原発性免疫不全

原発性免疫不全症は、免疫系の1つまたは複数の構成要素、すなわち細胞性免疫、体液性免疫、貪食作用、および補体系の遺伝学的欠陥に関連する免疫系の先天性疾患です。原発性免疫不全状態（IDS）には、損傷したリンクの最終エフェクター機能の持続的な障害のみが含まれており、安定性と再現性のある臨床検査所見を特徴とします。

原発性免疫不全症とは何ですか？

原発性免疫不全症の臨床像は、反復性かつ慢性の感染症を特徴とし、一部の病型ではアレルギー、自己免疫疾患、悪性腫瘍の発生率が増加します。原発性免疫不全症は、長期間にわたり無症状のままとなる場合もあります。

疫学

免疫系の遺伝子異常はまれで、最も一般的な推定では出生10,000人に1人程度です。同時に、様々な形態のPIDSの有病率は一定ではありません。様々な形態のPIDSの発生頻度は、さまざまな国や地域で維持されている多数の原発性免疫不全症の登録を調べることで把握できます。体液性原発性免疫不全症は最も一般的であり、診断が容易で、患者の生存率も高くなります。一方、重症複合免疫不全症のグループでは、ほとんどの患者が生後数ヶ月で死亡し、生涯にわたって診断を受けることはほとんどありません。他の主要な欠陥を伴う原発性免疫不全症は、診断を容易にする明確な免疫外臨床マーカーと検査マーカーを有することが多く、複合免疫不全症と毛細血管拡張性運動失調症、ウィスコット・アルドリッチ症候群、慢性粘膜皮膚カンジダ症が挙げられます。

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原因 原発性免疫不全

現在、持続的な免疫機能不全につながる140以上の分子遺伝学的欠陥が精密に解明されています。欠陥遺伝子のマッピング、それに関連する異常産物、そして様々な形態の原発性免疫不全症の影響を受ける細胞が特定されています。

原発性免疫不全症の分子遺伝学的診断の利用可能性が限られているため、さまざまな形態の IDS の外部免疫学的および臨床的パラメータに基づく表現型アプローチが日常の臨床診療で主流となっています。

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症状 原発性免疫不全

臨床的症状と免疫学的症状の両方において顕著な異質性があるにもかかわらず、すべての形態の原発性免疫不全症に共通する特徴を特定することは可能です。

原発性免疫不全症の主な特徴は、感染症に対する感受性が不十分であることです。一方、免疫不全症の他の症状、つまりアレルギーや自己免疫症状の頻度の増加、腫瘍形成の傾向は比較的少なく、極めて不均一です。

アレルギー病変は、ヴィスコット・アルドリッチ症候群および高IgE症候群において必須であり、選択的欠損症（アトピー性皮膚炎、気管支喘息）ではより多く見られ、40%の患者に発生し、正常な経過を辿ります。平均して、アレルギー症状は患者の17%に現れます。アレルギー反応の性質を理解する上で、最も重篤な原発性免疫不全症（ID）のほとんどでは、IgE産生能および遅延型過敏症反応発現能の喪失に伴い、アレルギー病変が消失していることを観察することが非常に重要です。一方、偽アレルギー（パラレルアレルギー）反応（中毒性皮膚炎、薬物不耐症および食物不耐症における発疹）は、最も重篤なIDを含むあらゆるタイプのIDで発生する可能性があります。

自己免疫病変は患者の6%に認められ、これは通常の小児人口よりもはるかに高い頻度ですが、その頻度は非常に不均一です。関節リウマチ、強皮症様症候群、溶血性貧血、自己免疫性内分泌疾患は、慢性粘膜皮膚カンジダ症、分類不能型免疫不全症、選択的IgA欠損症などの一部の原発性免疫不全症において、より高い頻度で認められます。偽自己免疫病変（反応性関節炎、感染性血球減少症、ウイルス性肝炎）は、あらゆる形態の原発性免疫不全症において観察される可能性があります。

悪性疾患にも同じことが当てはまり、原発性免疫不全症の一部の形態においてのみ頻度が高くなります。悪性腫瘍のほぼすべての症例は、毛細血管拡張性運動失調症、ウィスコット・アルドリッチ症候群、および分類不能型免疫不全症です。

原発性免疫不全症に伴う感染症には、いくつかの特徴的な症状があります。それらは以下の特徴によって特徴づけられます。

• 慢性または再発性の経過、進行傾向。
• 多発性病変（さまざまな臓器や組織の複数の病変）
• 多病因（同時に多くの病原体に対する感受性）
• 病原体からの体内の不完全な浄化、または治療の不完全な効果（正常な健康-病気-健康のサイクルの欠如）。

フォーム

原発性免疫不全症の表現型分類：

• 抗体欠損症候群（体液性原発性免疫不全症）:
• 主に細胞性（リンパ性）免疫不全。
• 重症複合免疫不全症候群（SCID）
• 貪食障害;
• 補体欠損;
• 他の主要な欠陥（他の明確に定義されたPID）に関連する原発性免疫不全疾患（PID）。

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診断 原発性免疫不全

原発性免疫不全症には、何らかの形の原発性免疫不全症を疑わせる特徴的な一連の臨床的兆候と既往歴の兆候があります。

T細胞優位型原発性免疫不全症

• 早期発症、身体発達の遅れ。
• 口腔カンジダ症。
• 皮膚の発疹、髪の毛の薄さ。
• 下痢が長引く。
• 日和見感染症: ニューロシスチス・カリニ、CMV、エプスタイン・バーウイルス感染症 (リンパ増殖性症候群)、BCG ワクチン接種後の全身感染症、重度のカンジダ症。
• 移植片対宿主病（GVHD）。
• 骨の異常：アデノシンデアミナーゼ欠損症、四肢の短さによる小人症。
• 肝脾腫（オーメン症候群）
• 悪性腫瘍

B細胞優位原発性免疫不全症

• 母親からの抗体が血液循環から消失した後に病気が発症します。
• 再発性呼吸器感染症：グラム陽性菌またはグラム陰性菌、マイコプラズマが原因。中耳炎、乳様突起炎、慢性副鼻腔炎、気管支肺炎および大葉性肺炎、気管支拡張症、肺浸潤、肉芽腫（分類不能型免疫不全症）、ニューモシスチス・カリニが原因の肺炎（X連鎖性高IgM症候群）。
• 消化器系の病変: 吸収不良症候群、ジアルジア・クリプトスポリジウム (X 連鎖高 IgM 症候群)、カンピロバクターによる疾患、胆管炎 (X 連鎖高 IgM 症候群)、脾腫 (CVID、X 連鎖高 IgM 症候群)、結節性リンパ組織過形成、回腸炎、大腸炎 (CVID)。
• 筋骨格障害：関節炎（細菌性、マイコプラズマ性、非感染性）、エンテロウイルスによる皮膚筋炎または筋膜炎（X連鎖無ガンマグロブリン血症）。
• 中枢神経系病変：エンテロウイルス誘発性髄膜脳炎。
• その他の徴候：腹部および胸部リンパ節を侵すリンパ節腫脹（CVID）、好中球減少症。

貪食作用の欠陥

• 病気の早期発症。
• グラム陽性菌、グラム陰性菌、カタラーゼ陽性菌によって引き起こされる疾患（慢性肉芽腫性疾患）。
• ブドウ球菌、セラリア菌、クレブシエラ、ブルホイデリア・セパシア、ノカルジア。
• 皮膚病変（脂漏性皮膚炎、膿痂疹）、膿を伴わない遊離組織の炎症（白血球接着障害）。
• 後期臍帯剥離（白血球接着障害）。
• リンパ節（化膿性リンパ節炎）（高IgE-sicrom）
• 呼吸器系の疾患：肺炎、膿瘍、気瘤（高IgE症候群）。
• 口腔病変（歯周炎、潰瘍、膿瘍）
• 胃腸疾患：クローン病、胃前庭部閉塞、肝膿瘍。
• 骨病変：骨髄炎。
• 尿路疾患：膀胱閉塞。

補体欠陥

• この病気はどの年齢でも発症する可能性があります。
• C1q、C1r/C1s、C4、C2、C3（連鎖球菌、ナイセリア感染症）、C5-C9（ナイセリア感染症）、因子D（再発性感染症）、因子B、因子I、プロパージン（ナイセリア感染症）の欠損に関連する感染症に対する感受性の増加。
• リウマチ性疾患（ほとんどの場合、初期成分の欠乏を伴う）。
• 全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、皮膚筋炎、強皮症、血管炎、C1q、C1r/C1s、C4、C2、C6 および C7 (まれ) (全身性エリテマトーデス)、C3、F 因子 (糸球体腎炎) の欠乏に関連する膜性増殖性糸球体腎炎。
• C1エステラーゼインヒビター欠損症（血管性浮腫、全身性エリテマトーデス）。

実験室研究

原発性免疫不全症の臨床診断には、免疫を評価するために広く使用されている方法と、通常は専門の医療研究センターでしか実施できない複雑で高価な研究の両方を組み合わせて使用する必要があります。

前世紀の80年代初頭、LVコヴァルチュクとANチェレデエフは免疫系を評価するためのスクリーニング検査を特定し、それらをレベル1検査と呼ぶことを提案しました。これには以下のものが含まれます。

• 臨床血液検査：
• 血清中の免疫グロブリンM、G、Aの濃度の検査、HIV感染検査（HIVパンデミックの進展に伴い後から追加）。

原発性免疫不全症などの疾患の診断において、血清中のIgM、IgG、IgA（総量）濃度を測定することの重要性は、過大評価しがたい。これらの検査は、診断確定につながった症例の最大70%を占めている。同時に、IgGサブクラスの測定から得られる情報量は比較的少ない。個々のサブクラスの完全な消失はほとんど見られないものの、免疫不全状態の症状群からかけ離れた症例を含む様々な臨床状態において、それらの割合の相対的な減少が認められる。B細胞免疫の詳細な評価には、ワクチン接種（ジフテリア・破傷風ワクチンまたは肺炎球菌ワクチン）に対する抗体反応の測定、マイトジェン刺激下および抗CD40およびリンフォカイン存在下での末梢リンパ球培養におけるIgG合成のin vitro測定、抗CD40およびインターロイキン-4に対するin vitro B細胞の増殖反応の研究が必要となる場合がある。

現在使用されている免疫評価の拡張プログラムには、原発性免疫不全患者の末梢血リンパ球のCD抗原の細胞蛍光測定が含まれます。

• T細胞（CD3）
• ヘルパーT細胞（CD4）
• Tキラーズ（CD8）
• NK細胞（CD16/CD56）
• Bリンパ球（CD19,20）
• メモリーT細胞（CD45RO）。

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処理 原発性免疫不全

原発性免疫不全症は、小児、特に幼児期に最も多く発見されます。原発性免疫不全症の一部（例えば、選択的IgA欠損症）は、患者のかなりの割合で十分に代償されているため、臨床症状を背景に、あるいは偶然の所見として、成人になって初めて発見されることがあります。残念ながら、原発性免疫不全症は非常に危険で、治療が困難なため、重大な疾患であり、一部の病理学では、このような患者の大部分は成人まで生存できず、主に小児科医にしか認識されません（重症複合免疫不全症、毛細血管拡張性運動失調症、ウィスコット・アルドリッチ症候群、高IgE症候群など）。しかしながら、治療の成功や、場合によっては他の個人的要因により、重症の原発性免疫不全症であっても成人まで生存する患者数が増加しています。

原発性免疫不全症は、患者を感染源から隔離（隔離）する手段を用いて治療されます。必要な隔離の程度は、原発性免疫不全症の種類に応じて、無細菌性（無生物学的）ブロックから一般療法病棟まで様々です。免疫不全の代償期間中および感染症状の悪化期以外は、ほとんどの原発性免疫不全症において厳格な制限措置は必要ありません。子供たちは学校に通い、スポーツを含む仲間との遊びに参加することができます。同時に、子供たちを非喫煙者として育て、受動喫煙、特に薬物使用にさらさないことが非常に重要です。皮膚と粘膜の衛生、そして感染を抑制するための物理的な手段の広範な使用は非常に重要です。

重度の完全抗体欠損および重篤な細胞性免疫不全を伴う原発性免疫不全症の患者は、ワクチン誘発性感染症を発症するリスクがあるため、ポリオ、麻疹、おたふく風邪、風疹、水痘、結核の生ワクチンを接種することはできません。このような患者への生ワクチンの偶発的な投与により、麻痺性ポリオ、慢性脳炎、ポリオウイルスの長期排泄が繰り返し報告されています。このような患者の家庭環境では、不活化ポリオワクチンのみを使用する必要があります。HIV感染児の観察では、CD4細胞レベルが200/µlを超える場合、生ワクチンの使用は安全であることが示されています。しかし、原発性免疫不全症の小児は抗体反応を起こさないため、ワクチン接種を試みても効果がありません。選択的IgA欠損症、他の抗原に対する細胞性免疫が保たれている原発性免疫不全症患者における粘膜皮膚カンジダ症、貪食能（BCGワクチンを除く）および補体機能に欠陥がある場合、生ワクチンの使用は安全です。十分な抗体反応を示す患者（例えば、IgGサブクラスの機能不全、毛細血管拡張性運動失調症）には、不活化ワクチンを処方することができます。

原発性免疫不全患者の抗菌療法の一般原則は次のとおりです。感染リスクがある場合は、広域スペクトル抗生物質または複合スルホンアミドを早期に処方します。効果がない場合には薬剤を早期に変更しますが、特定の薬剤が肯定的な効果をもたらす場合は長期（3〜4週間以上）使用します。薬剤の広範な非経口、静脈内、病変内投与。抗真菌薬、および必要に応じて抗マイコバクテリア薬、抗ウイルス薬、抗原虫薬の同時処方。原発性免疫不全患者の抗菌療法の期間は、臨床症状と治療の忍容性に応じて、長期、生涯、定期的な再発防止、またはエピソード的になる可能性があります。抗ウイルス療法は多くの免疫不全に効果的に使用されています。インフルエンザの場合、アマンタジン、リマンタジン、またはノイラミニダーゼ阻害剤、ザナミビル、オセルタミビルが使用されます。単純ヘルペス、水痘、帯状疱疹の重症エピソードにはアシクロビルが処方され、パラインフルエンザおよびRS感染症にはリバビリンが処方されます。伝染性軟属腫感染症の重症エピソードには、シドホビルの局所投与が治療に用いられます。歯科治療および外科手術の前には、抗生物質の予防投与も推奨されます。補体欠損症による感染性合併症の急速な発症を伴う免疫不全症候群、ウィスコット・アルドリッチ症候群を伴う脾臓摘出患者、重度の貪食障害、および免疫グロブリン補充療法にもかかわらず感染症を発症する抗体欠損症患者には、抗生物質の長期予防投与が用いられます。最も一般的に処方されるレジメンは、アモキシシリンまたはジクロキサシリンを1日0.5～1.0g投与することです。また、かなり効果的なレジメンとして、アジスロマイシンを1日5mg/kg（ただし、250mgを超えない）の用量で服用する方法もあります。この投与は、2週間ごとに最初の3日間連続して行います。重症の原発性または二次性のT細胞免疫不全症では、CD4リンパ球数が5歳以上の小児で200個/μl未満、2～5歳で500個/μl未満、1～2歳で750個/μl未満、1歳未満の小児で1500個/μl未満になった場合、ニューモシスチス肺炎（ニューモシスチス・カリニまたはジラベシによる）の予防が推奨されます。予防には、トリメトプリム・スルファメトキサゾールを、トリメトプリムの場合は1日あたり体表面積1m2あたり160mg、スルファメトキサゾールの場合は1日あたり750mg/m2の割合で投与します。1日用量を2回に分けて、毎週最初の3日間に投与します。

免疫不全の是正（免疫補正）は、特別な治療法を用いることによってのみ達成できます。免疫補正法は3つのグループに分けられます。

1. 免疫再構築 - つまり、通常は生きた多能性造血幹細胞の移植による免疫の回復
2. 補充療法 - 不足している免疫因子を補充します。
3. 免疫調節療法は、免疫システム全体またはその個々の構成要素を刺激したり抑制したりできる薬剤である免疫調節剤を使用した調節メカニズムを通じて、身体の損傷した免疫状態に作用する療法です。

免疫再建法は主に、臍帯血から採取した骨髄または幹細胞の移植に基づいています。

原発性免疫不全症の患者における骨髄移植の目的は、免疫系の遺伝的欠陥を修正できる正常な造血細胞を移植患者に提供することです。

1968年に原発性免疫不全症患者に対する最初の骨髄移植が行われて以来、SCID患者のみを対象に世界中で800件以上の骨髄移植が行われており、HLA一致未分画骨髄移植を受けた患者の約80%、半合致T細胞除去骨髄移植を受けた患者の55%が生存しています。SCIDに加えて、オメイン症候群の患者45人が骨髄移植を受けており、兄弟ドナーからのHLA一致骨髄移植を受けた患者の75%が生存し、HLA一致骨髄移植を受けた患者の41%が生存しています。X連鎖性高IgM症候群（CD40リガンド欠損症）の患者56人もBMTを受けており、そのうち40人も生存しています。

原発性免疫不全症患者に対する補充療法の最も一般的な選択肢は、同種免疫グロブリンの使用です。当初、免疫グロブリンは筋肉内投与用に開発されましたが、近年では静脈内投与用の免疫グロブリンの使用が主流となっています。これらの薬剤はバラストタンパク質を含まず、高濃度であるため、患者に必要なIgGレベルを容易かつ迅速に達成でき、比較的痛みがなく、出血性症候群に対して安全で、IgGの半減期が正常であり、副作用を引き起こすことはほとんどありません。大きな欠点は、これらの薬剤を調製するための高コストと複雑な技術です。海外では、もともと筋肉内投与用に開発された10～16％の免疫グロブリンをゆっくりと皮下注入する方法が広く普及しています。このような薬剤にはチメロサールが含まれていてはなりません。免疫グロブリン療法が適応となる原発性免疫不全症は、以下の通りです。

免疫グロブリン療法が適応となる原発性免疫不全症

• 抗体欠損症候群
• X連鎖性および常染色体劣性アタマグロブリン血症。
• CVID（ICOS、Baff 受容体、CD19、TACI の欠損を含む）。
• 高 IgM 症候群 (X 連鎖性および常染色体劣性型)。
• 一過性乳児低ガンマグロブリン血症。
• IgA 欠損の有無にかかわらず、IgG サブクラスの欠損。
• 正常な免疫グロブリンレベルを伴う抗体欠乏症
• 複合性原発性免疫不全症