血友病：原因、症状、診断、治療

血友病は通常、第VIII因子または第IX因子の欠乏によって引き起こされる先天性疾患です。欠乏因子の重症度によって、出血の可能性と重症度が決まります。軟部組織や関節への出血は、通常、外傷後数時間以内に発生します。部分トロンボプラスチン時間の延長、プロトロンビン時間正常、血小板数正常の患者では血友病が疑われ、個々の因子を測定することで診断が確定します。急性出血が疑われる場合、確定診断された場合、または発生する可能性が高い場合（例：手術前）は、欠乏している因子を補充することが治療となります。

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原因 血友病患者

患者の80%に診断される血友病A（第VIII因子欠乏症）と血友病B（第IX因子欠乏症）は、臨床症状、スクリーニング検査の異常、そしてX連鎖遺伝様式が同一です。これらの疾患を鑑別するためには、個々の凝固因子の含有量を測定する必要があります。

血友病は、第VIII因子または第IX因子遺伝子の変異、欠失、または逆位によって引き起こされる先天性疾患です。これらの遺伝子はX染色体上にあるため、血友病は主に男性に発症します。血友病の男性の娘は絶対保因者ですが、息子は健康です。血友病遺伝子保因者の息子は血友病患者になるリスクが50%あり、娘も血友病遺伝子保因者になるリスクが50%あります。

正常な止血を確保するには、第VIII因子および第IX因子が30%以上必要です。血友病患者の多くは、これらの因子レベルが5%未満です。保因者は通常、これらの因子レベルは約50%ですが、稀に、初期胚期における正常なX染色体のランダムな不活化により、第VIII因子および第IX因子レベルが30%未満となる保因者もいます。

1980年代初頭に血漿濃縮製剤で治療を受けた多くの血友病患者が、凝固因子濃縮製剤のウイルス汚染によりHIVに感染しました。HIV感染に伴い免疫性血小板減少症を発症する患者もおり、出血が増加する可能性があります。

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症状 血友病患者

血友病患者は組織出血（例：関節内出血、筋肉血腫、後腹膜出血）を経験しますが、外傷後の出血発現は遅れることがあります。出血の発生にはしばしば疼痛が伴い、時には他の出血徴候の発現に先行して疼痛が現れることもあります。慢性の再発性関節内出血は、滑膜炎や関節症の発症につながる可能性があります。頭部への軽い打撃でさえ、頭蓋内出血を引き起こす可能性があります。舌根部の出血は、生命を脅かす呼吸器の圧迫を引き起こす可能性があります。

重症血友病（第VIII因子および第IX因子の濃度が正常範囲の1%未満）は、出生直後から始まり、生涯にわたって重度の出血を引き起こします（例：出産後の頭皮血腫、割礼後の重度の出血）。中等症血友病（因子濃度が正常範囲の1～5%）は、通常、軽度の外傷後に出血を引き起こします。軽症血友病（因子濃度が5～25%）は、手術後または抜歯後に重度の出血を引き起こす可能性があります。

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診断 血友病患者

再発性出血、原因不明の関節内出血、または PTT 延長がみられる患者では、血友病が疑われます。血友病が疑われる場合は、血小板数、第 VIII 因子、および第 IX 因子のレベルを測定する必要があります。血友病患者は PTT が延長しますが、PT と血小板数は正常です。第 VIII 因子および第 IX 因子のレベルによって、血友病の種類と重症度が決まります。フォン ヴィレブランド病 (VWD) では第 VIII 因子のレベルが低下する可能性があるため、新たに血友病と診断された患者、特に血友病が軽度で、男性と女性の両方に血友病の家族歴がある場合は、フォン ヴィレブランド因子 (VWF) 活性、VWF 抗原、および VWF マルチマーのレベルを測定する必要があります。第 VIII 因子および第 IX 因子のレベルは、女性が血友病 A または B 遺伝子の真保因者かどうかを判断するために測定されることがあります。第VIII因子遺伝子を含むDNAのPCR検査は専門施設で実施されており、血友病A保因者の診断、および妊娠12週の絨毛膜絨毛採取時または妊娠16週の羊水穿刺時の血友病Aの出生前診断に用いることができます。この検査で誤った結果が得られるリスクは0.5～1%です。

頻繁な第VIII因子補充療法後、血友病A患者の15～35%に第VIII因子に対する同種抗体（アロ抗体）が生じ、これが追加の第VIII因子の注入を阻害します。特に補充療法を必要とする処置の前には、同種抗体の存在についてスクリーニングを行う必要があります（例えば、患者血漿と正常血漿を等量混合した直後にARTの短縮度を測定し、その後、混合物を1時間インキュベーションした後に再度検査を行うなど）。同種抗体が存在する場合は、患者血漿の段階希釈液中の第VIII因子に対する阻害度を測定することで、その力価を測定する必要があります。

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処理 血友病患者

出血症状がある場合は、診断検査が完了する前であっても、直ちに治療を開始する必要があります。例えば、頭蓋内出血の兆候がある可能性のある頭痛がある場合は、CTスキャンを行う前に治療を開始する必要があります。

欠乏している因子の補充が治療の中心です。血友病Aでは、抜歯時の出血を予防するため、または初期の関節内出血を止めるために、第VIII因子濃度を30%まで増加させる必要があります。大関節への出血や筋肉内出血の兆候がある場合は50%まで、大手術の前、または頭蓋内出血、心臓内出血、あるいは生命を脅かす出血の場合は100%まで増加させる必要があります。

大手術または生命を脅かす出血後、7～10日間にわたり因子レベルを50%以上に保つには、初回投与量の50%を8～12時間間隔で繰り返し輸血する必要があります。第VIII因子を1単位/kg投与するごとに、血中第VIII因子レベルは約2%上昇します。したがって、血中第VIII因子レベルを0%から50%に上昇させるには、約25単位/kgの第VIII因子を投与する必要があります。

第VIII因子は、多くのドナーの血液から調製される精製第VIII因子濃縮液として投与されます。この製剤はウイルス不活化処理が施されていますが、パルボウイルスやA型肝炎ウイルスを除去できない場合があります。遺伝子組換え型第VIII因子はウイルスフリーですが、高価であり、同種抗体の形成を誘導する傾向があります。通常、患者がHIV、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルスの血清学的検査で陽性となるまでは、遺伝子組換え型第VIII因子が好まれます。

血友病Bでは、精製または組換えウイルス不活化製剤として第IX因子を24時間ごとに投与します。必要な初期血漿濃度および維持血漿濃度は血友病Aと同様ですが、第IX因子は第VIII因子よりも小さく、第VIII因子とは異なり血管外に広く分布するため、同じ血漿濃度を達成するには、血友病Aよりも第IX因子の投与量を高くする必要があります。

新鮮凍結血漿には第VIII因子および第IX因子が含まれています。しかし、血漿交換が必要な場合を除き、重症血友病患者において出血を抑制するために第VIII因子および第IX因子濃度を高めるために、全血漿を日常的に投与することは推奨されません。新鮮凍結血漿は、濃縮因子製剤が入手できない場合、または凝固障害の原因が不明な場合など、緊急の補充療法が必要な場合に投与されるべきです。

第 VIII 因子インヒビターが発生した場合、その後の投与（90 mcg/kg）では組換え第 VIII 因子を使用して治療することが望ましいです。

デスモプレシンまたは抗線溶薬が治療に使用される場合があります。フォン・ヴィレブランド病の場合と同様に、デスモプレシンは一時的に第VIII因子濃度を上昇させる可能性があります。治療薬として使用する場合は、デスモプレシンに対する患者の反応を事前に評価する必要があります。この薬は、軽度の外傷後、または特定の種類の歯科治療前など、補充療法を回避できる場合に使用されます。デスモプレシンは、本薬に良好な反応を示した血友病A（ベースラインの第VIII因子濃度が5%超）の患者にのみ使用すべきです。

抗線溶薬（e-アミノカプロン酸2.5～4gを1日4回1週間経口投与、またはトラネキサム酸1.0～1.5gを1日3～4回1週間投与）は、抜歯後または口腔咽頭部粘膜の外傷（舌の破裂など）後の出血を予防するために処方されます。

防止

血友病患者は、アスピリンや、アスピリンよりも短期間で血小板機能を阻害する非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）の使用を避けるべきです。新しいCOX-2阻害薬は抗血小板作用が弱く、アスピリンや他のNSAIDよりも消化管侵食が少ないため、血友病患者には慎重に使用できます。抜歯などの歯科手術は避けるべきであるため、定期的な歯科検診が必要です。筋肉内注射は血腫を引き起こす可能性があるため、薬剤は経口または静脈内投与する必要があります。血友病患者はB型肝炎ワクチン接種を受けるべきです。

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