房）とともに始まったこの病気は、思春期の他の兆候とともに長い間現れないことがあります。GT依存性早発思春期の不完全型は、副腎皮質発育期（6〜8歳）まで続くことが多く、その後、すぐに（1〜2年で）恥骨発育と初潮が起こります。ホルモン検査では、性腺刺激ホルモン（LH、FSH）の初期レベルとトリプトレリン刺激レベルの上昇を背景に、エストロゲンレベルが上昇していることが明らかになります。GT依存性早発思春期では、子宮と卵巣の大きさ（3 mmを超える容積、多卵胞構造の変化、直径4 mmを超える卵胞が6つ以上出現）は、思春期の少女のサイズに相当します。月経のある早発思春期の少女では、両方の卵巣の容積と子宮の大きさが性的に成熟した指標に相当します。GT依存性早発思春期の患者全員において、骨格系の急速な発達により、骨年齢による暦年齢が2歳以上進み、その後成長帯が急速に閉鎖します。思春期の初めには、これらの少女は身体的発達において同年代の少女より著しく進んでいますが、思春期には既に、短い手足と幅広い骨盤、長い脊椎、狭い肩甲帯による体格異常が見られます。例外は、ラッセルシルバー症候群のGT依存性早発思春期の少女です。この遺伝性疾患は、子宮内発育遅延、幼少期の頭蓋骨（三角形の顔）と骨格（低身長を伴う体幹と四肢の顕著な非対称性）の形成障害を特徴とします。この疾患は、中等度のゴナドトロピン過剰産生を伴います。この病態を持つ満期新生児は、身長と体重が不十分（通常2000g未満）で、生涯を通じて同年代の子どもよりも成長が遅れています。しかしながら、これらの子どもたちの骨年齢と暦年齢は一致しています。ラッセル・シルバー症候群の女児では、5～6歳までに完全な早発思春期が発症します。

GT依存性の思春期早発症の完全型を持つ女児の場合、外見上は成人しているにもかかわらず、精神的、感情的、知的発達は暦年齢と一致します。

完全型は、GT 非依存性早発性思春期の女児、放射線療法および化学療法後、または頭蓋内脳腫瘍の外科的治療後に発生する可能性があります。

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GT非依存性早発性思春期（同性愛）

早発乳房。乳腺の選択的肥大は、3歳未満および6歳以上の女児に最も多く見られます。原則として、乳首乳輪の色素沈着、性器の毛髪の成長、外性器および内性器のエストロゲン化の兆候は見られません。早発乳房の女児の病歴には、原則として、出産前および出産後の肉眼的病理に関するデータは存在しません。身体の発達は年齢に比例します。骨格系の成熟の進行は1.5～2年を超えず、それ以上は進みません。場合によっては、早発乳房の女児は、思春期前のLHレベルを背景に、FSHおよびエストラジオールの分泌が一時的に急増することがあります。孤立性の早発乳房を有する女児では、60～70%の症例で卵巣に卵胞が認められ、その直径は0.5～1.5cmに達することもあります。小児のホルモン状態については、LHおよびFSHの年齢指標の標準値からの逸脱はほとんどの場合見られません。GnRH検査では、早発乳房を有する女児は健康な同年代の女児と比較してFSH反応の増加が検出されます。LH反応は思春期前のものです。早発乳房は身体の発達の加速を伴いません。通常、乳腺は1年以内に自然に正常サイズまで縮小しますが、場合によっては思春期まで肥大したままになります。ゴナドトロピン調節の不安定性は、患者の10%で性的発達の進行につながる可能性があります。

早発初潮とは、10歳未満の女児において、他の二次性徴が認められないまま、月経様の周期的な出血が起こる状態です。原因は特定されていません。既往歴（ホルモン剤の使用、食物による植物性エストロゲンの大量摂取）の検討は診断に役立ちます。女児の身長と骨年齢は暦年齢と一致します。診察では、性器から非周期的な血性分泌物が排出される時期に、一時的なエストロゲン値の上昇がしばしば認められます。

早期陰毛発毛は、6～8歳の女児によく見られます。女児の早期の単独陰毛発毛は、末梢血中のテストステロン（正常値であっても）が活性代謝物ジヒドロテストステロンに過剰に変換されることによって引き起こされる可能性があります。ジヒドロテストステロンは、脂腺毛包の自然な発育リズムを乱し、成長期にとどめます。5α-還元酵素の活性が上昇している女児の性的および身体的発達は、年齢の標準と変わりません。クリトリスが中程度に肥大する可能性があるため、このタイプの早期陰毛発毛は長い間、特発性または体質性と呼ばれていました。早期陰毛の成長は、副腎アンドロゲン分泌の早期増加を背景にした末梢でのテストステロン形成の増加によって引き起こされる可能性があります。早期陰毛発毛のマーカーは、DHEASレベルが思春期レベルまで上昇することです。早発恥毛は、正常な思春期の進行速度に影響を与えない非進行性疾患として分類されます。骨年齢と身長はほぼ常に暦年齢と一致し、暦年齢より早い場合でも2歳以内です。女の子にはエストロゲンの影響の兆候はありません。乳腺の腺組織、内性器の大きさは年齢と一致します。ホルモンパラメータ（ゴナドトロピン、エストラジオール）は思春期前の子供のものと一致し、血清中のDHEASレベルは思春期の値まで増加することがよくあります。早発恥毛のある子供を検査すると、いわゆる非古典的（後期、出生後、消失または思春期）のCAHが検出されます。早発恥毛は、性的に成熟した女性におけるメタボリックシンドロームの発症につながる多くの代謝障害の最初のマーカーとなることがよくあります。

ヴァン・ウィック・グロムバッハ症候群は、代償不全型原発性甲状腺機能低下症の小児に発症します。両甲状腺ホルモン（チロキシンおよびトリヨードチロニン）の重度の原発性欠乏により、成長遅延、体格の不均衡、顔面骨格の発達遅延（鼻梁の広い陥没、下顎の発育不全、額の肥大、大泉門の肥大）が認められます。患者の既往歴には、歯の生え変わりの遅れや、出生遅延などがあります。この疾患の初期症状は非特異的で、食欲不振、めったに泣かない、新生児期の黄疸の持続期間が長い、筋緊張低下、巨舌症、臍ヘルニア、便秘、眠気などが認められます。未治療の患者は、臨床経過の後期に、腱反射の鈍化と筋力の低下、皮膚の乾燥、徐脈、低血圧、低く荒い声、精神運動発達の遅れ、そしてクレチン症に至る顕著な知的障害、肥満、粘液水腫を呈します。骨年齢は暦年齢より2年以上進み、二次性徴の早期発現が認められます。ホルモン検査ではプロラクチン分泌の増加が認められ、卵巣には多嚢胞性変化や個々の卵胞嚢胞の出現がしばしば認められます。性毛の成長は著しく減少し、思春期が早発します。

McCune–Albright–Brajtsev 症候群の早発思春期は、通常、早期（平均 3 歳）で、乳房や恥骨が出てくるずっと前に現れる子宮出血で始まります。患者は、淡いコーヒー色の地図に似た皮膚の非対称の色素斑、管状骨および頭蓋骨の多発性線維嚢胞性異形成が特徴です。この症候群では甲状腺機能が損なわれていることが多く（結節性甲状腺腫）、先端巨大症や副腎皮質機能亢進症ははるかにまれです。 McCune–Albright–Brajtsev 症候群を背景とした PPS の特徴的な症状は、血清中のエストロゲン値が一時的に思春期の値まで上昇し、性腺刺激ホルモン（LH、FSH）の指標が低い（思春期前）という波のような経過をたどることです。

エストロゲン産生腫瘍（顆粒膜細胞腫瘍、黄体腫）、卵巣および副腎の卵胞嚢胞。小児期には、卵胞性卵巣嚢胞が最も一般的です。これらの嚢胞の直径は2.5〜7 cmですが、ほとんどの場合、3〜4 cmです。卵胞嚢胞を背景に、臨床症状が急速に現れます。女児では、乳輪と乳首の色素沈着、乳腺と子宮の成長の加速、続いて性器の毛の発達を伴わない生殖管からの血性分泌物の出現が見られます。身体的発達の顕著な加速がしばしば観察されます。卵胞嚢胞は、1.5〜2か月以内に独立した逆発達を起こす可能性があります。自然退縮または嚢胞の除去後、乳腺と子宮の徐々に減少が観察されます。しかし、再発または嚢胞サイズが大きい場合、エストロゲンの影響の変動により視床下部-下垂体領域が活性化され、完全な早発性思春期が発症する可能性があります。卵胞性卵巣嚢胞の自律的な発達を背景に発生する早発性思春期とは異なり、真の早発性思春期の場合、嚢胞を除去しても生殖器系の活動を暦年齢に対応するレベルに戻すことはできません。顆粒膜間質細胞腫瘍、間質性過形成および過膜炎、ホルモン活性組織の要素を含む奇形芽腫、絨毛上皮腫、卵巣の脂肪細胞腫瘍は、女の子ではまれですが、早発性思春期の兆候の出現を引き起こす可能性のあるエストロゲンの自律的分泌の2番目に多い原因となっています。場合によっては、卵巣の線維状性腺にある性腺芽腫、嚢胞腺腫、嚢胞腺癌によってエストロゲンが分泌されることがあります。二次性徴の出現順序が歪んでいることがよくあります（早発初潮が初潮に先行し、適時に恥毛が生えます）。子宮出血は主に非周期的で、性毛の成長は見られないか（初期段階）、弱く発現します。臨床検査と臨床検査では、性的に成熟するために子宮が大きく増加し、卵巣または副腎が片側大きくなり、思春期前のゴナドトロピン値を背景に、末梢血血清中のエストラジオール値が高くなります。エストロゲン産生腫瘍を背景に発生する早発思春期の特徴は、生物学的（骨）年齢が暦年齢（2歳以内）を超えていないか、わずかに進んでいることです。

GT非依存性早発思春期（異性愛者）

先天性過形成に伴う早発思春期。アンドロゲン、特にアンドロステンジオンの過剰産生は、出生前期において既に女児の男性化を引き起こします。陰核肥大（プラダー分類の第I段階）から陰核/陰茎の先端に尿道口が開いた小陰茎形成（プラダー分類の第V段階）まで、様々な段階が見られます。女児は異性愛者のような特徴を獲得します。膣前庭が深くなり、会陰が高く、小陰唇と大陰唇が未発達なため、出生時に尿道下裂や停留精巣のある男児と誤認されることがあります。先天性過形成の小児では、顕著な男性化が認められる場合でも、染色体セットは46番XX番であり、子宮と卵巣の発達は遺伝的性別に基づいて行われます。 3～5歳になると、先天性男性化の兆候に異性愛的早発思春期の兆候が加わります。顔や背中の皮膚に性毛やニキビが現れます。アンドロゲンステロイド、主にDHEASの過剰な影響下では、女児は思春期の成長スパートに相当する急激な成長を経験しますが、10歳までに骨端線が完全に癒合するため、成長は停止します。身体発達の不均衡は、四肢が短く太いことによる低身長として現れます。低身長を呈するGT依存性PPSの女児とは異なり、CAHを背景とした早発思春期の患者は、男性的な体格（広い肩甲帯と狭い漏斗状の骨盤）を示します。DHEASとアンドロステンジオンの同化作用は、脂肪組織の圧縮と筋肥大を引き起こします。女児は「小さなヘラクレス」のように見えます。進行性男性化は、顔や四肢、腹部と背中の正中線に沿った毛の成長を伴い、声がかすれ、輪状軟骨が肥大します。乳腺は発達せず、内性器は思春期前のサイズで安定しています。臨床像では、アンドロゲン依存性の思春期徴候が優勢です。家族内に早発思春期の兄弟や男性化の臨床症状を示す姉妹がいる場合、また新生児期から外性器の男性化の兆候がある場合は、CAHを疑うことができます。異性愛早発思春期の女児において、他の男性化徴候と組み合わせて性器の早期発毛が検出された場合は、酵素欠損の種類を明確にする必要があります。 21-水酸化酵素欠損を伴う典型的なCAHでは、17-OHおよび副腎アンドロゲン、特にアンドロステンジオンの基底レベルが上昇し、テストステロンおよびDHEASは正常または上昇し、コルチゾールは低値を示します。重度の21-水酸化酵素欠損は、デオキシコルチゾールとデオキシコルチコステロンの合成を著しく制限します。その結果、アルドステロン欠乏の臨床症状が現れます。ミネラルコルチコイド欠乏は、21-ヒドロキシラーゼの重大な欠乏に起因するCAHの塩喪失型の早期発症を引き起こします（ドブレ・フィービガー症候群）。

異性間性GT非依存性早発性思春期の女児におけるこのタイプのCAHを早期に発見するには、血圧を測定し、血圧が上昇している場合は血漿中のカリウム、ナトリウム、および塩素含有量を調べる必要があります。非古典型CAHの初期臨床症状の一つは、陰毛の発達促進です。超音波検査により、非古典型では軽微ですが、古典型では顕著で、年齢基準を超える両側副腎腫大を検出できます。非古典型CAHが疑われる患者において、ステロイドホルモンの基礎値の解釈が困難な場合（血清中の17-OPおよびDHEASレベルの中等度上昇）、合成ACTH（テトラコサクチド）を用いた検査が行われます。 HLA タイピングによる徹底的な遺伝子検査により、子供の遺伝的性別を明らかにし、CAH の診断を確認し、女の子がヘテロ接合性またはホモ接合性の欠陥キャリアに属しているかどうかを識別し、子孫における病気の再発リスクを予測することができます。

卵巣（腎芽腫、奇形腫）または副腎のアンドロゲン産生腫瘍による早発思春期。このタイプの早発思春期の特徴は、高アンドロゲン血症の症状（早発副腎皮質発赤、皮膚と頭皮の脂っぽさ、顔と背中の多数の単純なニキビ、バリュフォニア、強い汗の臭い）が着実に進行することです。出生時に男性化症状がないのにクリトリスが急速に肥大する早発思春期患者では、卵巣または副腎のアンドロゲン産生腫瘍をまず除外する必要があります。二次性徴の出現順序が乱れ、通常は初潮がありません。後腹膜腔および骨盤内臓器の超音波検査およびMRI検査では、卵巣または副腎のいずれかの肥大が明らかになります。血清中のステロイド分泌（コルチゾール、17-OP、テストステロン、DHEAS）のリズム（午前8時と午後11時）が維持されていることから、副腎によるステロイドの自律的な産生は除外できます。ホルモン検査では、アンドロゲンステロイド（テストステロン、アンドロステンジオン、17-ヒドロキシプロゲステロン、DHEAS）の値が年齢基準の数十倍高いことが示されています。

処理 思春期早発症

HT依存性早発思春期の治療目標は次のとおりです。

• 二次性徴の退行、女児の月経機能の抑制。
• 骨成熟速度の加速を抑制し、成長予後を改善します。

卵巣または副腎の卵胞嚢胞またはホルモン産生腫瘍によって引き起こされるGT非依存性早発性思春期障害（3ヶ月以上持続）、および頭蓋内腫瘍（視床下部過誤腫を除く）に対する薬物療法は未だ開発されていません。主な治療法は外科的治療です。

入院の適応

• 専門の脳神経外科病院で脳占拠性病変の外科的治療を行います。
• 副腎の占拠性病変、卵巣および肝臓のホルモン活性病変の外科的治療に使用します。
• テトラコサクチド（ACTH）検査を実施します。

非薬物治療

中枢神経系の占拠性病変（視床下部過誤腫を除く）、副腎や卵巣のホルモン活性腫瘍、および 3 か月以上持続する卵胞性卵巣嚢胞が検出された場合、非薬物療法の妥当性を確認するデータはありません。

薬物治療

GT依存性早発性思春期に対する主な病因学的に実証された薬物療法は、長時間作用型GnRHアナログの使用であると認識されています。これは、下垂体性ゴナドトロピン細胞の急速な脱感作、ゴナドトロピン濃度の低下、そして最終的には性ステロイド濃度の低下を促進します。GnRHアナログを用いた療法は、GT依存性早発性思春期で、疾患の臨床症状が急速に進行する（骨年齢の2歳以上の加速、および成長速度の2SD以上の加速）小児、GT非依存性早発性思春期の部分型でその他の思春期兆候が現れる小児、および7歳未満の女児で月経不順がみられる小児に実施されます。

最終的な成長予後を改善するためにGnRHアゴニストを使用する際は、骨年齢が11.5～12歳未満であることが推奨されます。成長帯の骨化（12～12.5歳）後のアゴニスト療法の効果は、発現が弱いだけでなく、望ましくない場合もあります。

体重が30kgを超える小児には、全用量の3.75mgが使用され、体重が30kg未満の小児には、トリプトレリンまたはブセレリンの半量が使用されます。この薬剤は、8～9歳になるまで、28日ごとに1回筋肉内投与されます。短寿命GnRHアナログであるブセレリンは、経鼻投与が可能です。1日の投与量は、体重が30kgを超える小児の場合は900mcg、体重が30kg未満の小児の場合は450mcgです（1回注射、1日3回）。早発思春期の症状が緩和しない場合は、小児の体重に応じて、1日の投与量を1350mcgまたは900mcg（1日3回、2回注射）に増やすことができます。治療開始から6か月間は、疾患の臨床症状の確実な改善が認められます。治療効果は、開始後3～4ヶ月でGnRHアゴニストを用いた試験を繰り返すことでモニタリングされます。この治療は可逆的です。ゴナドトロピンおよび性ホルモンの値は、最後の注射から3～12ヶ月後にベースライン値まで上昇し、女児の月経機能は治療中止後0.5～2年で回復します。長期使用では、大腿骨骨端線の損傷はまれです。

プロゲストーゲン（メドロキシプロゲステロン、シプロテロン）は、進行性GT非依存性早発思春期における子宮出血の予防に使用されます。治療効果は、子宮内膜に対する抗エストロゲン作用によるもので、思春期の症状には弱い効果があります。真性思春期の治療では、有効性は低いです。メドロキシプロゲステロンは、1日100～200mg/m2を週2回筋肉内投与し^ます。長期間使用すると、プロゲストーゲンのグルココルチコイド作用により、コルチコイド機能亢進症の症状が現れることがあります。シプロテロンの1日量は70～150mg/ ^m2です。この薬を長期使用すると、最終的な成長予後は影響せずに骨成熟を遅らせるだけですが、副腎皮質でのグルココルチコイド分泌の阻害により、ストレスに対する抵抗力が低下する可能性があります。

未熟な孤立した乳房

早発乳房に対する薬剤の使用を裏付けるデータはありません。ワクチン接種後に乳房が肥大する可能性があることを考慮し、早発乳房のある女児には、毎年のモニタリングとワクチン接種の一時停止が推奨されます。

甲状腺機能低下を背景とした孤立性甲状腺腫、すなわちヴァン・ウィック・グロムバッハ症候群においては、甲状腺ホルモンによる病原性補充療法が適応となります。国際基準では、1日投与量は体表面積（BSA）を考慮して算出されます。体表面積は、BSA = M ^0.425 × P ^0.725 × 71.84 × 10 ^-4という式で計算されます。

ここで、Mは体重（kg）、Pは身長（cm）です。この計算では、1歳未満の子供に対するレボチロキシンナトリウムの1日量は15～20μg/m2、1歳以上の子供では10～15μg/m2です^。レボ^{チロキシン}ナトリウムは、少なくとも3～6ヶ月に1回、血清中のTSHおよび遊離チロキシン（T4）のレベルを管理しながら、朝の空腹時、食前30分に継続的に使用されます。治療が適切であるための基準は、正常なTSHおよびT4レベル、正常な成長動態と骨年齢の抑制、生殖管からの血性分泌物の消失、二次性徴の逆行、便秘の欠如、脈拍の回復、および精神発達の正常化です。

早発思春期

早期陰毛化に対する薬物治療の妥当性を裏付けるデータはありません。健康的な食生活の習慣を身につけ、体重増加を防ぐための予防策が講じられています。

• 精製炭水化物や飽和脂肪酸を多く含む食品の摂取量を減らす。1日の食事における脂肪の総量は30%を超えないようにする。
• 定期的な運動によって身体活動不足を解消し、正常な体重と身長の比率を維持する。
• 夜間の精神的および肉体的ストレスを避け、夜間の睡眠時間が少なくとも 8 時間であることを確認してください。

マッキューン・オルブライト・ブライトセフ症候群

病因的治療法は開発されていません。頻繁で大量出血の場合は、シプロテロンを使用できます。酢酸シプロテロンの1日量は70～150 mg/m2です^。酢酸シプロテロンには子宮内膜に対する抗増殖作用があり、月経を停止させますが、卵巣嚢胞の形成を予防することはできません。再発性卵胞性卵巣嚢胞の場合は、タモキシフェンを1日10～30 mg使用します。タモキシフェンは核受容体に結合し、マッキューン・アルブライト・ブライトセフ症候群の患者のエストロゲンレベルを制御できます。この薬を12か月以上使用すると、白血球減少症、血小板減少症、高カルシウム血症、小血管の緊張の変化、そしてその結果として網膜症の発生に寄与します。代替薬物療法として、第一世代のアロマターゼ阻害剤であるテストラクトンの使用があります。この薬剤の作用機序はアロマターゼ阻害に簡略化されており、その結果、アンドロステンジオンからエストロンへの、そしてテストステロンからエストラジオールへの変換が抑制されます。この薬剤は毒性が強いため、小児への使用は制限されています。

GT非依存性早発思春期（異性愛者）

塩類喪失の兆候がないCAHを伴う異性間の早発思春期では、7歳になる前に治療を開始するのが最も効果的です。CAHの小児を治療する際は、長時間作用型薬剤（デキサメタゾン）の使用を避け、ヒドロコルチゾンと同等の薬剤の使用量を計算する必要があります。グルココルチコイドの初期の1日量はコルチゾンの量の2倍にし、ACTH産生を完全に抑制する必要があります。2歳未満の女児の場合、プレドニゾロンの初期1日量は7.5 mg/m2、2〜6^歳では10〜20 mg/ ^m2、6歳以上では20 mg/m2です^。6歳未満の女児のプレドニゾロンの維持1日量は5 mg/m2、6歳以上^では5〜7.5 mg/ ^m2です。現在、1歳以上の女児における男性型CAHの治療薬として選択されているのはヒドロコルチゾンです。6歳未満の女児には1日15 mg/m²を2回^{に分けて、6歳以上の女児には}1日10 mg/m²を処方します。ACTH分泌を最大限に抑制するには、グルココルチコイドを食後に多量の水分とともに服用し、1日量の2/3を朝に、1/3を就寝前に服用することを生涯にわたって継続します。グルココルチコイドの投与量は、臨床検査値が正常化した後にのみ徐々に減量します。グルココルチコイドの最小有効維持量は、午前8時に測定された血中17-OPおよびコルチゾール濃度によって、ミネラルコルチコイドは血漿レニン活性によってモニタリングされます。閉鎖性成長帯の場合は、ヒドロコルチゾンをプレドニゾロン（4mg/m² ^）またはデキサメタゾン（0.3mg/m² ^）に置き換える必要があります。ストレス、急性疾患、手術、気候変動、過労、中毒など、身体に負担をかける状況では、薬の2倍量を服用する必要があることを、少女の親族に特に注意喚起することが重要です。親族には、診断名と、生命に関わる場合に投与すべきヒドロコルチゾンの最大有効量を記したブレスレットを少女に購入してもらうように勧めてください。

先天性副腎過形成を背景とした異性愛早熟症、および乳児期の塩分喪失の兆候を伴う先天性副腎過形成、および塩分喪失型の先天性副腎皮質過形成においては、ミネラルコルチコイド欠乏症を補う唯一の合成グルココルチコイドであるフルドロコルチゾンの使用が推奨されます。治療は、血漿レニンの活性を考慮して行われます。この薬剤の初期投与量は0.3 mgです。1日用量全体を午前中に服用してください。その後、数ヶ月かけて1日用量を0.05～0.1 mgに減らします。1歳未満の子供の維持投与量は0.1～0.2 mg、1歳以上の場合は0.05～0.1 mgです。中等症から重症の場合、午前中にヒドロコルチゾン錠15～20mgとフルドロコルチゾン0.1mgを併用し、午後にはヒドロコルチゾン5～10mgのみを処方することが推奨されます。塩類喪失型CAHの女児は、毎日の食事に食塩2～4gを含める必要があります。

先天性副腎皮質過形成と視床下部-下垂体-卵巣系の二次的活性化を背景とした異性間の早熟性思春期の場合、グルココルチコイドをGnRH類似体（トリプトレリンまたはブセレリン）と組み合わせて、8～9歳になるまで28日ごとに3.75mgを筋肉内に投与する必要があります。

外科的治療

副腎、卵巣、中枢神経系の占拠性病変のホルモン活性腫瘍を背景に早発思春期を呈する小児には、外科的治療法が用いられるが、腫瘍の除去では早発思春期の退行にはつながらない。視床下部過誤腫は、厳格な神経外科的適応に従ってのみ除去される。3か月以上持続するエストロゲン産生卵胞性卵巣嚢胞は、必須の外科的除去の対象である。CAHを背景に異性愛早期思春期を呈する女児の外性器の構造を矯正する必要がある場合は、外科的治療が用いられる。陰茎状または肥大したクリトリスは、子供の年齢に関係なく、診断後直ちに除去すべきである。性器のエストロゲン化の兆候が現れ始めた10～11歳以降に、尿生殖洞を切開することがより推奨されます。グルココルチコイドの長期使用と天然のエストロゲン作用は会陰組織の弛緩に寄与し、膣への入り口を形成する手術を著しく容易にします。

他の専門医に相談する適応

• 中枢神経系の占拠性病変が検出された場合は、脳神経外科医に相談して、外科的治療の妥当性を判断します。
• 甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、甲状腺のびまん性腫大の臨床徴候を示す患者の場合、甲状腺の機能状態を明らかにするために内分泌専門医に相談してください。また、McCune-Albright-Braitsev 症候群のすべての患者の場合、内分泌系の併発病変を除外してください。
• 中枢神経系の器質的病理がない中枢性早発思春期の患者の神経学的状態を明らかにするために神経科医に相談する。
• 卵巣または副腎の占拠性病変の悪性腫瘍の疑いがある場合は、腫瘍専門医に相談してください。

患者のさらなる管理

薬物の種類に関係なく、真性または二次性完全GT非依存性早発性思春期の治療効果を成功させるために不可欠な条件は、治療の継続と期間の原則を遵守することです。3〜4か月後に治療を中止すると、ゴナドトロピン抑制が消失し、思春期プロセスが再開されるためです。治療は少なくとも8〜9歳まで行う必要があります。治療を中止した後、女の子は性的発達が終わるまで小児婦人科医に登録する必要があります。早発性思春期と診断されたすべての子供は、発症前および生理的思春期の全期間を通じて、動的観察（少なくとも3〜6か月に1回）が必要です。あらゆる形態の早発性思春期の少女の骨年齢は、年に1回測定されます。 GnRH療法を受けている女児は、思春期が完全に停止するまで（成長速度の正常化、乳腺発育の減少または停止、LHおよびFSH合成の抑制）、3～4ヶ月ごとに観察する必要があります。GnRH検査は、治療開始3～4ヶ月後に初めて動的検査を実施し、その後は年に1回実施する必要があります。

防止

少女の早発思春期を予防するための開発された対策の存在を裏付ける証拠はない。

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予測

思春期が早すぎる場合、脳、卵巣、副腎の悪性腫瘍が増殖し、死に至る可能性があります。

早期治療開始により、あらゆるタイプの思春期早発症患者の成長予後が著しく改善することが報告されています。診断の遅れや治療開始時期の遅れは、GT依存性思春期早発症患者の成長予後を著しく悪化させ、GT非依存性の部分的思春期早発症においては、疾患の完全型への移行を招きます。

腫瘍を有する患者の生命予後は不良であり、これは生殖細胞腫瘍の悪性度が高いことに起因します。頭蓋内に局在する腫瘍への放射線照射は、下垂体機能不全を引き起こし、それに続く内分泌障害を引き起こす可能性があるため、適切な内分泌リハビリテーションが必要となります。

早発乳房が真の早発思春期に発展するのは、症例の 10% のみです。

早発思春期の病歴を持つ女性の生殖能力と生殖に関する健康に関する信頼できるデータは存在しません。

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