再生不良性貧血の症状

回顧的研究により、病原体への曝露から汎血球減少症の発症までの平均期間は 6 ～ 8 週間であることが確認されています。

再生不良性貧血の症状は、末梢血の3つの最も重要な指標であるヘモグロビン、血小板、好中球の減少度に直接関係しています。再生不良性貧血の患者の大多数は出血のために医師の診察を受けますが、この病気の最初の臨床症状として生命を脅かす出血が現れることは非常にまれです。典型的な症例では、点状出血、歯肉出血、容易に起こりうる出血についてお話します。深刻な内臓出血（消化管、腎臓、頭蓋内）は後に発生します。貧血症候群は、軽度の疲労、耳鳴り、頭の脈動感、疲労、その他の典型的な貧血の症状として現れます。通常、子供は非常に重度の貧血でもよく耐えます。文献によると、重度の感染症が病気の最初の症状として現れることはめったにありませんが、私たちのデータによると、これは完全に真実ではありません。体重減少、脾腫、リンパ節腫脹、疼痛は、再生不良性貧血の典型的な症状ではありません。これらの症状が現れた場合は、汎血球減少症の別の原因を探す必要があります。

注意深い臨床検査に加えて、再生不良性貧血の疑いがある場合に必要な最低限の診断検査には以下が含まれます。

• 網状赤血球の判定と白血球式の手動計算を伴う血球像。
• 解剖学的に異なる 2～3 点からの脊髄造影検査。
• 骨髄穿刺生検;
• ジエポキシブタンまたはマイトマイシン（マイトマイシンC）による染色体脆弱性試験
• 生化学血液検査。

成熟血液成分の動態が異なるにもかかわらず、骨髄造血系3系統（赤血球、顆粒球、血小板）すべての派生物の指標が一致して減少することは、再生不良性貧血の典型です。ほとんどの患者では、リンパ球と単球の数も減少しています。網状赤血球の絶対数は、貧血の重症度に見合っていないほどです。大赤血球症を伴う胎児性ヘモグロビンの増加は、再生不良性貧血の典型です。肝炎関連再生不良性貧血の場合を除き、血清トランスアミナーゼ活性の上昇は典型的ではありません。比較的高い網状赤血球症、ビリルビンおよび乳酸脱水素酵素の上昇は、同時症候群である発作性夜間血色素尿症を示唆します。

再生不良性貧血における骨髄の状態は、複数の部位からの穿刺液データと穿刺生検データの両方によって評価する必要があります。穿刺検査データによって、赤血球、顆粒球、および巨核球の造血成分の形態を評価します。赤血球造血異常は再生不良性貧血の非常に一般的な特徴であり、「巨赤芽球様」赤血球成分の検出、赤芽球の核と細胞質の成熟の非同期性も典型的です。これらの徴候は、骨髄異形成症候群で検出される赤血球異形成との鑑別が非常に困難です。穿刺検査では、赤血球貪食の徴候を伴う形質細胞とマクロファージ数の増加が明らかになることがよくあります。穿刺液中に白血病性芽球が検出された場合は、診断の再検討を余儀なくされます。

1976 年と 1979 年に、ブルース・カミッタらは、再生不良性貧血患者の病気の重症度と予後を判定する末梢血と骨髄の単純な指標のグループを特定しました。

重症再生不良性貧血の基準

骨髄生検で判定した骨髄細胞密度が 25% 未満（非リンパ系骨髄細胞密度が 30% 未満の場合は 50% 未満）であり、かつ以下の 2 つ以上を満たす：

• 好中球数500/µl未満
• 血小板数20,000/µl未満;
• 補正網状赤血球増多症が40,000/μl未満（<1％）。

その後、超重症型再生不良性貧血が特定されました。これは重症型と同じ指標を特徴としますが、好中球数が200/μl未満です。残りの症例は、非重症型再生不良性貧血（中等症、中等症）に分類されます。

先天性再生不良性貧血

体質性再生不良性貧血（ファンコニ貧血）

ファンコニ貧血は、すべての造血幹細胞の抑制と先天性発育異常を伴って発症します。少なくとも900例のファンコニ貧血の症例が報告されています。常染色体劣性遺伝形式で遺伝し、家族性疾患は兄弟姉妹に発症します。ファンコニ貧血の患者群は遺伝学的に異質であることが確立されており、少なくとも5つの異なるグループ（いわゆる相補群）（A、B、C、D、E）に区別されます。そのうち3つのグループでは遺伝子欠陥の局在が特定されており、2つのグループでは特定のタンパク質が同定されています。

この病気は、血液学的症状が現れる4～12歳で診断されることが最も多いですが、一部の患者では出生時にすでに観察されることもあります。

臨床的特徴としては、子宮内発育遅延、体重減少（2500 g未満）、出生時身長45～48 cm、そしてそれに続く身体発達の遅れが挙げられます。骨年齢はパスポート年齢より2～5歳遅れています。患者に最もよく見られる先天性発育異常は、小頭症、小眼球症、斜視、内眼角、眼間開離、母指および第1中手骨の形成不全または低形成、橈骨欠損、橈尺骨癒合、内反手、合指症、股関節形成不全、肋骨発育異常、先天性心疾患、尿路および腎臓の先天異常、難聴などです。約10～33%の患者には先天性発育異常は認められません。皮膚のブロンズブラウンの色素沈着（表皮基底層細胞へのメラニン沈着による）が認められ、自然なしわの部分に広がり、コーヒーミルクのような斑点が見られます。皮膚、爪、歯の栄養障害もしばしば見られます。「風邪」の症状も頻繁に見られます。一部の患者では、孤立感、精神的幼児症、そして稀に衰弱といった形で中枢神経系の変化が見られます。両親は、出生時から子供の顔色が悪く、食欲が常に低下していることを訴え、その後、子供は頭痛、脱力感、運動耐性の低下に気づきます。肝臓と脾臓は腫大していません。

血液学的変化の出現は、4～12歳で最も多く記録されます。男子では、女子よりも早期に血液学的変化が記録されるのが一般的です。汎血球減少症の発症平均年齢は、男子では7.9歳（0～32歳）、女子では9歳（0～48歳）です。多くの場合、血小板減少症によって引き起こされる出血性症候群は、まず、自発的な斑状出血や点状出血、周期的な鼻血の形で現れ、その後、進行性の貧血と白血球減少症が併発します。この疾患は、白血球減少症または貧血単独から始まる場合もあれば、貧血と血小板減少症が同時に発症する場合もあります。

末梢血において汎血球減少が認められる。貧血は正色素性で、大赤血球傾向を伴う赤血球不同、中等度の変形赤血球増多を特徴とする。網状赤血球は初期には2～2.5%に達するが、病状の進行に伴い網状赤血球は減少する。白血球減少は持続性で、末期には最も重篤となる（顆粒球は0.1 x 10 ⁹ /Lまで減少する）。血小板減少は病状の進行に伴い顕著となり（塗抹標本で血小板が1個まで減少する）。赤沈値は通常上昇する。

ファンコニ貧血では、大赤血球症、Hb F 値の上昇、血清エリスロポエチン値の上昇、および i 抗原の存在を特徴とするストレス性赤血球生成が起こります。

疾患初期における胸骨点状骨髄腫は、正常または低形成性である。芽球数は正常範囲内である。赤芽球系細胞は成熟遅延を伴い増加し、赤血球異型、正芽球における好塩基性点状骨髄球の出現といった形態異常が認められる。また、巨赤芽球の出現も認められることがある。顆粒球系は「狭小化」しており、好中球性骨髄球および後骨髄球の段階で成熟遅延が生じる可能性がある。巨核球系は、疾患初期において既に著しく「狭小化」している。疾患が進行するにつれて、骨髄の顕著な低形成が認められ、全ての系が抑制され、脂肪組織が増殖する。骨髄中の網状細胞、形質細胞、および肥満細胞の数が増加している。骨髄低形成は、穿刺生検の結果によって確認される。

再生不良性貧血の生化学的指標としては、血球減少症の発症前であっても胎児ヘモグロビン値が 15% (正常値は 2%) まで上昇することが特徴的です。再生不良が進行するにつれて、胎児ヘモグロビン値は 45% に達します。

ファンコニ貧血患者の細胞は、ジエポキシブタン、マイトマイシン C などのいわゆる染色体異常誘発物質によって引き起こされる DNA の架橋を修復できないことが判明しています。この現象はファンコニ貧血の現代の診断の基礎であり、ファンコニ貧血が疑われるすべての患者はジエポキシブタンによる検査を受ける必要があります。

ファンコニ貧血の経過は、増悪期と寛解期を繰り返す特徴があります。治療を受けない場合、患者の80%は汎血球減少症の診断から2年以内に死亡し、4年以内には約100%が死亡します。死因は、重度の貧血に加え、出血症候群の最も重篤な症状である消化管出血、頭蓋内出血、そして様々な感染症の併発です。

ファンコニ貧血の患者は、骨髄異形成症候群、急性白血病（特に骨髄芽球性または単芽球性）、消化管の悪性腫瘍に移行するリスクが高くなります。

先天性発育異常を伴わない一般造血障害を伴う遺伝性再生不良性貧血（エストレンダメシェク貧血）

遺伝性再生不良性貧血の完全型であり、常染色体劣性遺伝で、汎血球減少症を伴い、先天性奇形を伴いません。極めて稀な疾患で、血液疾患は幼少期に認められます。予後は不良です。

先天性角化異常症（ツィンサー・コール・エングマン症候群）

この症候群は、外胚葉異形成（皮膚と粘膜の表皮の有棘層の個々の細胞の病的な角質化）の兆候と血液学的変化（患者の約50％に再生不良性貧血が発生する）の組み合わせによって特徴付けられます。症例の75％では、この症候群はX染色体に連鎖して劣性遺伝し、したがって男児に発生します。疾患のある子供の25％では、常染色体優性遺伝します（ほぼ同じ数の患者が記載されています）。皮膚とその派生物、粘膜が影響を受けます。顔、首、背中、胸部に主に局在する多発性散在性角質増殖症があります。手のひらと足の皮膚の萎縮、手掌足底多汗症、爪の成長障害とジストロフィー、まつ毛の貧毛症。涙管閉塞および流涙、口腔粘膜（主に舌と歯肉）の白板症、内分泌腺の障害（貧血、二次性徴の発育不全）。血液学的変化は多様で、汎血球減少症、孤立性貧血、血小板減少症、好中球減少症などがみられます。この症候群における再生不良性貧血の発症年齢は非常に幅広く、平均発症年齢は15歳です。

ファンコニ貧血の患者とは異なり、先天性角化異常症の患者の細胞は架橋抗原に対する感受性が高くないため、これらの表現型が類似していることもある症候群は、ジエポキシブタン試験に基づいて区別することができます。

シュワッハマン・ダイアモンド症候群

膵外分泌機能不全、小人症、骨幹端軟骨異形成症、好中球減少症、ときに貧血、血小板減少症を特徴とする。常染色体優性遺伝。

この疾患は早期に臨床的に発症し、消化管障害と血液学的変化の徴候を特徴とします。下痢、脂肪便、体重増加の遅れ、および低栄養が認められます。骨幹端軟骨異形成症といった骨格系の変化、整形外科的病変の形成、成長遅延が特徴的です。一部の患者ではガラクトース血症を呈することがあり、肝脾腫や精神運動発達の遅延につながります。再発性の呼吸器疾患、中耳炎、膿瘍、骨髄炎も特徴的です。思春期発来の遅れを経験する小児もいます。

幼少期からの血液検査では絶対的好中球減少症が示され、好中球数は1 x 10 ⁹ /l未満です。成熟した好中球は核の低分節化を特徴とし、好中球走化性の低下が認められます。好中球減少症に加えて、患者の約50％に網状赤血球減少症を伴う貧血が、小児の60～70％に血小板減少症が、約25％の患者に再生不良性貧血がみられます。胸骨穿刺では、骨髄核球の数は正常、減少、または増加する可能性があり、後骨髄球段階での好中球成熟の遅れが認められます。予後は幼児期に最も不良で、小児の約25％が感染性合併症で死亡し、重要臓器の出血によって致命的な結果になる可能性もあります。

選択的赤血球造血不全を伴う遺伝性再生不良性貧血（ブラックファン・ダイアモンド貧血）

この疾患の発生率は出生100万人あたり1人（フランスでは100万人あたり5～7人、スカンジナビアでは100万人あたり10人）で、あらゆる民族集団で発生し、男女とも発症率は同等です。大多数（75%）は散発性ですが、一部の症例では常染色体優性遺伝、常染色体劣性遺伝、またはX連鎖遺伝の可能性があります。

病気の最初の兆候は、生後数か月または1年以内に検出されます。出生時に貧血を呈する患者の35％、生後6か月以内に貧血を呈する患者の65％、1歳になる前に診断される症例の90％です。 2歳以上の子供にブラックファン・ダイアモンド貧血が診断されることはほとんどありません。子供は通常、満期で正常な体重と身長で生まれ、精神運動発達は正常です。生後数日から皮膚と粘膜の蒼白が見られますが、ヘモグロビンが60～30 g / lに減少すると、明らかな低酸素症の臨床兆候（無気力または興奮、不安、眠気、食欲不振、消化不良現象）が現れます。先天性奇形は、ファンコニ貧血よりも一般的ではありません（症例の25％）。一部の患者は、特徴的な表現型の特徴を示します：茶色の髪、しわのある鼻、大きな上唇、眼間開離。病気が進行するにつれて、皮膚は蝋状になり、5～6歳になると、ヘモジデローシスの発症により、特に首、脇の下、鼠径部、性器の領域で灰色がかった色になります。出血性症候群は見られません。肝腫大および脾腫が観察され、病気の経過中に脾臓が収縮し、肝臓が徐々に肥大します。骨年齢はパスポート年齢より4～5歳遅れ、骨化速度が変化します。乳歯の生え変わりが遅れ、虫歯がしばしば発見されます。

末梢血では、正色素性大球性低形成性貧血または再生性貧血（網状赤血球0～0.1%）が通常重度です。白血球数と血小板数は生後数年間は正常レベルを維持しますが、血小板増多症の傾向が認められる場合もあります。病状が長期化すると、中等度の血小板減少症を呈することがあります。10歳を過ぎると、おそらく顆粒球前駆細胞のクローン化能の低下により、中等度の好中球減少症も出現することがあります。

生化学的には、赤血球アデノシンデアミナーゼ活性の上昇が認められ、胎児ヘモグロビン値は正常または中程度に上昇し、赤血球中の i 抗原含有量が増加し、血清中のエリスロポエチン含有量が増加します。

胸骨穿刺では、骨髄は正細胞性で、病気の進行に伴い低細胞化が認められる。赤芽球系は急激に狭小化しており、診断基準は骨髄中の赤芽球が欠如しているか、または少数（有核細胞の5%未満）であることである。骨髄系および巨核球系は変化しない。網状細胞およびリンパ球の数は増加するが、形質細胞の数は変化しない。

ブラックファン・ダイアモンド貧血は慢性であり、患者の80%はコルチコステロイドの使用により寛解に達します。20%の患者では自然寛解が報告されています。「持続的な低酸素症、鉄の利用障害、赤血球輸血の必要性は、徐々にヘモジデローシスへとつながり、最終的には病児の「死因」となります。」骨髄異形成症候群、急性白血病（リンパ芽球性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、巨核球性白血病）、固形腫瘍（肝芽腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫）、リンパ肉芽腫症へと進展する可能性があります。

鑑別診断

ブラックファン・ダイアモンド貧血の鑑別診断は、末梢血中の網状赤血球数が減少する他のタイプの貧血と合わせて行われます。

新生児溶血性疾患後の回復期における貧血。

時には、赤血球産生の低下を伴うことがあります。網状赤血球減少症と赤血球前駆細胞の減少を特徴とする無形成性クリーゼは、様々なタイプの溶血性疾患を合併することがあります。このようなエピソードは一過性であり、以前の溶血性疾患の兆候が通常認められます。無形成性クリーゼの発症は、B19パルボウイルス感染症と関連しています。患者管理は通常、経過観察となります。ヘモグロビン値が著しく低下した場合は、輸血が行われます。

小児一過性赤芽球減少症

赤芽球癆の最も一般的な病型の一つです。病因は不明です。生後5ヶ月から6歳までの、通常は2歳頃の健康状態が良好な乳幼児において、骨髄中の赤血球が急激に減少することで、重度の再生不良性貧血がゆっくりと進行します。

貧血の発症には1～2か月前のウイルス感染が先行することがありますが、この疾患と特定の病原体との関連は証明されておらず、パルボウイルスB19がよく使用されます。病歴や身体検査では情報が得られず、皮膚と粘膜の著しい蒼白のみが顕著です。末梢血では、Hb値が30～80g/lに低下し、網状赤血球は消失し、白血球数と血小板数は通常正常ですが、患者の10％に好中球減少症（<1.0 x 10 ⁹ /l）、5％に血小板減少症（<100 x 10 ⁹ /l）が認められます。臨床検査では、赤血球アデノシンデアミナーゼおよび胎児ヘモグロビン活性が正常値であることが明らかになり、酵素特性によると、赤血球は高齢集団に分類されます。血清鉄値は上昇しています。一過性赤芽球減少症は、発症前の臨床血液検査結果が正常であることからも裏付けられます。胸骨点状赤血球は赤血球系譜の急激な狭小化を示し、正赤血球と赤血球以外の前駆細胞は認められません。骨髄培養検査により、血清中の幹細胞阻害因子の存在、あるいは後者の異常（その数またはエリスロポエチンへの反応能に現れる）といった複数の病態メカニズムが明らかになっています。成熟赤血球ではなく、一次赤血球前駆細胞が損傷を受けることで、自己免疫性疾患が発生する可能性もあります。発症後数ヶ月で自然寛解が起こります。回復するまで輸血が必要となる場合があり、コルチコステロイドは使用されません。

二次性（後天性）赤芽球系無形成症

また、貧血として現れ、網状赤血球減少症および骨髄中の赤血球前駆細胞数の減少を伴います。二次性赤芽球無形成症は、ウイルス感染（おたふく風邪、エプスタイン・バーウイルス、パルボウイルスB19）、典型的な肺炎および細菌性敗血症、薬剤（クロラムフェニコール、ペニシリン、フェノバルビタール、ジフェニルヒダントイン）、抗赤血球抗体、免疫不全、胸腺腫、悪性腫瘍によって引き起こされる可能性があります。

急性赤血球造血不全は、いくつかのウイルス感染症に付随して発生することがあります。この場合、循環血中の網状赤血球数が著しく減少し（0.1%未満）、血清中の鉄濃度が上昇します。骨髄中の赤血球前駆細胞数も減少します。これらの症状は通常は治まり、後遺症は残りません。二次性赤芽球無形成症は、パルボウイルスB19によって引き起こされる場合が最も多く見られます。

すべての乳児において、赤芽球減少症の診断には以下の検査が必要です。

1. 血清抗体含有量IgMおよびIgG（母親と子供）。
2. 血清中のウイルスDNA。
3. 骨髄中のウイルスDNA。

これらの研究は、パルボウイルス B19 感染による赤芽球減少症と他の原因による赤芽球減少症の区別に役立つ可能性があります。

二次性赤芽球減少症の治療においては、原因の除去（薬剤の中止、基礎疾患の治療、または胸腺摘出術）が重要です。抗赤芽球抗体が検出された場合はコルチコステロイドが、効果がない場合は免疫抑制剤（シクロホスファミドまたはアザチオプリン）が適応となります。免疫不全の場合、パルボウイルス感染症は慢性化する可能性があり、その場合は免疫グロブリンが静脈内投与されます。

後天性再生不良性貧血

後天性再生不良性貧血の臨床像は、造血への全体的または選択的な障害の有無によって異なります。後天性再生不良性貧血の患者では、遺伝性の場合とは異なり、先天性の発達異常はなく、小児の身体的および精神的発達に変化はなく、骨年齢はパスポート年齢と一致します。

再生不良性貧血の完全型は、出血性症候群、貧血性症候群、感染性敗血症性症候群の組み合わせを特徴とします。血小板減少症によって引き起こされる出血性症候群は、皮膚や粘膜、結膜の多発性出血斑および点状出血、鼻出血、歯肉出血、子宮出血、消化管出血、腎臓出血の繰り返し、注射部位出血など、顕著に現れます。このような患者の直接的な死因は、ほとんどの場合、重要臓器の出血です。赤芽球の損傷は貧血症候群の発症につながり、患者は全身倦怠感、食欲減退、めまい、疲労感の増加、皮膚および粘膜の蒼白、爪の指骨の蒼白、心血管系の変化（心縁の肥大、低音、頻脈、様々な強度の収縮期雑音、期外収縮の可能性、呼吸困難）を経験します。白血球減少症の存在は、感染性敗血症症候群の発症を引き起こします。あらゆる局所の感染症が容易に発生し、皮膚および粘膜の潰瘍性壊死性病変が発生します。病原菌叢だけでなく、日和見病原体および真菌性病原体によって引き起こされる感染症の重篤な経過が特徴です。リンパ節、肝臓、脾臓は腫大しません。赤芽球の選択的損傷では、貧血症候群のみが発現します。

病気のすべての症状は、程度の差はあれ、急激に現れたり、悪化したりします。

^{再生不良性貧血における血液学的変化は、好中球減少症（好中球絶対数が1.5 x 10 9} /L未満）、貧血（ヘモグロビン値が110 g/L未満）、血小板減少症（血小板数が100 x 10 ⁹ /L未満）、および貧血の重症度に一致しない網状赤血球減少症から構成されます。骨髄造影では、細胞密度の急激な低下、骨髄系および赤血球系の減少、リンパ球増多の変動、および巨核球の欠如が認められます。形成不全症の進行が緩徐な患者では、活発な造血部位（「ホットポケット」）が長期間持続することがあります。穿孔生検により、造血プラットフォームの急激な減少が明らかになりました。脂肪骨髄が優勢で、造血要素は赤血球および骨髄球の残存病巣によって表され、巨核球は実質的に検出されません。

後天性再生不良性貧血は、骨髄穿刺生検データに基づく血球減少、網状赤血球増多、および残存細胞密度の程度に応じて重症度に分類されます。国際再生不良性貧血研究グループ（IGAP）が策定した再生不良性貧血の重症度基準である「カミッタ基準」が用いられます。

1. 1µl中の顆粒球数が500未満;
2. 血小板数が1µlあたり20,000未満;
3. 網状赤血球数が40,000/µl未満（または正常ヘマトクリット値に補正後1%未満）。

上記の血液パラメータのうち2つ以上が認められ、かつ細胞密度の低下が認められる場合、再生不良性貧血は重症とみなされます。血液学的症候群が重症再生不良性貧血の基準を満たしているにもかかわらず、顆粒球数が1μL中200個未満の場合は、超重症再生不良性貧血と診断されます。それ以外の症例は、非重症再生不良性貧血と診断されます。

後天性再生不良性貧血の鑑別診断は、主に急性白血病、巨赤芽球性貧血、脾機能亢進症候群、骨髄への腫瘍転移と合わせて行われます。

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