性的発達障害の治療

先天性性発達障害の治療は、いくつかの側面から成ります。主な課題は、性生活の可能性の予測を考慮しつつ、患者の生物学的および機能的データに適切な公民権を確立することです。

特定の性別に対応する性器の未発達、生殖腺の欠如または外科的除去、および成長障害の場合、発達のホルモン補正を実施し、標準に近い表現型を形成し、性ホルモンの正常なレベルを確保する必要があります。

外科的性別適合手術には、選択した性別に応じた外性器の形成（女性化または男性化再建）と、生殖腺の運命（摘出、腹腔からの摘出、または精巣を陰嚢内への下降）の決定が含まれます。精巣形成不全症の患者において男性を選択する場合、原始子宮の摘出は必ずしも必要ではありません。なぜなら、原始子宮の存在は将来的な合併症を引き起こすことはないからです。不完全男性化症候群および精巣女性化症の患者の中には、人工膣の作製が必要となる場合もあります。

両性具有のあらゆる症例と同様に、性別の選択は外性器の男性化の程度と精巣のアンドロゲン産生能力によって決まります。アンドロゲンに対する組織の感受性が低下するため、アンドロゲン補充療法は必ずしも望ましい効果をもたらすとは限りません。男性への外科的矯正は、精巣がほとんどの場合腹腔外に位置しているため開腹手術の必要がなく、容易です。両精巣の生検は、腫瘍学的適応だけでなく、機能的能力を予測するためにも必要です。

女性化への外科的矯正は、膣の機能的劣性によって複雑化します。外性器の女性化形成術や精巣摘出に加え、多くの場合、人工膣を作成する手術が必要となります。近年の研究は、小児期における一段階矯正手術の正当性を示しています。S状結腸膣造設術を用いて、将来の性生活における機能的能力の観点からだけでなく、早期の完全な矯正がもたらす極めて重要な倫理学的意義も証明しました。

思春期前の睾丸に対する手術方法は一律です。腫瘍の変化がない場合は、腹腔固定を行います。思春期には、睾丸が望ましくない男性ホルモン活性を示し、声の荒さや多毛症を引き起こすことがあります。その後、固定されていた腹部の皮膚の下から睾丸を摘出します。

女性的な発達方向を選択する場合のホルモン補正は代替的であるが、ミュラー管分画が温存された先天性性発達病理におけるホルモン補正とは異なります。子宮がないため月経機能は代替不可能であり、女性ホルモンの周期的な投与は不要です。女性ホルモンは、妊娠可能年齢に相当する全期間にわたり、毎日継続的に投与されます。これにより、女性の二次性徴の発達が達成され、外科的リハビリテーションを補完します。

女性患者に対するホルモン療法

無形成症の場合、または精巣性両性具有において女性が選択され、腫瘍学的適応症または望ましくない男性化を避けるために精巣を摘出する必要がある場合、女性ホルモン療法が必要となります。この治療は補充療法であり、内因性エストロゲンの不足を補います。したがって、思春期以降は生殖年齢に相当する全期間にわたって治療を継続します。女性ホルモン療法の目的は、女性の表現型の正しい形成、女性の二次性徴および性器の発達を促進し、去勢症候群の発現を予防することです。性腺が欠損している患者では、思春期以降、ゴナドトロピン含有量が急激に増加し、視床下部-下垂体系の過緊張状態を反映します。女性ホルモンによる補充療法の有効性は、血中のゴナドトロピン濃度が正常値まで低下することで証明されます。

思春期前で経過観察入院する患者の場合、子供の成長と実骨年齢からの遅れの程度を考慮し、生理的思春期に相当する時期よりも早くエストロゲン治療を開始することは推奨されません。高身長で骨年齢の著しい遅れがある場合（「純粋」性腺無形成症および不完全男性化症候群の類宦官型でより多くみられる）、エストロゲン療法は11～12歳で開始する必要があります。これにより骨格の成熟が促進され、亜巨人症や類宦官型体型の発達が予防されます。低身長（「類宦官型」）で実骨年齢からの遅れがわずかに大きい場合は、「成長帯」の閉鎖が可能な限り遅くなるように、14～16歳で治療を開始することが望ましいです。

治療は長期にわたるため、経口薬を処方することが望ましいです。何らかの理由（忍容性が低い、効果が低いなど）で経口薬の使用が望ましくない場合のみ、徐放性エストロゲン薬（エストラジオールジプロピオン酸エステル、エストラジオールベンゾエートなど）の非経口投与に頼る必要があります。通常、エストロゲン療法中は、思春期におけるエストロゲンレベルの漸進的な上昇を模倣しようとします。治療は、周期的（間欠的）な計画に従って直ちに開始することも、月経誘発が起こるまで継続的に開始することもできます。私たちは、月経様出血が通常この背景で現れるため、持続的なエストロゲン療法の開始を推奨します。これは、私たちの見解では、患者自身の視床下部周期を反映していると考えられます。特定された周期に「適応」しながら、5周期目から26周期目までの周期的な計画に従って、さらなる治療を実施することができます。当然のことながら、誘発月経はミュラー管由来組織が温存されている患者、すなわち性腺無形成症および精巣形成不全症候群の患者にのみ起こり得ます。その他の患者では、この治療法に切り替える必要はありません。

エストロゲンとゲスタゲンを用いたバイオホルモン療法は、エストロゲン依存性の標的器官（乳腺、外性器、内性器）の発達が十分に進み、自然な二相周期が模倣された後に行われます。長年の治療を強いられる患者の心理を考慮すると、治療計画は可能な限り簡素化されるべきです。最良の効果は、健康な女性の避妊薬として広く使用されているバイオホルモンのエストロゲン-ゲスタゲン薬（インフェクンジン、ビセクリン、ノンオブロンなど）による補充療法によって得られます。これらの薬に含まれるエストロゲン含有量は、月経を誘発し、二次性徴をさらに発達させるのに十分です。ゲスタゲン成分は、相対的エストロゲン過剰症（子宮内膜および乳腺の過形成プロセス）の病理学的症状を予防します。

誘発周期17日目に、12.5%オキシプロゲステロンカプロネート溶液1mlを筋肉内投与し、合成エストロゲンと併用したところ、良好な効果が認められました。性腺無形成症および去勢後の患者における女性ホルモン補充療法の中断は、断固として禁忌とします。ホルモン療法の中止は、去勢後症候群の種類に応じて下垂体のゴナドトロピン活性の上昇を直ちに引き起こし、その特徴である内分泌交換および血管障害の発症に寄与します。ゴナドトロピン濃度の上昇は、性腺腫瘍の転移を促進する可能性があります。同時に、性腺無形成症および去勢におけるエストロゲン補充療法は、卵巣を温存した状態でこれらのホルモンを使用する場合（避妊薬として、または更年期障害の場合など）とは対照的に、エストロゲン薬の投与が内因性エストロゲンと組み合わされず、体内のこれらのホルモンの飽和度が高くならないため、子宮内膜がんや乳がんを発症するリスクをもたらしません。

陰毛の発育が不十分な場合、メチルテストステロン（5～10 mgを舌下投与、5～26周期目まで3～4ヶ月間、エストロゲン製剤で模倣）などのアンドロゲンの追加投与が、場合によっては正当化されます。アンドロゲン感受性が維持されていれば、この期間中に性毛の発育は良好ですが、乳腺の発達が阻害される可能性があります。このグループに関する私たちの観察は約30年にわたっており、思春期前の様々な形態の卵巣欠乏症および去勢後の状態にある数百人の患者が含まれています。

得られた結果は、私たちが選択した女性ホルモン製剤を用いた補充療法の原理が高い有効性を示していると言える根拠となります。原則として、表現型の完全な女性化が達成されます。去勢症候群に特徴的な栄養障害は解消され、性発達の欠如に起因する劣等感は消失し、患者は家族を持つことができます。

この患者群におけるそのような薬剤による補充療法の禁忌は、個人の不耐性と重度の肝疾患など、非常に限られています。

淋細胞腫、未分化胚細胞腫による性腺摘出後、術後女性ホルモン補充療法の禁忌はありません。むしろ、性腺腫瘍はホルモン依存性であり、去勢後のゴナドトロピン活性の上昇は望ましくないため、これらの病態は強化治療の根拠となります。

ホルモン補充療法中の合併症は、薬剤に対する個人の不耐性に限られ、薬剤の補充またはエストロゲンの非経口投与への移行が必要でした。まれに、相対的なエストロゲン過剰（乳腺症、月経過多）が観察されました。これらの現象は、原則としてゲスターゲンの追加によって解消されました。

男性性交症患者に対するホルモン療法。様々な形態の両性具有症患者が男性性交を選択し、男性二次性徴の発達が遅い、または不十分な場合、「骨年齢」が実年齢より遅れている場合、類宦官症や去勢症候群などの疾患を発症するリスクがあり、性機能低下の訴えがある場合、男性ホルモン薬による治療が必要となります。

女性型の性腺形成不全症患者は性腺がないため、継続的なエストロゲン補充療法が必要ですが、精巣のアンドロゲン活性が存在すると想定される場合には、通常、男性が選択されます。これらの患者に対する治療は、補充だけではありません。ゴナドトロピンで患者自身の性腺の機能を刺激する必要がある場合もあります。過度に活発なアンドロゲン療法は、内因性ゴナドトロピン活性の望ましくない抑制を引き起こし、結果として、すでに欠陥のある精巣の機能が低下する可能性があることを覚えておく必要があります。したがって、特定の患者に対してアンドロゲンの最小用量に制限し、断続的に投与することをお勧めします。場合によっては、アンドロゲンとゴナドトロピン製剤による交互治療が正当化されます。文献および私たちの観察によれば、絨毛性ゴナドトロピンはライディッヒ細胞を刺激するだけでなく、標的組織のアンドロゲン作用に対する感受性を高めることが示唆されています。しかしながら、ゴナドトロピンの高用量投与は、精細管の硝子化症の発症に寄与する可能性があります。

ホルモン療法のおおよその計画。

• 持続補充療法（女性型の場合）
  • a) シネストロール0.001g（錠剤1錠）を1日3～6～12ヶ月間服用する。
  • b) マイクロフォリンフォルテ0.05mg（1錠）を1日1回継続して服用する。
  • c) マイクロフォリンフォルテ 0.05 mg (1 錠) を 1 日継続的に投与し、オキシプロゲステロンカプロネートの 12.5% 溶液 1 ml を 10 日ごとに筋肉内に 3 ～ 6 か月間投与 (ミュラー管由来構造のない患者で乳腺症が発生した場合)。
• 周期的補充療法（女性型の場合）
  • a) マイクロフォリンフォルテ0.05mg（1錠）を毎月1日から20日まで、または周期の5日から26日まで1日1回服用する。
  • b) マイクロフォリンフォルテ0.05mg（1錠）を毎月1日から15日まで、または周期の5日から20日まで1日1回服用し、プレグニン0.01g（1錠）を周期の16日から21日まで、または21日から26日まで舌下投与で1日3回服用する。
  • c) インフェクンディン（ビセクリン、ノンオブロンなど）、毎月1日から21日まで、または周期の5日から26日まで、1日1錠。
  • d) インフェクンジン（ビセクリン、非オーブロン）、毎月1日から21日までまたは周期の5日目から26日目まで1日1錠、オキシプロゲステロンカプロネートの12.5％溶液を、インフェクンジン投与の16日目に1mlを筋肉内注射する。
  • d) メチルテストステロン 0.005 g を、周期の 1 日目から 21 日目まで、または 5 日目から 26 日目まで、1 日 1 ～ 2 回、舌下に 3 ～ 4 か月間投与します (二次発毛を促進するため)。
• 男性化（男性表現型の場合）:
  • a) メチルテストステロン0.005～0.01gを1日2～3回、舌下投与し、1ヶ月間継続する。投与間隔は2～4週間とする。
  • b) ヒト絨毛性ゴナドトロピン（コリオゴニン）500～1500 IUを週2～3回、1コース10～20回の筋肉内注射、1コースあたり年間2～3コース。
  • c）サスタノン250（オムナドレン250）1mlを月に1回、継続的に筋肉内に投与（重度の精巣機能不全の場合の補充療法として）。
  • d) 10%テストネート溶液1mlを10～15日に1回継続して筋肉内投与（補充療法）。

性分化の先天性病理を持つ患者の場合、治療には健康診断が必須です。思春期前は、医師の診察頻度は年に1回以下に抑えてください。思春期前と思春期には、身体的および性的発達のホルモン補正の問題が発生するため、医学的観察は特に重要です。7～8歳からは、骨格成熟のダイナミクスを評価するために、手と手首の毎年のレントゲン撮影が必要です。骨年齢が実年齢より大幅に遅れている場合は、ホルモン療法を早期に開始する必要があります。アナボリックステロイドや性欲減退薬を服用している成長遅延患者では、骨年齢のダイナミクスが特に重要です。骨格が急速に成熟するため、投与量を減らすか、治療を中止する必要があります。思春期に性ホルモンを服用していることを背景に、患者は少なくとも年に3～4回、思春期後および成人期には年に2～3回検査を受ける必要があります。

心理的および性的な観察は、診療観察において重要な役割を果たします。このような患者は、医師の変更や他の専門医とのコミュニケーションに困難を抱えています。特に、かかりつけ医との秘密厳守が重要です。診断内容は厳格に守秘義務を遵守する必要があることを強調しておきます。不本意に診断内容を開示することは、患者にとって深刻な問題、例えば自殺行為につながる可能性があります。

外来モニタリングは、婦人科医、泌尿器科医、神経精神科医の協力を得て内分泌科医が行う必要があります。

生命予後は良好ですが、社会適応に関しては、性別選択の正しさ（間性の場合）、選択した性別に対応する表現型の発達を保証する補充療法および／または刺激ホルモン療法の適切さ、社会適応の可能性、正常な性生活、そして家族形成の可能性によって左右されます。大多数の患者において、生殖能力刺激療法の予後は不良です。生殖能力を維持できる患者はまれな例外です。

性分化の先天性病変を持つ患者の労働能力は、性ホルモンの同化作用の絶対的または相対的な不足により、間違いなく制限されます。適切な治療を体系的に受ければ、改善します。染色体疾患、シェレシェフスキー・ターナー症候群、クラインフェルター症候群、精巣形成不全症候群の「ターナー型」においては、より顕著な制限が見られることがあります。これらの患者の中には、身体発達だけでなく精神発達にも欠陥を持つ者もおり、能力に応じた専門分野を選択する必要があります。しかし、これらの患者のほとんどに見られる特徴である規律、勤勉さ、誠実さは、原則として彼らの労働適応を保証しています。個々の患者は、精神状態の特殊性のために、障害者への転科が必要になります。