原発性高アルドステロン症の原因と病態

原発性アルドステロン症には、次のような病因的および臨床形態学的徴候が区別されます (EG Biglieri、JD Baxter、修正)。

1. 副腎皮質のアルドステロン産生腺腫 - アルドステロン腫（コーン症候群）。
2. 副腎皮質の両側性過形成または腺腫症。
   • 特発性アルドステロン症（抑制されないアルドステロンの過剰産生）。
   • 特定されない高アルドステロン症（選択的に抑制されたアルドステロン産生）。
   • グルココルチコイド抑制性高アルドステロン症。
3. アルドステロン産生、グルココルチコイド抑制性腺腫。
4. 副腎皮質癌。
5. 副腎外アルドステロン症（卵巣、腸、甲状腺）。

原発性アルドステロン症のすべての病型に共通するのは、血漿レニン活性（PRA）の低下ですが、その独立性の程度と性質、すなわち様々な調節作用による刺激を受ける能力はそれぞれ異なります。刺激または抑制に対するアルドステロン産生も異なります。アルドステロン過剰分泌の「自律性」は、アルドステロン腫（コーン症候群）において最も顕著です。両側副腎皮質過形成を伴う原発性アルドステロン症は、複雑で異質なグループであり、個々の病型の病因は多くの点で解明されていません。

特発性高アルドステロン症（IH）は、アルドステロン分泌が比較的独立していることが特徴です。そのため、血管内容量の大幅な増加（等張ナトリウム液2Lを2時間投与）はアルドステロン値を低下させず、低ナトリウム食（10 mmol/24時間）や活性利尿薬の使用もアルドステロン分泌を刺激しません。これに加えて、体位の変化や起立性負荷（4時間の歩行）、ACTH、カリウム、特にアンジオテンシンIIによる副腎への直接的な作用は、アルドステロン分泌を増加させ、場合によってはアルドステロン分泌も増加させます。特発性アルドステロン症の患者のほとんどは、DOXA投与によるアルドステロン分泌低下には反応しません（非抑制性アルドステロン症）。しかし、ごく一部の患者は間接的な血管内容量増加に対する正常な反応を維持し、薬剤投与によってアルドステロン濃度が低下します（「不定型」アルドステロン症）。両側性過形成、特に副腎皮質腺腫症の相対的自律性は、過去の長期刺激の結果である可能性があります。したがって、「二次性-原発性」アルドステロン症という概念は妥当です。刺激源についてはいくつかの仮説があります。副腎自体、特に髄質からの影響も否定できません。特発性アルドステロン症患者の血液からアルドステロン刺激因子が分離されたことが報告されています。この因子は、下垂体中葉で合成されると考えられており、ペプチド誘導体とプロオピオメラノコルチン（POMC）を大量に産生します。これらのアルドステロン刺激効果は実験的に証明されています。POMCは、前葉で合成されるACTHの前駆体でもあります。しかし、両葉のPOMCレベルが副腎皮質刺激ホルモン放出因子によって等しく刺激される場合、グルココルチコイド投与時の負のフィードバック機構の感受性は、中葉のホルモン産生側で著しく低くなります。これらのデータは、ACTHと下垂体中葉の仮説上のアルドステロン刺激因子を一見近づけていますが、両者の調節経路は異なることを示しています。アルドステロンの合成を阻害するドーパミンとその作動薬は、下垂体前葉よりも下垂体中葉でのホルモン産生をはるかに強く抑制することが知られています。特発性アルドステロン症の病態における下垂体中葉の関与に関する実験データに加え、臨床的エビデンスも存在します。

グルココルチコイド依存性原発性アルドステロン症の存在は、1966年にSuterlandらによって初めて実証されました。このまれな両側副腎皮質過形成は、低ARPを含む原発性アルドステロン症の主要な臨床的および生化学的特徴をすべて備えており、主に男性に発生し、多くの場合遺伝性で、時には3世代にわたって追跡され、常染色体優性形質として伝達されます。ACTHとアルドステロン分泌の間に絶対的な関係がないことは、ACTHによるアルドステロン分泌の制御の現実を示しているため、この形態の病因には多くの不明点があります。グルココルチコイドの導入はグルココルチコイド依存性アルドステロン症患者のアルドステロンレベルの上昇を引き起こし、グルココルチコイドの使用はアルドステロンレベルの減少を引き起こします。グルココルチコイド非依存性の副腎皮質アルドステロン産生腺腫も知られています。

原発性アルドステロン症におけるアルドステロンの作用は、ナトリウムイオンとカリウムイオンの輸送に対する特異的な影響として現れます。アルドステロンは、多くの分泌器官や組織（尿細管、汗腺、唾液腺、腸粘膜）に存在する受容体に結合し、陽イオン交換機構を制御・作動させます。この場合、カリウムの分泌量と排泄量は、再吸収されるナトリウム量によって決定され、制限されます。アルドステロンの過剰産生はナトリウムの再吸収を増加させ、カリウム喪失を引き起こします。この病態生理学的作用は、再吸収されたナトリウムの影響と重なり合い、原発性アルドステロン症の臨床像の根底にある代謝障害の複合体を形成します。

細胞内のカリウム貯蔵量の枯渇によるカリウムの全般的な損失は、全般的な低カリウム血症につながり、塩素の排出と細胞内のカリウムのナトリウムおよび水素への置換は、細胞内アシドーシスおよび低カリウム性、低塩素性細胞外アルカローシスの発症に寄与します。

カリウム欠乏は、遠位尿細管、平滑筋および横紋筋、中枢神経系および末梢神経系といった臓器および組織の機能的・構造的障害を引き起こします。低カリウム血症による神経筋興奮性への病理学的影響は、マグネシウム再吸収阻害による低マグネシウム血症によって悪化します。低カリウム血症はインスリン分泌を抑制し、炭水化物耐性を低下させます。また、尿細管上皮に影響を及ぼすことで、尿細管をADH（尿細管性腎不全）の作用に反応しにくくします。この場合、主に濃縮能の低下をはじめとする様々な腎機能が損なわれます。ナトリウム貯留は血液量増加を引き起こし、レニンおよびアンジオテンシンIIの産生を抑制し、血管壁の様々な内因性昇圧因子に対する感受性を高め、最終的には動脈性高血圧の発症に寄与します。副腎皮質の腺腫と過形成の両方によって引き起こされる原発性アルドステロン症では、アルドステロン過剰分泌の形態学的基質が糸球体領域だけでなく束状領域も含む場合でも、グルココルチコイド濃度は通常、正常範囲を超えることはありません。癌では異なる様相が見られ、混合性の強い高コルチコイド血症を特徴とし、臨床症候群の多様性は特定のホルモン（グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド、アンドロゲン）の優位性によって決定されます。これに加えて、真の原発性アルドステロン症は、グルココルチコイドの産生が正常な高度に分化した副腎皮質癌によって引き起こされる場合があります。

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病理解剖学

形態学的には、レニン値が低い高アルドステロン症には少なくとも 6 つの形態学的変異が区別されます。

1. 副腎皮質腺腫と周囲の皮質萎縮を伴う;
2. 副腎皮質腺腫と、糸球体および/または束状層および網状層の要素の過形成を伴うもの。
3. 原発性副腎皮質癌のため;
4. 皮質の多発性腺腫症を伴う;
5. 糸球体領域の孤立性びまん性または局所性過形成を伴う;
6. 皮質の全領域に結節性びまん性結節性またはびまん性過形成を伴う。

一方、腺腫は多様な構造を有し、周囲の副腎組織の変化も同様です。非腫瘍性の低レニン性高アルドステロン症患者の副腎の変化は、皮質の1つ、2つ、またはすべての領域におけるびまん性またはびまん性結節性過形成、および/または顕著な腺腫症の現象へと縮小します。腺腫症では、局所的な過形成に細胞とその核の肥大、核質比の上昇、細胞質の好酸性化、および脂質含量の減少が伴います。組織化学的には、これらの細胞はステロイド生成酵素の活性が高く、主にコレステロールエステルに起因する細胞質脂質含量の減少を特徴とします。結節形成は、主に偽腺房構造または胞巣構造を形成する束状領域に、主にその外側部分の要素から形成されます。しかし、結節形成部の細胞は周囲の皮質細胞と同様の機能活性を有しています。過形成性変化は副腎重量の2～3倍の増加と、両副腎からのアルドステロン（ALS）の過剰分泌を引き起こします。これは、高アルドステロン症および低ARPを呈する患者の30%以上で観察されます。このような病態の原因は、原発性アルドステロン症の多くの患者で単離された下垂体由来のアルドステロン刺激因子である可能性がありますが、確固たる証拠はありません。