XリンクハイパーIgM症候群1型（HIGM1）

X連鎖型超IgM 1型症候群（NIGM1）は、この疾患の最も一般的な形態であり、この変異型は、高IgM症候群の症例の約70％を占める。

10年以上前、突然変異がHIGM1型の疾患の発症につながる遺伝子が発見された。1993年に、5つの独立した研究グループが、CD40リガンド遺伝子（CD40L）の突然変異が、超IgM症候群のX連鎖形態の根底にある分子欠陥であることを示す結果を発表した。gp39（CD154）-CD40Lタンパク質をコードする遺伝子は、X染色体（Xq26-27）の長腕上に位置する。リガンドCD40は、活性化Tリンパ球の表面上に発現される。

今日まで、遺伝子CD40Lの100を超える独特の突然変異が発見されている。突然変異は遺伝子全体に起こる。いくつかの突然変異では、少量のCD40Lを発現させることができ、これは疾患の軽度の表現型を引き起こす。XHIGM患者の広範な感染症は、免疫不全の合併によるものです。欠陥は、CD40 Bリンパ球およびIgG合成を介して信号の破壊をもたらす、抗体相互作用違反レセプター対CD40-CD40Lの直接的な結果です。細胞欠損、細胞内病原体及び日和見感染に対する起因する破損抗感染抵抗を開発し、抗原提示細胞（APC）とTリンパ球との相互作用の違反に起因するTリンパ球の成熟を妨げ。患者中のIgMの可能性の高いレベルは、特に、分子欠陥の直接の結果より慢性抗原刺激の大きい程度を反映遅発補充療法の例では、加齢とともに増加します。

Xリンク過IgM症候群1型（NIGM1）の症状

HIGM1の最初の臨床症状は、異なる場所の感染に起因する可能性があります。

他の抗体産物の欠損と同様に、HIGMIの臨床像は反復細菌感染によって支配されている。最も頻度が高く、気管支 - 肺系の様々な部門の関与により、ENT器官が注目される。繰り返される肺炎は、標準的な抗生物質療法に対する応答が不十分である、長期の流れの傾向を特徴とする。

さらに、感染性のスペクトルは、Toxoplasma gondii P.carinii、クリプトスポリジウム、Mycobacterias、すなわち、細胞の異常に特有の日和見感染症。ウイルス性および真菌性の感染も注目される。免疫不全状態と診断された高IgM患者の約3分の1は、患者が1歳でニューモシスチス肺炎を発症したときに置かれる。

XHIGM症候群の特徴は、様々な部門の潰瘍性病変を伴う感染過程における胃腸管の関与である。患者の50％に発生する下痢は、急性および慢性の両方であり、しばしばクリプトスポリジウム症によって引き起こされる。この感染症はまた、硬化性胆管炎の高発生率と関連している - 重篤でしばしば致死的なX連鎖性のGynep-IgM症候群の合併症である。肝腫瘍および胆道の高い発生率は、XHIGM患者の特徴でもある。通常、CD40は胆管上皮によって発現されず、炎症、感染が起こるとその発現が起こる。胆汁上皮のCD40細胞とCD40リガンドとの結合の欠如は、それらの制御されない増殖をもたらす。このグループの患者における肝臓の損傷は、疾患の経過および予後を決定する最も重篤な合併症の1つとして同定することができる。

高IgM症候群の患者における中枢神経系の感染の中で、エンテロウイルスおよびトキソプラズマによる髄膜脳炎が注目されている。

この疾患の最も一般的な非感染性症状は好中球減少症である。再発性口内炎とNeytoropeniyaは、他のものが、頻繁に再発して、重度の、好中球減少時にX連鎖高IgM症候群の症例の50％、一部の患者で起こる - 好中球に対する自己抗体が定義されていない、XH1GMでジェネシス好中球減少症は明確ではない、自然の中で断続的ですCD40リガンド遺伝子の突然変異変異体と好中球減少症の発症との間に明確な相関はない。好中球減少症は、B19パルボウイルス感染症に感染した患者にも見られる。Bリンパ球、胸腺上皮細胞、およびおそらく他の（骨髄細胞の微小環境）CD40受容体刺激に応答して、顆粒球コロニー刺激因子を分泌するが、しかし、これは欠損CD40リガンドと患者の他の部分で不在好中球減少によって説明されていません。

自己免疫疾患は、高IgM症候群の特徴的な症状である。自己免疫合併症の中で、非特異的潰瘍性大腸炎、硬化性胆管炎の頻度が高い。また、免疫血球減少症、血清陰性の関節炎、腎炎、

胆管 - IgM症候群のX連鎖形態では、リンパ節腫脹は特徴的であり、場合によっては肝実質肥大症に特徴的である。リンパは、CD40L欠損患者はeksgrafollikulyarnyhゾーンにおけるCD40-CD40Lの非効率的な相互作用による胚中心の構造、発育不全又は不在の破壊、および前駆ターミナルセンターの細胞動員の結果として、破壊によって特徴づけられるノード。

X連鎖性高IgM症候群1型（NIGM1）の診断

免疫学的には、CD40L変異を有する患者は、正常または高いIgMレベルで、血清IgG、IgA、IgEの急激な減少を特徴とする。

これらの患者の人口IgDSD27 +メモリーBリンパ球が大幅に低減されるが、Bリンパ球及び正常リンパ球の主要な亜集団の循環数。ほとんどの場合、抗CD3抗体及びPHAに対する増殖応答は、細菌や真菌抗原で陽性皮膚試験を破られていません。サイトカインの存在下で、インビトロIgGおよびIgE産生末梢血リンパ球における能力、抗CD40抗体または可溶性CD40Lとのインキュベーションにより実証されるように保存X連鎖高IgMの形態のBリンパ球の機能CD40レセプター。X結合形態を有する患者におけるCD40Lの発現は、高IgMのX連鎖形式の診断基準であり、CD4 +リンパ球を活性化する（まれに）存在しないか、ないか、または大幅に低減

X連鎖性高IgM症候群1型（NIGM1）の治療は、

患者の年齢が8歳未満の場合、重度の感染症状がない場合、および最適なドナーの存在下でも、骨髄幹細胞の移植が選択される治療法である。保守的治療XHIGMは静脈内免疫グロブリン製剤（DIGI）を1日400-600mg / kgの用量で予防的に置換することからなる。

患者におけるIgGの輸血前のレベルは、500mg / dLの濃度に維持されるべきである。感染の制御は、正常なレベルの血清IgG、抗生物質療法を維持することによって達成される。幼児は特にニューモシスチス感染や肺炎の影響を受けやすいため、トリメトプリム/スルファメトキサゾール（ビセプトール）による予防が必要です。好中球減少症を有する患者は、細胞傷害性コロニー刺激因子（顆粒球、神経原性）の顆粒製剤を処方されている。重度の自己免疫合併症の発症に伴い、グルココルチコステロイド、免疫抑制薬、高用量（1-5g / kg）レジメンにおける静脈内免疫グロブリンが治療に含まれる。肝臓や胆道の病変の発生を防ぐために、必要に応じて定期的な超音波検査、肝生検などの状態を注意深く監視する必要があります。これらの患者における慢性胆管炎の発症はクリプトスポリジウム症と関連するので、感染の可能性のある源、すなわち 煮沸した水を使用する。

X連鎖性高IgM症候群1型（NIGM1）の予後は、

XHIGMの長期的な予測は依然として不利です。複数のヨーロッパの研究では、患者の25％のみが25歳まで生存していることが示された。これらの患者を治療するための最良の方法は、HLA同一兄弟、同一の無関係のドナーまたは部分的に適合する臍帯血からの骨髄移植である。これらの患者の骨髄移植の最初の報告は非常に奨励されていましたが、欧州センターに移植されたXHIM患者のグループの最近の研究の結果はわずか68％の生存率しか示さなかった。