血栓症を予防し、血液レオロジーを改善する薬剤

ショックおよびそれらの破壊の間に複数のマイクロトロンビンの形成を防止するには、血栓症を予防し、血液レオロジーを改善する薬物を使用する様々な薬理学的アプローチが起こり得る：

• 血管作用薬および変力薬の助けを借りた全身血行動態および微小循環障害の排除;
• 合理的な注入療法と赤血球膜の弾性を回復させる薬剤（トレランスまたはペントキシフィリン）の助けを借りて血液レオロジーを改善するための手段;
• 血小板凝集の防止および小動脈血管における最初の「白色」血栓の形成を引き起こし、その後凝固カスケードが開始する。
• 全身凝固カスケードの包含後の血栓形成の阻害;
• 線維素溶解の活性化は、新たに形成された血栓（フィブリノリジン、ストレプトキナーゼ、Streptodekaza、ウロキナーゼなど）または、溶解する代わりに、外傷性ショックおよび敗血症を有する一部の患者におけるその一般に線維素溶解の阻害（アミノカプロン酸、ambenom、contrycalら）。

これらのアプローチのほとんどは伝統的であり、ショック治療の実践においてよく発達し、独自の血流学的適応症を有し、関連する章で特定されている。したがって、このセクションでは、血液凝固の進行に影響を及ぼす薬理学的作用物質の助けを借りて、ショックにおける血栓形成の予防に対する一般的なアプローチを検討することは価値がある。これは、凝固合併症の予防のこのレベル - 研究者の最大の注目を集めている "白動脈血栓"の発生、形成および成長である。

多様でしばしば発散凝固障害ショックの異なるタイプのそのレオロジー特性の劣化を持ちます。ショックの最も特徴的な敗血症、内毒素性、火傷、外傷および出血性タイプ、全身血行動態、血管痙攣および微小循環障害、血栓、sladzhingomの障害を引き起こした赤血球膜の弾性の減少、ならびに多数の一般的および局所因子（最小血管における複数の微小血栓の形成でありますオータコイド）、凝固および組み込み前期凝固の局所的な変化を開始します。

模式的（短縮された）形態では、血液凝固の初期段階および局所的な血液凝固恒常性の機構が以下のように示される。

これは、損傷因子（直接膜損傷、低酸素症、脂質過酸化、内因性の要因と化学メートル。P.の影響を）量暴露による膜ホスホリパーゼA2の活性化から始まります。膜リン脂質の切断の結果、長い鎖を有する非エステル化脂肪酸が放出され、その中で最も重要なものは元の基質であるアラキドン酸である。（アラキドン酸カスケード）、その変換がリポキシゲナーゼ上（ロイコトリエンの合成）およびシクロオキシゲナーゼ経路（プロスタグランジン、トロンボキサン、プロスタサイクリンの合成）です。

図ロイコトリエン（B4、C4、E4、D4ら） - 非常に高い生物学的活性を有する物質、アナフィラキシーの緩慢反応性物質が含まれ、地元の血管、自己免疫プロセスを含む、炎症性および免疫反応の開始に大きな重要性を添付してください。ロイコトリエンは、気管支痙攣を心筋収縮を押し下げ、血液中の微小循環障害、増加した血液凝固、リソソーム酵素の自己分解放出と分離係数を引き起こします。

平滑筋の収縮を誘導する能力と、心拍出量の減少を伴う強力なkoronarokonstriktornoeおよび陰性変力効果を提供し、全身の血行動態、冠血管や心筋に重大な影響をロイコトリエン、および低血圧の発展に重要な役割を果たしています。

ロイコトリエンの作用に対する心拍出量および降圧応答の低下は、心筋の弱化および心臓への静脈還流を制限することに関連する。静脈還流を制限する重要な役割は、ロイコトリエンが血管壁の透過性を高め、血漿の血管外遊出を引き起こす能力を有することである。ロイコトリエンは、心筋梗塞の病因において重要である。

アナフィラキシーおよび敗血症（内毒素）ショックで、その役割は、アレルギー反応にプラズマに有意な量で蓄積し、アナフィラキシーショックの一般的な全身の血流の変化、ならびにロイコトリエン受容体遮断薬の保護効果を引き起こすロイコトリエンの能力によって証明されるように、より一層の増加と思われる、とリポキシゲナーゼ阻害剤。ロイコトリエン受容体の選択的遮断薬の開発が集中的に十分であることと科学の有望な分野です。この地域では、我々はいくつかの成功を達成し、かつ実験的心筋虚血、出血性およびエンドトキシンショックで、このような遮断薬の有効性を確認しています。しかし、この方向の臨床的実施に先立っては、おそらく数年、行われます。

静脈血管血栓は、血小板および血漿凝固因子の平等な参加に形成されている場合には、動脈中の血小板は、主にプロセスを開始しています。彼らは、ADP、のCa2 +、セロトニン、リン脂質、プロスタグランジンおよびトロンボキサン合成酵素、trombostenin（同様の筋収縮アクトミオシンがこれらの細胞の能力を提供する）、上皮成長因子、血管壁の血栓形成及び筋細胞および他の物質を含みます。血小板機能の体液性規制は、専門がその膜（alfa2-とβ2-アドレナリン受容体、ヒスタミンの受容体、およびセロトニン、アセチルコリン、トロンボキサン、アデノシン、および他の）受容体を介して行われます。血小板の特殊性 - コラーゲンに対する高い親和性および内皮下血管壁の他の要素、負の電荷を奪わと非湿潤性表面へ。この機能は、時のショックの機会を発生する損傷血管内皮の部分に例外的付着（接着）が損傷した血小板の能力を提供します。この平坦化血小板とは、互いに、および、血管壁に係合可能仮足を離します。これは、血小板の膜の透過性を増大させ、ADP、セロトニン、トロンボキサン及び血小板表面に吸着し、特定の凝固因子が放出されます。これらの物質は、凝集（最初可逆）を誘導膜上のカルシウムイオンと適切な受容体と相互作用します。このプロセスは、体液性因子の調節因子によって促進され、自立するようになる。他の要因は、逆に、それが停止することができ、さらに脱凝集を引き起こし、逆。

位相接着および凝集の血栓形成作用および状態の有病率と第三の可逆的な相によって置き換えられている - trombosteninaで実装され不可逆的凝集が、血餅の収縮をもたらします。凝集体および狭窄の硬化はまた、Ca +、ATPを伴い、白い凝塊の形成をもたらす。

血小板、血管内皮細胞および他の組織中のアラキドン酸の変換のシクロオキシゲナーゼ経路は、強力なプロ及び抗血小板物質は、この代謝の間に形成されるように、ローカル、凝固恒常性（半減期の持続時間が非常に小さい代謝物である）を提供します。シクロオキシゲナーゼ反応チェーンで血小板凝集を活性化させる主な要因は、トロンボキサンA2であり、その劣らず強力なアンタゴニスト - 内皮細胞によって産生さプロスタサイクリン及び、より少ない程度に、EシリーズプロスタグランジンおよびG.最後に、血小板凝集が強く、他のローカルに影響されると全身の液性因子。

活性化因子および血小板凝集の阻害剤

血小板凝集の開始剤および活性化剤	血小板凝集阻害剤
コラーゲン	-
ADP	アデノシンおよびその安定剤
ノルエピネフリン（α2受容体による）	アルファ - アドレナリン作動薬
セロトニン	抗セロトニン剤
ヒスタミン	抗ヒスタミン剤
トロンビン	ヘパリン
Sa2 +	Ca 2+のアンタゴニストは、
CGMP - その誘導物質（アセチルコリン）および安定剤	CAMP-その誘導物質（βアドレナリン受容体を介する）および安定剤（ホスホジエステラーゼ阻害剤）
アラキドン酸	デキストラン、アルブミン
トロンボキサンA2	プロスタサイクリンI2

心臓および脳のショックおよび急性虚血過程における血栓症の初期段階における薬理学的介入は、以下の可能性を示唆している：

1. アラキドン酸のカスケードの初期反応（一般的および部分的）の阻害;
2. トロンボキサンの部分合成反応の阻害;
3. 血小板、平滑筋および他の細胞におけるロイコトリエンおよびトロンボキサンの受容体の遮断;
4. （コラーゲン、トロンボキサンA2、ロイコトリエンなど）の作用に対する後者の反応を弱めることにより、血小板の凝集を調節する物質の使用が含まれる。

血液レオロジーのこれらの経路の補正の実装では、戦術的な決定の主なタスクを提供する：活性剤の曝露によって、血小板の受容体凝集及び接着を保護する、またはこれらの受容体の細胞内合成機構を阻害します。アラキドン酸カスケードの初期反応の阻害は、低分子量を使用する分子は、フィブリン、コラーゲン、凝集免疫グロブリン（IgEの）および補体系の成分と競合することデキストラン、血小板受容体応答性高分子活性剤の保護によって達成することができます。

血小板膜上の受容体をマスキングし、赤血球の表面上の大きな分散タンパク質と競合することにより、低分子デキストランはそれらを置換し、細胞間の架橋を破壊する。これは、血管内皮および血液の細胞要素の表面を包むデキストランが負電荷を増加させ、それにより抗凝集特性を増加させるという事実による。

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Dekstranы

低分子量デキストランおよびコラーゲンADP誘発血小板凝集、並びに血小板上のトロンビンの活性化効果を減少させる、初期白血小板血栓形成の成長を阻害する、血流を改善し、血漿中のフィブリノーゲン含有量の術後の増加を減少させる、フィブリンの構造および安定性を変化させます。

怪我やショックのデキストランの静脈内注入は、血小板の接着および凝集を減少させるだけでなく、内因性ヘパリン動員、容易線維素溶解薬を溶解ルーズ弱くretragiruemogo血餅の形成を促進するだけでなく。低分子量デキストランのアンチトロンビン活性は、第VIII因子凝固因子の構造および機能に対する特異的効果に起因する。第VIII因子（antigemofilicheskyグロブリン）、複雑な構造と機能を有する大きな分子は、血小板凝集に形成された血餅の安定性に関与します。デキストランは第VIII因子の作用を妨害し、それによって血小板凝集を遅らせ、血餅の安定性を低下させる。

低分子量デキストランは、真の抗凝固剤と血液希釈と主に関連した血液レオロジー障害、微小循環系に血漿量及び改良された血流循環の終了時にその補正効果はありません。

血行力学的障害（ショック、失血）の血流を改善するためのデキストランの能力は、複雑な要因によるものである。一過性の高いポリマー濃度の血液の外観だけではなく、「直接血液希釈」になり、だけでなく、間質空間からの血流への流体入口及びデキストランの浸透圧効果のその後の平衡化のための条件を作成します。血液希釈の結果、血液の粘度が低下し、心臓への静脈流入が増加し、心臓の微小体積が増加する。これらの効果と共に、デキストランはフィブリノーゲンと複合体を形成し、抗線維症作用を有する。

したがって、低分子量デキストランの抗凝集効果および血行力学的効果は、低剪断速度で特に重要な血液粘度の低下に寄与する。血液成分の分解は、特に速度勾配が最も低いその静脈部分において、全身の血流および微小循環を改善する。傷害およびその結果の外科的処置の間ショックの種々の低分子量デキストラン溶液の使用は、その後、術後凝固性亢進を防止し、血栓プロセス及び塞栓症の発生の可能性を低減することができます。

しかし、ある場合には、デキストラン溶液の注入にはアナフィラキシー反応およびアレルギー反応（感作およびアナフィラキシーショックの存在下で危険である）が伴うことに留意すべきである。これは、大きな分子量および多くの側鎖を有するデキストランが抗原として作用し得るという事実による。したがって、個々の感度を確立するために、低分子量デキストラン溶液（15％溶液、分子量1000）20mlにハプテンとして静脈内投与し、麻酔の投与前に血漿代用注入を行うことが推奨されます。

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トロンビン阻害剤

血小板の活性化因子と相互作用する薬理学的血小板保護受容体は、非ポリマー性血小板活性化因子又は阻害と競合によって達成することができます。そのような手段は、トロンビン阻害剤（ヘパリン及びヒルジン、アドレナリン拮抗薬の合成阻害剤の数）、アルファ受容体遮断薬（フェントラミン、ジヒドロエルゴタミン）アンタゴニストADP（ジピリダモールは、アデノシンおよびその構造類似体、ホスホクレアチン）、セロトニンアンタゴニスト（metizergid）が挙げられます。これらの薬物のうち、実際には異なる起源のショックの予防および治療のために使用されるのはごくわずかです。

凝集および血小板接着促進剤と反応するタンパク質受容体の合成およびトロンボキサン合成プロセスの阻害のための細胞内機構の保護は、種々の群の調製で可能である：

1. プロスタサイクリンおよびプロスタグランジンPgE2の誘導剤および安定剤;
2. ホスホリパーゼおよびホスホジエステラーゼの阻害剤。

特定の抗血小板薬の集中的な開発は、比較的最近になって始まった、まだ信頼性の高い結果につながっていません。現在、臨床診療におけるデキストラン溶液、例えばアセチルサリチル酸、インドメタシン、dipiradamol、スルフィンピラゾン（persantin）、プロスタサイクリン（eykoprostenon）、ヘパリンのような広く使用されている抗血小板剤を除いた白色血小板血栓の形成を防止します。

非ステロイド性抗炎症薬

それが発見された非ステロイド性抗炎症薬の薬理作用 - アセチルサリチル酸とインドメタシン、エイコサノイド（プロスタグランジンおよびトロンボキサン）の代謝に及ぼす影響に起因します。この群のほとんどすべての薬物は、プロスタグランジン合成酵素として知られている酵素複合体を阻害し、その特異的な抗血小板効果を提供する。

摂取後のアセチルサリチル酸は非常に迅速に吸収される。その加水分解生成物 - サリチル酸は、最終的には、トロンボキサンA2、プロスタグランジン02へのアラキドン酸の乱れた変換で、その結果、血小板シクロオキシゲナーゼの阻害を引き起こすと。アセチルサリチル酸は、コラーゲン、ADP、エピネフリンおよびセロトニンによって誘導される凝集を阻害する。U0 5は、それが15分であるが、抗血小板作用は、自分たちの生活（6- 10日）の全期間中に数日間、プロスタグランジン合成反応のために、明らかに不可逆的阻害および血小板機能の抑制凝集を継続します。血小板シクロオキシゲナーゼの阻害に伴い、高用量でアセチルサリチル酸はシクロオキシゲナーゼ血管壁を阻害し、同時にトロンボキサンA2及びプロスタサイクリンの合成を抑制して内皮細胞で合成を阻害します。従ってantiagregatアセチルサリチル酸のように指定する優先血小板凝集を阻害する、低用量（3000〜5000 mg /日）であるべきです。

日以上ではない、毎日薬を処方することが合理的である、そして3-4日後 - 内皮シクロオキシゲナーゼは一方で、数日でそのアスピリンブロック血小板シクロオキシゲナーゼを考えます。患者の選択は、薬物の抗血小板効果に対する患者の感受性が異なるため、個々のアセチルサリチル酸の投与量を個別に行うべきである。0.5グラムのジェットアセチルサリチル酸量を有する患者において過反応性のために、40〜50％によって血小板凝集を阻害する - 完全にまたは80~90％が、同じ用量を服用するとき不在非応答性の抗血小板効果によって特徴付けられる患者のため。

トロンボキサン合成酵素の選択的阻害剤は、シクロオキシゲナーゼをブロックしないイミダゾールおよびその類似体である。イミダゾール等koronarodilyatatorなどの慢性虚血性心疾患の治療のための臨床診療で使用ジピリダモールを選択的トロンボキサンA2の合成を阻害するトロンボキサン合成酵素を阻害します。薬物およびその類似体はまた、血小板ホスホジエステラーゼを阻害し、それによって血小板におけるcAMPの濃度を増加させると考えられている。このジピリダモールとともに、アデノシンデアミナーゼ活性およびアデノシン取り込み血小板、コラーゲンおよびアドレナリンによって誘発されるセロトニンおよび血小板凝集のブロック取り込みを阻害します。薬物の弱い抗血小板活性および血小板凝集を増加させる低用量でのその能力の報告がある。最も信頼性の高い抗血小板効果は、ジピリダモールとアセチルサリチル酸との組み合わせによって達成することができる。

ヘパリン

抗血栓剤の中でも、血液の凝集状態の最も効果的な調節因子の1つは、特に初期の適用において、ヘパリンである。ヘパリンは、高い負の電荷を有しており、大小のイオンおよび分子の両方と相互作用することができる（酵素、ホルモン、生体アミン、および他の血漿タンパク質。）、したがってその生物学的作用のスペクトルは非常に広いです。薬剤が抗トロンビンを有し、antitromboplastinovoe antiprotrombinovoe効果、フィブリノーゲンのフィブリンへの移行を防止し、血餅退縮を阻害、線維素溶解を増加させます。

ヘパリンの抗凝固作用のメカニズムはかなり複雑である。現在では、ヘパリンの抗凝固効果は、アンチトロンビンIIIの増強にリンクされ、ヘパリン - アンチトロンビンIII急速セリンプロテアーゼ血液凝固のほとんどを不活性化する複合体の能力を強化することが確立されています。ヘパリンの抗血栓効果において、血小板の接着および血小板微小血栓の形成を妨げる、血管の内膜の高い電気陰性の可能性を増加および維持する能力は非常に重要である。最も活性なヘパリンは、静脈における血栓形成を阻害し、したがって、血栓の局所形成および播種性血管内凝固の両方を防止する。

プロスタサイクリンおよびその安定アナログ

抗血小板薬の中で、最も強力な凝集阻害剤はプロスタサイクリンおよびその安定類似体である。アデニル酸シクラーゼプロスタサイクリンの刺激に、結果として抗血小板効果 - 血小板中のcAMPの濃度の増加、トロンボキサンコンテンツの減少、トロンボキサンA2およびその受容体遮断の減少内容。それは1日6回に30〜60分間、毎分2〜20 ngの/ kgの割合で静脈点滴に導入されるようにプロスタサイクリンは、不安定かつ急速に非アクティブな製品に加水分解されます。

プロスタサイクリンは強力な抗凝集効果とともに、強力な血管収縮剤および気管支拡張剤効果を有する。この薬物は、脳、心臓、腎臓、骨格筋および腸間膜血管の血管を拡張する。プロスタサイクリンの影響下では、冠動脈血流が増加し、心筋のエネルギー供給が増加し、酸素需要が減少する。体内の不安定さにもかかわらず、臨床的に有益な効果は数週間、さらには数カ月持続することがあります。このような長期作用のメカニズムはまだ明らかではない。

プロスタサイクリンは低毒性の薬ですが、顔面の充血、頭痛、血圧低下、腹痛、食欲不振などの副作用があります。プロスタサイクリンと共に、血小板凝集の有望な阻害剤は、その合成安定アナログ（イロプロストなど）である。

血液の粘性を改善する薬剤

外傷およびショックにおける血液のレオロジー特性の違反は、血小板の機能的活性の変化だけでなく、血液の粘度の上昇にも起因する。複雑な動的分散系としての血液の構造粘性は、血漿の粘度および赤血球の変形能力によって大きく決定される。血漿の粘性は、主に血液中のタンパク質の濃度に依存する。大分子タンパク質（フィブリノーゲン、アルファ及びガンマグロブリン、他の高分子）と、それが大幅に増加しながら、低分子量、アルブミン型のタンパク質は、血漿の粘度にほとんど影響を及ぼしません。

低剪断速度では、フィブリノーゲンおよびグロブリンの赤血球表面への吸着は、隣接する細胞間の架橋の形成および赤血球からの凝集体の形成をもたらす。凝集体形成の速度は、複雑なプロセスであり、生物物理学的シフトの大きさにだけでなく、赤血球、濃度、量、および収着容量agreganty高分子、形状及び赤血球の延性の界面動電特性に依存するだけでなく。

赤血球膜の形状および機械的特性を維持するには、かなりのエネルギーが必要である。解糖プロセス中に赤血球で生成されたエネルギーは、タンパク質の二次構造が変化し、内膜の隣接する成分と相互作用する結果として、スペクトリンのリン酸化に費やされると考えられている。膜構造タンパク質、スペクトリンおよびアクチンの間の相互作用は、赤血球の一定の表面積およびあらゆる変形に対するその厚さを維持する上で、赤血球膜の機械的特性の形成において重要な役割を果たす。

違反全身性血行動態および器官補強赤血球膜の血流および赤血球agregantyの形成は、毛細血管を介して赤血球の通過速度を低下させる場合、それによって血液のガス輸送機能を破壊します。したがって、赤血球凝集の予防、血漿および血液粘度の正常化、赤血球の凝集および変形とともに、ショック中の血液中のレオロジー障害の補正が提供されるべきである。

低分子量デキストランに加えて、アルブミン溶液は、血液の懸濁安定性を高める有効な手段の1つである。ショックの後期では、赤血球の凝集は一般アルブミン血漿中濃度およびフィブリノーゲンおよびグロブリン、特にアルファ2画分、リポタンパク質および脂質の増加する濃度を下げることにより発生します。これらの条件下で、アルブミンのレオロジー効果は、血液希釈およびミクロおよびマクログロブリン血漿タンパク質間の関係の正常化の2つの主な要因によって引き起こされる。同時に、アルブミンは遊離酸に結合し、その外傷およびショックの唇化は細胞の血液構造および血管内凝固の凝集を刺激し、脂肪塞栓症を引き起こす可能性がある。

循環血液量の補充を目的とした耐衝撃対策、組織低酸素症および代謝性アシドーシスの排除、低酸素症およびアシドーシスが著しく赤血球の変形能を低下させるため、赤血球膜の弾性の正規化を促進します。おそらく赤血球中のATP合成の阻害に、ショックで赤血球膜の剛性を上げます。今度は減少ATP濃度は、膜タンパク質に結合することによって、膜の剛性を増加赤血球中のCa2 +濃度を、促進します。

赤血球および赤血球の膜の弾性にATPの含有量を増加させる薬理学的物質の一つは、虚血性障害の治療のための臨床診療で使用Trental（ペントキシフィリン）です。

Trentalumが血管拡張を引き起こす赤血球膜の剛性の低下に伴って、ホスホジエステラーゼ活性を阻害するために、組織における組織酸素化を改善するcAMPの濃度を増加させ、血小板凝集を阻害します。

赤血球膜の弾性を保持する他の薬理学的物質の中で、赤血球へのイオンの侵入を制限するCa2 +のアンタゴニスト（フルナリジン、ニフェジピンなど）に注目すべきである。

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