X連鎖性高IgM症候群1型（HIGM1）

X連鎖性高IgM症候群1型（HIGM1）は最も一般的な形態であり、高IgM症候群症例の約70％を占めています。

10年以上前、HIGM1型の発症につながる遺伝子が発見されました。1993年には、5つの独立した研究グループによる研究結果が発表され、CD40リガンド遺伝子（CD40L）の変異が、X連鎖性高IgM症候群の根底にある分子欠陥であることが示されました。gp39タンパク質（CD154）をコードする遺伝子であるCD40Lは、X染色体長腕（Xq26-27）に局在しています。CD40リガンドは活性化Tリンパ球の表面に発現しています。

現在までに、CD40L遺伝子には100を超える固有の変異が発見されています。変異は遺伝子全体に発生します。一部の変異では、少量のCD40Lが発現し、疾患の臨床表現型が軽度になります。XHIGM患者の幅広い感染症症状は、複合免疫不全によって説明されます。抗体形成の欠陥は、CD40-CD40L受容体ペアの相互作用障害の直接的な結果であり、CD40 Bリンパ球を介したシグナル伝達とIgG合成の障害につながります。細胞欠陥により、細胞内病原体に対する抗感染抵抗性が損なわれ、日和見感染が発生し、Tリンパ球の成熟が損なわれますが、これはTリンパ球と抗原提示細胞（APC）との相互作用障害によって引き起こされます。患者の IgM レベルは年齢とともに増加する可能性が高く、特に補充療法の開始が遅れた場合、分子欠陥の直接的な結果ではなく、慢性の抗原刺激を反映しています。

X連鎖性高IgM症候群1型（HIGM1）の症状

HIGM1 の最初の臨床症状には、さまざまな部位の感染が含まれる場合があります。

他の抗体産生障害と同様に、HIGMIの臨床像は反復性細菌感染によって特徴付けられます。気管支肺系および耳鼻咽喉科臓器の様々な部位への感染が最も多く見られます。反復性肺炎は、経過が長期化する傾向があり、標準的な抗菌療法に対する反応が不十分であることが特徴的です。

さらに、感染範囲にはトキソプラズマ、カリニ肺炎、クリプトスポリジウム、マイコバクテリアなど、細胞障害を特徴とする日和見感染症が含まれます。ウイルスや真菌による感染症も報告されています。高IgM抗体を持つ患者の約3分の1は、1歳時にニューモシスチス肺炎を発症し、免疫不全と診断されます。

XHIGM症候群の特徴は、感染過程における消化管の関与であり、様々な部位に潰瘍性病変が生じる。患者の50%に発症する下痢は、急性と慢性の両方があり、多くの場合クリプトスポリジウム症感染によって引き起こされる。X連鎖性イネ科植物IgM症候群の重篤でしばしば致命的な合併症である硬化性胆管炎の高発生率も、この感染症と関連している。肝臓および胆道腫瘍の高発生率も、XHIGM患者の特徴である。通常、CD40は胆管上皮によって発現されず、炎症および感染時に発現する。胆管上皮細胞がCD40リガンドに結合しないため、制御不能な増殖が生じる。この患者群における肝障害は、疾患の経過と予後を決定する最も重篤な合併症の1つとして特定することができる。

高IgM症候群患者の中枢神経系感染症としては、エンテロウイルスやトキソプラズマによる髄膜脳炎が観察されます。

この疾患の最も一般的な非感染性症状は好中球減少症です。再発性口内炎を伴う好中球減少症は、X連鎖性高IgM症候群の症例の50%に認められます。好中球減少症の経過は重度で頻繁に再発する患者もいれば、断続的に起こる患者もいます。XH1GMにおける好中球減少症の発症機序は完全には解明されておらず、好中球に対する自己抗体は検出されず、CD40リガンド遺伝子の変異と好中球減少症の発症との間に明確な相関関係は認められていません。好中球減少症は、B19パルボウイルス感染症の患者にも認められます。 B リンパ球、胸腺上皮細胞、およびおそらくその他の細胞 (骨髄微小環境細胞) は、CD40 受容体の刺激に応じて顆粒球コロニー刺激因子を分泌しますが、これでは残りの CD40 リガンド欠損患者に好中球減少症が認められない理由を説明できません。

自己免疫疾患は高IgM症候群の特徴的な症状です。自己免疫合併症の中でも、非特異的潰瘍性大腸炎と硬化性胆管炎の頻度は高いです。免疫性血球減少症、血清反応陰性関節炎、腎炎などが挙げられます。

X連鎖性HI-IgM症候群は、リンパ節腫脹を特徴とし、場合によっては著明な肝脾腫を伴う。CD40L欠損症患者のリンパ節は、構造異常、胚中心の発達不全または欠如を特徴とする。これは、濾胞外層におけるCD40-CD40L相互作用の不全、そしてその結果として、末端中心前駆細胞の集積が阻害されることに起因する。

X連鎖性高IgM症候群1型（HIGM1）の診断

免疫学的には、CD40L 変異を持つ患者は、血清中の IgG、IgA、IgE が急激に減少し、IgM が正常または高レベルであることが特徴です。

これらの患者では、循環Bリンパ球および主要なリンパ球サブポピュレーションの数は正常ですが、IgDCD27+メモリーBリンパ球の数が著しく減少しています。ほとんどの場合、抗CD3抗体およびFHAに対する増殖反応は損なわれておらず、細菌および真菌抗原による皮膚テストは陽性です。X連鎖型の高IgMでは、Bリンパ球のCD40受容体の機能が保持されており、これは、サイトカイン存在下で抗CD40抗体または可溶性CD40Lとともにインキュベートしたときに、末梢血リンパ球がIgGおよびIgEを産生する能力によってin vitroで実証されています。X連鎖型の患者では、活性化CD4+リンパ球によるCD40Lの発現が欠如しているか、大幅に減少している（まれ）ため、これがX連鎖型の高IgMの診断基準となります。

X連鎖性高IgM症候群1型（HIGM1）の治療

患者が8歳未満で、重篤な感染症が認められず、最適なドナーがいる場合、骨髄幹細胞移植が最適な治療法です。XHIGMの保存的治療は、静脈内免疫グロブリン（DIGI）製剤を400～600 mg/kg/月の用量で投与する予防的補充療法です。

患者の輸血前IgG値は500 mg/dlに維持する必要があります。感染制御は、血清IgG値を正常に保ち、抗菌療法を行うことで達成されます。幼児はニューモシスチス肺炎およびその発症に特にかかりやすいため、トリメトプリム/スルファメトキサゾール（ビセプトール）による予防が必要です。好中球減少症の患者には、顆粒含有コロニー刺激因子製剤（グラノサイト、ニューロジェン）が処方されます。重度の自己免疫合併症の場合は、グルココルチコステロイド、免疫抑制薬、および高用量の静脈内免疫グロブリン（1～5 g/kg）が治療に含まれます。肝臓および胆道の損傷を予防するために、定期的な超音波検査や必要に応じて肝生検など、患者の状態を注意深くモニタリングする必要があります。これらの患者における慢性胆管炎の発症はクリプトスポリジウム症に関連しているため、感染源の可能性を排除すること、すなわち、沸騰させた水または濾過した水を飲むことが必要です。

X連鎖性高IgM症候群1型（HIGM1）の予後

XHIGMの長期予後は依然として不良です。欧州の多施設共同研究では、25歳まで生存する患者はわずか20%であることが示されました。死因としては、早期発症の感染症、肝疾患、腫瘍過程などが挙げられます。したがって、これらの患者に対する最適な治療法は、HLA適合同胞、非血縁者からの同一ドナー、または部分適合臍帯血からの骨髄移植です。これらの患者に対する骨髄移植の初期報告は非常に有望でしたが、欧州の施設で移植を受けたXHIM患者群を対象とした最近の研究では、生存率はわずか68%でした。