血友病AおよびBの直接的な原因は、X染色体の長腕q27-q28領域における遺伝子の変異です。血友病患者の約4分の3は、血縁者に出血性症候群の家族歴を有しており、約4分の1では追跡可能な遺伝形式が認められず、そのような症例ではX染色体における遺伝子の自然変異が推定されます。
血友病はX連鎖遺伝です。血友病患者の娘は皆、異常遺伝子の絶対保因者であり、息子は皆健康です。保因者の母親の息子が血友病を発症する確率は50%であり、その娘が血友病の保因者になる確率も50%です。
血友病は、血友病の男性と女性保因者の間に生まれた女児、およびターナー症候群の女児にも発症する可能性があります。女性保因者の場合、月経、出産、手術、外傷の際に出血が起こることがあります。
血友病の病態。血漿凝固因子(VIII、IX、XI)の欠乏により、血液凝固における内部の凝固経路に障害が生じ、遅延性血腫様出血を引き起こします。
血液中の第 VIII 因子と第 IX 因子の濃度は低い (それぞれ 100 ml あたり 1 ~ 2 mg と 0.3 ~ 0.4 mg、またはアルブミン分子 100 万個あたり第 VIII 因子分子 1 個) ですが、どちらか一方が欠乏すると、外部活性化経路に沿った第 1 段階の血液凝固が非常に急激に遅くなるか、まったく起こりません。
ヒト第VIII因子は、質量1,120,000ダルトンの高分子タンパク質で、質量195,000~240,000ダルトンの多数のサブユニットで構成されています。これらのサブユニットの1つは凝固活性(VIII: K)を持ち、もう1つは損傷した血管壁への接着に必要なフォン・ヴィレブランド因子の活性(VIII: VWF)を持ちます。抗原活性は、さらに2つのサブユニット(VIII: KagとVIII: VBag)に依存します。第VIII因子のサブユニットの合成は、異なる場所で起こります。第VIII因子の1分子には、複数のVIII: VWFサブユニットが含まれていることが確認されています。血友病A患者では、第VIII: Kの活性が大幅に低下しています。血友病では、凝固機能を果たさない異常な第 VIII 因子または第 IX 因子が合成されます。
凝固に関連する両タンパク質(VIII:K、VIII:Kag)の合成をコードする遺伝子はX染色体(Xq28)に位置し、VIII:VWFの合成を決定する遺伝子は12番染色体上にあります。遺伝子VIII:Kは1984年に単離され、18万6千塩基からなる、既知のヒト遺伝子の中で最大のものです。患者の約25%において、血友病は自然突然変異の結果であることが確認されています。血友病Aの突然変異頻度は1.3x10、血友病Bの突然変異頻度は6x10です。血友病B遺伝子はX染色体長腕(Xq27)に固定されており、血友病Cは4番染色体上にあり、常染色体遺伝性です。