眼ヘルペス

単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1）と水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）は、様々な眼疾患を引き起こす最も一般的なウイルス性病原体です。眼ヘルペスは、伝統的にHSV-1によって引き起こされると考えられています。

しかしながら、多くの研究者は、眼病変においてHSV-2型が検出される症例がかなりの割合で存在するというデータを挙げており、HSV-2型は性器ヘルペスを引き起こすことが多い。重症ヘルペス性角膜炎の発症におけるHSV-6型の役割については、依然として議論の余地がある。

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眼ヘルペスの疫学

残念ながら、ウクライナでは眼ヘルペスは義務的な登録の対象ではないため、この眼感染症の蔓延は、海外の著者による同様の統計データに基づいて、おおよそしか判断できません。

眼ヘルペスの構造において、眼の角膜（角膜炎）が主に影響を受けます。ヘルペス性角膜炎（HK）は、成人における角膜炎症性疾患全体の20～57%、小児における角膜炎症性疾患全体の70～80%を占めています。1985年から1987年にかけてブリストル眼科クリニック（英国）で実施された研究では、人口86万3000人に対し、年間120件の原発性ヘルペス性角膜炎が登録されており、これは原発性ヘルペス性角膜炎の発生率約1/8000に相当します。これらの計算は、以前に様々な著者によって報告されたデータと一致しています。

再発性角膜ヘルペスは、初回眼発作後の症例の25%、再発後の症例の75%で発生します。発症の要因は、持続感染ウイルスの再活性化、または外因性ヘルペスウイルスの再感染です。再発性角膜ヘルペスは、温帯諸国において、機能障害を伴う角膜混濁および角膜失明の主な原因の一つとなっています。

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眼ヘルペスの病因

眼ヘルペスの病因は、ウイルスの特性と、HSVの侵入に反応してマクロファージが引き起こす特異的な免疫反応によって決定されます。ウイルスは、上皮下リンパ組織の細胞による分泌抗体（S-IgA）の産生、局所的なインターフェロン産生、感作リンパ球といった局所防御機構を克服することで眼組織に感染します。

HSVは外因性（上皮経由）、神経性、または血行性に眼組織に侵入し、角膜上皮細胞内で活発に増殖し始めます。細胞変性およびジストロフィー過程により、上皮細胞は壊死および脱落を起こします。表層角膜炎（主に角膜上皮が侵される）では、この段階で角膜におけるウイルスの増殖は停止し、角膜組織の欠損部は上皮化し、ウイルスは持続感染状態になります。持続感染状態では、ウイルスは三叉神経節だけでなく、角膜自体にも存在する可能性があります。

持続性ウイルスは、あらゆる不利な条件下で活性化される可能性があります。最も一般的な原因は、ストレス、妊娠、外傷、日光浴、感染、低体温です。外国人著者による個別の出版物では、HS再発の頻度が年齢、性別、季節性、ヘルペス感染の皮膚症状に依存しないことが指摘されました。近年、レーザー照射後およびプロスタグランジン（ラタノプロスト）による治療を背景にした眼ヘルペスの再発の発生に関するデータが文献に現れ始めました。免疫抑制剤（シクロホスファミドおよびデキサメタゾン）による治療中の眼ヘルペスの再発に関するデータが示されています。HS増悪の発生を誘発する要因としてのラタノプロストの役割は、ウサギを使った実験研究によって確認されています。

深部型（角膜実質の深部浸潤を伴う）GCの病態は不明瞭です。HSVは細胞に直接的な損傷を与え、細胞死を誘導し、炎症反応を引き起こします。一方で、HSVの抗原模倣能力により、交差反応性抗原が出現し、角膜における自己免疫反応の誘発につながる可能性を指摘する研究者もいます。

眼ヘルペスの臨床形態と症状

眼ヘルペスの病因的および臨床的変異の両方を網羅した最も包括的な分類は、AAカスパロフ教授（1989年）による分類です。この分類では、眼ヘルペスの病因的（一次性および再発性）と臨床解剖学的（前眼部および後眼部の病変）の2つの形態が考慮されています。

一次性眼ヘルペスが独立した形態として現れることは極めて稀です（複数の研究者によると、眼ヘルペス病変全体の10%以下とされています）。大部分（90%以上）は再発性（二次性）眼ヘルペスであり、片眼に病変が現れるケースが最も多く見られます。

眼の前部の病変は、表在性の形態（眼瞼結膜炎、結膜炎、小胞性角膜炎、樹状角膜炎、地図状角膜炎および辺縁角膜炎、再発性角膜びらん、上強膜炎、深在性形態）に分類されます。

後眼部病変には、新生児網脈絡膜炎、脈絡網膜炎、ぶどう膜炎、視神経炎、血管周囲炎、急性網膜壊死症候群、中心性漿液性網膜症、前部虚血性網膜症などがあります。

前眼部の表層損傷（表層角膜炎）の中で、樹枝状角膜炎が最も一般的です。角膜上皮に小さな水疱性欠損が集まり、それが開いて侵食領域を形成する傾向があります。病気が進行するにつれて、これらの欠損は融合し、隆起した浮腫状の縁を持ついわゆる樹枝状欠損を形成します。これは細隙灯顕微鏡で観察すると明瞭に観察できます。症例の半数では、樹枝状潰瘍は角膜の光学中心に局在します。臨床的には、樹枝状角膜炎は流涙、眼瞼痙攣、羞明、角膜周囲充血、神経痛を伴います。また、角膜知覚の低下もしばしば観察されます。樹枝状角膜炎は、一般的に眼の消化管疾患の特徴的な形態と考えられており、このような特徴的な潰瘍は、角膜の二分枝する表在神経に沿ってウイルスが広がることで発生します。

地図状角膜炎は通常、樹枝状角膜炎から進行したり、コルチコステロイドによる不適切な治療によって発症します。辺縁角膜炎は、融合する可能性のある角膜輪部浸潤を特徴とします。

再発性角膜びらんの発症における HSV の病因的役割は不明瞭です。HSV が存在する理由は、ウイルス感染のほか、過去の眼の外傷、角膜ジストロフィー、内分泌障害などである可能性があるからです。

深部型（角膜実質の深部浸潤を伴う）は、ほとんどの場合、前部血管路の炎症を伴い、本質的には角膜虹彩毛様体炎です。ヘルペス性角膜虹彩毛様体炎は、角膜病変の性質に応じて、潰瘍形成を伴う（メタヘルペス性）型と潰瘍形成を伴わない（局所性、円板状、水疱性、間質性）型の2つの型に分けられます。ヘルペス性角膜虹彩毛様体炎は、慢性経過、漿液性または漿液性線維性滲出液を伴う虹彩毛様体炎の存在、角膜後面への大きな沈着物、虹彩浮腫、眼圧亢進といった共通の臨床的特徴を特徴とします。

後眼部病変のヘルペスウイルス病因の確定は非常に曖昧です。一部の症例（前部虚血性神経障害、中心性漿液性網膜症）では、臨床像が他の原因による疾患の像とほとんど変わらないためです。医師は、患者の年齢が若いこと、既往歴に急性呼吸器ウイルス感染症の既往歴があること、顔面皮膚ヘルペスが再発することなどから、後眼部眼病変の原因として単純ヘルペスウイルスを疑うことがあります。

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眼ヘルペスの診断

眼ヘルペスの特徴的な臨床像（70％の症例で角膜炎として発現）、再発性、既往歴におけるヘルペス感染、特定の抗ウイルス剤の使用を背景とした良好な経過などにより、ほとんどの場合、正しい診断を確立できます。疑わしい症例、特に重篤な経過をたどる眼ヘルペスの非典型的な症状の場合は、ヘルペスウイルスの病因を確認し、適切な病因治療を処方する必要があります。過去50年間にウイルス自体と特異的抗体の両方を検出するための多くの方法が提案されていますが、AAカスパロフによって改良された蛍光抗体法（FAM）は、幅広い臨床診療でその有効性が実証されています。この方法の本質は、標識抗体を含む血清を用いて、罹患眼の結膜細胞内のウイルス粒子を検出することです。通常のウイルス保有を除外するため、複数の血清希釈液（標準、10倍、100倍、1000倍）で同時に反応を実施します。標準希釈液と比較して10～100倍の発光増加は、眼の真性ヘルペス病変と関連しています。また、他の臨床診断法と同様に、MFAの結果は角膜炎の形態、罹病期間、過去の治療などによって異なります。

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眼ヘルペスの治療

現在、眼ヘルペスの治療と予防の主な方向性は、化学療法、免疫療法、またはこれらの組み合わせ、そして顕微手術による治療法（マイクロジアテルモコアグレーション、各種角膜移植、局所自己発現サイトカイン療法）です。ウイルス性眼疾患の化学療法の時代は、1962年にNEカイパップによって始まりました。カイパップは、5-ヨード-2-デオキシウリジン（IDU）を科学的に実証し、ヘルペス性角膜炎の患者治療に臨床的に成功させました。

IDU（5-ヨード-2-デオキシウリジン、ケレシド、イドゥコラール、ストクシル、デンドリル、ゲルプレックス、オフタン-IDU）は、表在性角膜炎の治療に非常に効果的ですが、深部ヘルペス性角膜炎や孤立性虹彩毛様体炎には効果がありません。IDUの発見に続くこのグループの化合物のスクリーニングにより、アシクロビル、TFT（トリフルオロチミジン）、ビダラビン、ガンシクロビル、バラシクロビル（バルトレックス）、ファムシクロビル、ホスカルネット、ブリブジン、ソリブジンなど、現在広く知られている多くの薬剤の開発が可能になりました。

トリフルオロチミジン（TFT、ビロプティック、トリゲルピン）は、構造と作用機序（チミジン類似体）においてIDUに類似していますが、毒性が低く、より溶解性が高いという点で異なります。TFTは、1%溶液を2時間ごとに結膜嚢に点眼（1日8～10回まで）し、2%軟膏を塗布（1日5～6回）します。TFTは、表在性製剤においてIDUよりも効果的であり、コルチコステロイドの使用に伴う合併症の予防にも有効です。

アデニン-アラビノシド-9-β-D-アラビノフラノサール-アデニン（ビダラビン、Ara-A）は、3%軟膏の形で1日5回、ヘルペス性角膜炎に使用されます。治療効果はIDUと同等かわずかに高く、毒性はIDUよりも低いです。ビダラビンは、IDU耐性HSV株に有効です。

1970 年代初頭に合成された抗ウイルス作用を持つ薬剤、テブロフェン、フロレナール、リオドキソールは、軟膏や点眼薬の形で主に GC の表在型に使用されます。

眼ヘルペスの治療における最も重要な進歩は、HSVに選択的に作用する独自のメカニズムを備えた非常に活性な薬剤であるアシクロビルが抗ウイルス剤の武器庫に登場した後に概説されました。過去10年間、アシクロビルは標準的な抗ヘルペス薬と見なされてきました。アシクロビルには、3％パラフィンベースの軟膏（ゾビラックス、ビロレックス）、200 mg錠剤、250 mgバイアルでの静脈内投与用の凍結乾燥アシクロビルナトリウム塩の3つの剤形があります。軟膏は通常、4時間間隔で1日5回処方されます。経口用の通常の用量は、5〜10日間、1日5錠です。第2世代アシクロビルであるバルトレックスとファムシクロビルは、経口摂取時の高いバイオアベイラビリティ（70〜80％）によって特徴付けられ、投与頻度を1日5回から1〜2回に減らすことができます。

新しい治療方針の薬剤は、インターフェロン（ヒト白血球インターフェロンおよび組換えインターフェロン）とその誘導剤です。眼科では、活性200単位/mlの白血球インターフェロン（α）と、1アンプルに0.1mlのリン酸緩衝液に10,000単位のインターフェロンを溶解したインターロックが用いられます。どちらの薬剤も点眼薬としてのみ承認されています。リアフェロン（組換えα2インターフェロン）は、浅層角膜炎および深層角膜炎の治療に、点眼薬および眼周囲注射剤として局所的に使用されます。

ポルダン（高分子インターフェロン生成誘導剤）は、点眼、眼周囲注射の形で使用されます。また、局所電気泳動およびフォノフォレシス、さらには前眼房内への直接投与も可能です。ポルダンはα-インターフェロン（IFN）の形成を刺激し、α-インターフェロンおよびγ-インターフェロンの形成も刺激します。ポルダンの抗ウイルス作用スペクトルは広く、ヘルペスウイルス、アデノウイルスなどにも作用します。これは、免疫調節作用によるものです。インターフェロン形成に加えて、ポルダンの投与は、眼ヘルペス患者では初期に減少するナチュラルキラーの活性を大幅に増加させます。この薬剤を頻繁に繰り返し投与すると、血清中のインターフェロン形成レベルは最大110 U/mlになります。性器ヘルペスおよび眼ヘルペス患者の治療のために、ポルダンを坐剤として使用することが報告されています。ポルダンのインターフェロン作用は、坐剤にヒアルロン酸と抗酸化物質を加えることで強化されます。

樹状角膜炎患者の治療において、ポルダンとアシクロビル（3%軟膏）は同等の有効性があります。早期に結膜下注射と点滴（1日4回）を併用することで、最も重症の深部ヘルペス性角膜病変を有する患者の60%が治癒します。他のインターフェロン剤の中で最も広く使用されているのは、細菌由来のリポ多糖類であるピロゲナールです。文献には、様々な形態の眼ヘルペス患者において、眼周囲投与および点滴投与によるパラアミノ安息香酸（PABA）であるアクチポールの高い有効性に関するデータが記載されています。

一般にヘルペス感染症の治療に広く処方されており、インターフェロン生成の低分子誘導剤であるシクロフェロンは、ポルダンに劣らず効果的で、次の計画に従って眼ヘルペスに効果的に使用されています：250 mgを1日1回、隔日で7〜10日間。シクロフェロンは、涙液と血清中の血清インターフェロンレベルを正常化します。別の研究では、眼ヘルペスを患う18人の患者が眼科医によって観察され、シクロフェロンとの複合療法を受け、25人の患者は従来の（BT）療法を受けました。比較のために、ポルダンで眼ヘルペス患者を治療した結果が示されています。シクロフェロンは、著者の計画に従って使用されました。この薬は、炎症プロセスの重症度に応じて、7〜10日間、1日1回250 mgを隔日で静脈内に投与されました。コース用量は1250〜2500 mgでした。また、CF の導入は、1 日おきに 10 日間、陽極から電気泳動により経鼻的に実施しました。

CFによる眼ヘルペス治療は、患者の94.4%に良好な効果を示しました。視力の改善は、CFを投与された患者群では91.6%、対照群では3名（12%）でした。このように、CFはヘルペス性眼病変（角膜表層病変および間質病変の67.0～94.4%）に非常に効果的です。

子牛胸腺から単離された複合ポリペプチドであるチマリンは、進行の遅い眼ヘルペスの治療に効果があることが証明されています。チマリンはインターフェロン産生作用を有し、眼周囲に投与することで涙液中のインターフェロン力価を20～40U/mlまで上昇させます。

今日、眼ヘルペスの複合治療に使用される免疫補正剤の総数は24種類を超えています。レバミゾールは、強力な注射剤タクチビンに置き換えられ、その後、注射剤のアフィノロイキン、およびアミキシンとリコピドの錠剤に置き換えられました。アミキシン（低分子インターフェロン産生誘導剤）は、治療時間を短縮し、角膜の治癒を促進し、抗ウイルス効果を有します。アミキシンの処方は、最初の2日間は250mg（2錠）を服用し、その後は1日おきに1錠服用します。

非常に有望な方向性の 1 つは、AA カスパロフが提案した局所自己発現サイトカイン療法 (LAECT) です。

再発性眼ヘルペスの治療における全層角膜移植の重要性については、文献において依然として議論が続いています。角膜移植は、角膜内の活動性ウイルス炎症巣を除去することで一定の再発抑制効果をもたらしますが、その後の再発を完全に防ぐことはできません。また、術後は、GCの再発を引き起こす可能性のある移植片拒絶反応を予防するために、免疫抑制剤であるシクロホスファミドとデキサメタゾンを長期にわたって使用する必要があります。

眼ヘルペスの予防

眼ヘルペス患者の治療において重要な側面は、再発の予防です。多くの研究者によると、現在存在する眼ヘルペスの急性期治療（薬物療法および顕微手術）は、いずれも再発頻度に有意な効果をもたらしません。1966年、AKシュブラゼとTMマエフスカヤは、我が国で分離されたHSVの最も一般的な免疫原性株に基づいて、抗ヘルペスワクチン（PHV）を開発しました。この抗ヘルペスワクチンは、1972年にAAカスパロフとTMマエフスカヤによって、眼ヘルペスの再発予防のために初めて使用され、風邪期に頻繁に眼ヘルペスが再発する患者に効果を発揮しました。

抗ヘルペスワクチンの効果を高めるために、PGVをインターフェロゲン（ポルダン、シクロフェロン、ピロゲナール、アクチポール、アミクシン）と併用することが可能です。ポルダンとアクチポールは、1日2～3回、4～7日間点滴投与します。アミクシンはPGVと同時に服用を開始し（週1回1錠）、ワクチン接種終了後は単剤療法として継続することが推奨されます。