血栓症予防および血液レオロジー改善薬

ショック中の複数の微小血栓の形成とその破壊を防ぐには、血栓形成を防ぎ血液レオロジーを改善する薬剤を使用するさまざまな薬理学的アプローチを使用できます。

• 血管作動薬および変力薬を用いた全身血行動態および微小循環障害の除去。
• 合理的な輸液療法および赤血球膜の弾力性を回復させる薬剤（トレンタールまたはペントキシフィリン）を使用して血液レオロジーを改善するための措置。
• 血小板凝集と小動脈血管における初期の「白色」血栓形成を予防し、それに続く凝固カスケードの開始を予防します。
• 全身凝固カスケードの活性化後の血栓形成の阻害;
• 新たに形成された血栓を溶解することを目的とした線溶の活性化（フィブリノリジン、ストレプトキナーゼ、ストレプトデカセ、ウロキナーゼなど）、または逆に、外傷性ショックおよび敗血症の一部の患者において線溶が一般化した場合の線溶の阻害（アミノカプロン酸、アンベン、コントリカルなど）。

列挙されているアプローチのほとんどは伝統的であり、ショック治療の実践において十分に確立されており、それぞれに血液レオロジー的な適応があり、関連章で詳細に説明されています。したがって、このセクションでは、血液凝固前期に作用する薬剤を用いたショックにおける血栓形成予防の一般的なアプローチについて考察することをお勧めします。研究者の最大の関心を集めているのは、このレベルの凝固合併症、すなわち「白色動脈血栓」の発生、形成、および増殖の予防です。

様々なショックの種類には、血液凝固の多様かつ多方向性の障害と、そのレオロジーの悪化が特徴的です。敗血症性ショック、エンドトキシン性ショック、熱傷性ショック、外傷性ショック、出血性ショックの最も特徴的な特徴は、全身血行動態の障害、血管痙攣および微小循環障害、血液凝固、血液泥、赤血球膜の弾力性低下、そして凝固止血の局所的変化と血液凝固前期の阻害を引き起こす多数の全身因子および局所因子（オートコイド）によって引き起こされる、微小血管における多数の微小血栓の形成です。

血液凝固の初期段階と局所血液凝固恒常性のメカニズムを図式的（省略形）に示します。

膜ホスホリパーゼA2の活性化は、複数の損傷因子（直接的な膜損傷、低酸素症、脂質過酸化、内因性化学因子の影響など）の影響によるものです。膜リン脂質の分解により、非エステル化長鎖脂肪酸が遊離しますが、その中でアラキドン酸が最初の基質として最も重要です。アラキドン酸の変換（アラキドン酸カスケード）は、リポキシゲナーゼ（ロイコトリエンの合成）およびシクロオキシゲナーゼ（プロスタグランジン、トロンボキサン、プロスタサイクリンの合成）経路を介して進行します。

結果として生じるロイコトリエン（B4、C4、E4、D4など）は、極めて高い生物学的活性を持つ物質であり、アナフィラキシーの緩徐反応物質も含み、局所的な血管反応、炎症反応、免疫反応（自己免疫プロセスを含む）の誘発に極めて重要な役割を果たします。ロイコトリエンは、微小循環障害、血液凝固の亢進、自己分解性リソソーム酵素の放出、そして心筋収縮力と気管支痙攣を抑制する因子の血中への放出を引き起こします。

ロイコトリエンは平滑筋収縮を引き起こす能力があるため、全身の血行動態、冠状血管、心筋に重大な影響を及ぼし、強力な冠動脈収縮薬および陰性変力作用を発揮します。これにより心拍出量が減少し、低血圧の発生に重要な役割を果たします。

ロイコトリエンに対する心拍出量の減少と低血圧反応は、心筋の虚弱化および心臓への静脈還流の制限と関連しています。静脈還流を制限する上で特に重要なのは、ロイコトリエンが血管壁の透過性を高め、血漿の血管外漏出を引き起こす能力です。ロイコトリエンは心筋梗塞の発症に重要な役割を果たすと考えられています。

アナフィラキシーショックおよび敗血症性ショック（エンドトキシンショック）においては、ロイコトリエンがアレルギー反応中に血漿中に大量に蓄積し、アナフィラキシーショックの特徴である全身血流の変化を引き起こす能力、ならびにロイコトリエン受容体遮断薬およびリポキシゲナーゼ阻害薬の保護作用から、これらの役割はさらに増大すると思われます。選択的ロイコトリエン受容体遮断薬の開発は非常に精力的に行われており、科学の有望な方向性を示しています。この分野では既に一定の成果が得られており、心筋虚血、エンドトキシンショック、および出血性ショックにおけるこれらの遮断薬の有効性は実験的に確認されています。しかし、この方向性が臨床的に実施されるまでには、おそらくさらに数年かかるでしょう。

静脈血管では血栓形成に血小板と血漿凝固因子が等しく関与するのに対し、動脈血管では血栓形成の主な担い手は血小板です。血小板はADP、Ca2+、セロトニン、リン脂質、プロスタグランジンおよびトロンボキサン合成酵素、トロンボステニン（筋細胞の収縮能を担うアクトミオシンと同様）、血管壁の粘膜および筋細胞の血栓形成成長因子、その他多くの物質を含んでいます。血小板機能の体液性調節は、血小板膜上の特殊な受容体（α2およびβ2アドレナリン受容体、ヒスタミンおよびセロトニン受容体、アセチルコリン、トロンボキサン、アデノシン受容体など）を介して行われます。血小板の特殊な性質は、コラーゲンや血管壁のその他の内皮下組織、そして非濡れ性で負に帯電した表面に対する高い親和性です。この性質により、血小板は、ショック時に損傷を受ける可能性の高い、血管の内皮が損傷した部分に接着（粘着）する優れた能力を備えています。この場合、血小板は拡散して偽足を放出し、偽足は互いに、また血管壁に接着することができます。膜透過性が増加し、血小板表面に吸着していたADP、セロトニン、トロンボキサン、および一部の凝固因子が血小板から放出されます。これらの物質は膜上の対応する受容体と相互作用し、カルシウムイオンの関与により凝集を引き起こします（当初は可逆的です）。このプロセスは自己持続的になり、これは体液性調節因子によって促進されます。一方、他の因子は、このプロセスを阻害したり、逆転させたりして、脱凝集を引き起こす可能性があります。

血栓形成の影響と条件が優勢になると、接着と可逆的な凝集段階は、トロンボステニンの関与により実行され、血栓の収縮につながる第3段階である不可逆的な凝集に置き換えられます。凝集体の強化と収縮の反応もCa +、ATPの関与により発生し、白色血栓の形成につながります。

血小板、血管内皮細胞、その他の組織におけるアラキドン酸の変換に関わるシクロオキシゲナーゼ経路は、代謝中に強力な凝集促進物質と凝集抑制物質が生成されるため、局所的な（代謝物の半減期が非常に短い）凝固恒常性を維持する役割を果たします。シクロオキシゲナーゼ反応連鎖において血小板凝集を活性化する主因子はトロンボキサンA2であり、その強力な拮抗因子は内皮細胞によって産生されるプロスタサイクリンであり、また、EおよびGシリーズのプロスタグランジンも、その作用は弱いものの、血小板凝集に関与しています。最後に、血小板凝集は、局所および全身のその他の液性因子によっても強く影響を受けます。

血小板凝集活性化剤および阻害剤

血小板凝集の開始因子および活性化因子	血小板凝集阻害薬
コラーゲン	-
ADP	アデノシンとその安定剤
ノルエピネフリン（α2受容体経由）	α遮断薬
セロトニン	抗セロトニン剤
ヒスタミン	抗ヒスタミン薬
トロンビン	ヘパリン
カルシウムイオン	Ca2+拮抗薬
CGMP - その誘導剤（アセチルコリン？）と安定剤	CAM - 誘導剤（βアドレナリン受容体経由）および安定剤（ホスホジエステラーゼ阻害剤）
アラキドン酸	デキストラン、アルブミン
トロンボキサンA2	プロスタサイクリンI2

心臓と脳のショックおよび急性虚血過程における血栓形成の初期段階への薬理学的介入は、以下の可能性を示唆しています。

1. アラキドン酸カスケードの初期反応（全体および部分）の阻害。
2. トロンボキサン合成の特定の反応の阻害;
3. 血小板、平滑筋およびその他の細胞におけるロイコトリエンおよびトロンボキサンの受容体の遮断。
4. 血小板凝集を調節する物質の使用、すなわち、開始因子（コラーゲン、トロンボキサンA2、ロイコトリエンなど）の影響に対する血小板の反応を他の方法で弱める物質の使用。

血液レオロジー特性の異常を矯正するために列挙した方法を実施することで、主要な戦略的課題、すなわち血小板凝集・接着受容体を活性化因子の影響から保護するか、これらの受容体の細胞内合成機構を抑制することが達成されます。アラキドン酸カスケードの初期反応の阻害は、フィブリン、コラーゲン、凝集免疫グロブリン（IgE）、および補体系の成分と競合する低分子デキストランを用いて、ポリマー活性化因子に反応する血小板受容体を保護することで達成できます。

低分子デキストランは、血小板膜上の受容体を覆い、赤血球表面に分散した大型タンパク質と競合することで、それらを置換し、細胞間の架橋を破壊します。これは、血管内皮細胞と血液細胞成分の表面を包むデキストランが、それらの負電荷を増加させ、抗凝集特性を高めるためです。

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デキストラン

低分子量デキストランは、コラーゲンおよびADP誘発性血小板凝集、ならびに血小板に対するトロンビンの活性化効果を軽減し、初期の白血球血栓の成長を抑制し、血流を改善し、術後の血漿フィブリノーゲン含有量の増加を軽減し、フィブリンの構造と安定性を変化させます。

外傷およびショック状態におけるデキストランの静脈内注入は、血小板凝集および粘着を減少させるだけでなく、内因性ヘパリンを動員し、緩く退縮しにくい血栓の形成を促進します。この血栓は線溶薬によって容易に溶解されます。低分子デキストランの抗トロンビン活性は、血液凝固因子VIIIの構造と機能に対する特異的な作用に関連しています。複雑な構造と機能を有する巨大分子である第VIII因子（抗血友病グロブリン）は、血小板凝集および結果として生じる血栓の安定性に関与しています。デキストランは第VIII因子の作用を阻害し、血小板凝集を遅らせ、血栓の安定性を低下させます。

低分子量デキストランは真の抗凝固剤ではなく、血液レオロジー障害に対するその矯正効果は主に血液希釈、循環血漿量の補充、微小循環系における血流の改善に関連しています。

デキストランが血行動態障害（ショック、失血）における血流改善効果を発揮する理由は、複数の要因が複合的に作用しているからです。血液中のポリマー濃度が一時的に高くなると、「直接的な血液希釈」が生じるだけでなく、間質腔から血流への水分流入を促進し、デキストランの浸透圧効果のバランスをとるための条件も整えます。血液希釈の結果、血液粘度が低下し、心臓への静脈血流が増加し、心拍出量が増加します。これらの作用に加え、デキストランはフィブリノーゲンと複合体を形成し、抗高脂血症作用も示します。

このように、低分子デキストランの抗凝集作用と血行動態効果は血液粘度の低下に役立ち、これは特に低剪断速度において重要です。血球の分散は、特に速度勾配が最も小さい静脈部分において、全身血流と微小循環を改善します。様々なタイプのショック、外傷およびその結果としての外科治療中、そして術後期において、低分子デキストラン溶液を使用することで、凝固亢進を予防し、血栓プロセスおよび塞栓症の可能性を低減することができます。

ただし、デキストラン溶液の注入は、場合によってはアナフィラキシー反応やアレルギー反応を伴うことに注意が必要です（感作やアナフィラキシーショックがある場合は危険です）。これは、分子量が大きく側鎖が多いデキストランが抗原として作用する可能性があるためです。したがって、個々の感受性を確立するために、ハプテン（15%溶液、分子量1000）として低分子量デキストラン溶液を最大20 mL静脈内投与し、麻酔導入前に血漿代替物の注入を行うことが推奨されます。

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トロンビン阻害剤

血小板活性化因子と相互作用する血小板受容体の薬理学的保護は、非ポリマー性血小板活性化因子と競合するか、それらを阻害する薬剤を用いることでも達成できます。このような薬剤としては、トロンビン阻害薬（ヘパリンおよびヒルジン、いくつかの合成阻害薬、アドレナリン拮抗薬）、α受容体遮断薬（フェントラミン、ジヒドロエルゴタミン）、ADP拮抗薬（ジピリダモール、アデノシンおよびその構造類似体、クレアチンリン酸）、セロトニン拮抗薬（メチセルジド）などが挙げられます。これらの薬剤のうち、実際に様々な原因によるショックの予防および治療に使用されているのはごくわずかです。

血小板凝集および接着の活性化因子と反応するタンパク質受容体の合成の細胞内メカニズムの保護、およびトロンボキサン合成プロセスの阻害は、さまざまなグループの薬剤で可能です。

1. cATP、プロスタサイクリンおよびプロスタグランジンPgE2の誘導剤および安定剤。
2. ホスホリパーゼおよびホスホジエステラーゼ阻害剤。

特殊な抗血小板薬の集中的な開発は比較的最近に始まったばかりで、まだ信頼できる成果には至っていません。現在、臨床現場では、デキストラン溶液に加え、アセチルサリチル酸、インドメタシン、ジピラダモール、スルフィンピラゾン（ペルサンチン）、プロスタサイクリン（エイコプロステノン）、ヘパリンなどの抗血小板薬が、白色血小板血栓の形成を予防するために広く使用されています。

非ステロイド性抗炎症薬

非ステロイド性抗炎症薬（アセチルサリチル酸およびインドメタシン）の薬理作用は、エイコサノイド（トロンボキサンおよびプロスタグランジン）の代謝に対する作用によることが確立されています。このグループの薬剤のほぼすべてが、プロスタグランジン合成酵素として知られる酵素複合体を阻害することで、特異的な抗凝集作用を発揮します。

アセチルサリチル酸は経口投与後、速やかに吸収されます。加水分解生成物であるサリチル酸は、血小板シクロオキシゲナーゼを阻害し、アラキドン酸からプロスタグランジンO2、そして最終的にはトロンボキサンA2への変換を阻害します。アセチルサリチル酸は、コラーゲン、ADP、アドレナリン、セロトニンによって引き起こされる凝集を阻害します。GG0 5は15分ですが、抗凝集作用は数日間持続します。これは、プロスタグランジン合成反応の不可逆的な阻害と、血小板凝集機能の抑制が、その寿命全体（6～10日）にわたって続くためと考えられます。高用量のアセチルサリチル酸は、血小板シクロオキシゲナーゼ阻害に加えて、血管壁のシクロオキシゲナーゼを阻害し、同時にトロンボキサンA2合成の抑制によって、内皮細胞におけるプロスタサイクリン合成を阻害します。したがって、アセチルサリチル酸は、主に血小板凝集を阻害する少量（3000～5000 mg/日）で抗凝集剤として処方する必要があります。

アセチルサリチル酸は血小板シクロオキシゲナーゼを数日間阻害し、内皮細胞シクロオキシゲナーゼを1日以内しか阻害しないことを考慮すると、毎日ではなく3～4日ごとに処方するのが合理的です。アセチルサリチル酸の抗血小板作用に対する感受性は患者によって異なるため、患者に最適な用量の選択は個別に行う必要があります。反応性の患者では、アセチルサリチル酸0.5gを投与すると血小板凝集が40～50%阻害され、過反応性の患者では完全に、または80～90%阻害されます。一方、非反応性の患者では、同用量の薬剤を服用しても抗血小板作用が認められないことが特徴的です。

選択的トロンボキサン合成酵素阻害剤はイミダゾールとその類似体であり、シクロオキシゲナーゼを阻害しません。慢性虚血性心疾患の治療において冠動脈拡張剤として臨床診療で使用されているジピリダモールは、イミダゾールと同様にトロンボキサン合成酵素を選択的に阻害し、トロンボキサンA2の合成を阻害します。この薬剤とその類似体は、血小板ホスホジエステラーゼも阻害し、血小板中のcAMP濃度を上昇させると考えられています。これに加えて、ジピリダモールはアデノシンデアミナーゼの活性と血小板によるアデノシンの取り込みを阻害し、血小板によるセロトニンの吸収と、アドレナリンとコラーゲンによって誘発される血小板凝集を阻害します。この薬剤の弱い抗血小板作用と、少量で血小板凝集を促進する能力についての報告があります。最も信頼性の高い抗血小板効果は、ジピリダモールとアセチルサリチル酸の組み合わせによって達成されます。

ヘパリン

抗血栓薬の中で、血液凝集状態を最も効果的に調節するものの一つがヘパリンであり、特に早期に使用した場合にその効果は顕著です。ヘパリンは高い負電荷を有し、大小さまざまなイオンや分子（酵素、ホルモン、生体アミン、血漿タンパク質など）と相互作用するため、その生物学的作用スペクトルは非常に広範囲にわたります。この薬剤は、抗トロンビン作用、抗トロンボプラスチン作用、抗プロトロンビン作用を有し、フィブリノーゲンからフィブリンへの変換を阻害し、血栓の退縮を抑制し、線溶を促進します。

ヘパリンの抗凝固作用のメカニズムは非常に複雑です。ヘパリンの抗凝固作用は、アンチトロンビンIIIの作用増強と、ヘパリン-アンチトロンビンIII複合体が血液凝固系のほとんどのセリンプロテアーゼを速やかに不活性化する能力の増強に関連していることが現在では確立されています。ヘパリンの抗血栓作用において、血管内膜の高電気陰性電位を上昇・維持し、血小板の粘着と微小血栓の形成を予防する能力は非常に重要です。ヘパリンは静脈における血栓形成を最も積極的に抑制し、局所血栓形成と播種性血管内凝固の両方を予防します。

プロスタサイクリンとその安定類似体

抗血小板薬の中で最も強力な凝集抑制剤はプロスタサイクリンとその安定類似体です。プロスタサイクリンの抗血小板作用は、アデニル酸シクラーゼの刺激によるもので、その結果、血小板中のcAMP濃度の上昇、トロンボキサン含量の減少、トロンボキサンA2含量の減少、そしてその受容体の遮断が起こります。プロスタサイクリンは不安定で、すぐに不活性な物質に加水分解されるため、1日6回まで、2～20 ng/kg/分の速度で30～60分間、点滴静注されます。

プロスタサイクリンは、強力な抗凝集作用に加え、強力な血管拡張作用および気管支拡張作用を有します。この薬剤は、脳、心臓、腎臓、骨格筋、腸間膜血管を拡張させます。プロスタサイクリンの作用下では、冠動脈血流が増加し、心筋へのエネルギー供給が増加し、酸素需要が減少します。体内での不安定性にもかかわらず、臨床的に好ましい効果は数週間から数ヶ月間持続することがあります。このような長期作用のメカニズムはまだ解明されていません。

プロスタサイクリンは低毒性の薬剤ですが、顔面紅潮、頭痛、血圧低下、腹痛、食欲不振などの副作用を引き起こす可能性があります。プロスタサイクリンに加え、その合成安定類似体（イロプロストなど）は、血小板凝集の有望な阻害剤です。

血液粘度を改善する薬

外傷やショック時の血液のレオロジー特性の乱れは、血小板の機能的活性の変化だけでなく、血液粘度の上昇によっても引き起こされます。複雑な動的分散系としての血液の構造粘度は、主に血漿の粘度と赤血球の変形能力によって決まります。血漿粘度は主に血液中のタンパク質濃度に依存します。アルブミンなどの分子量の小さいタンパク質は血漿粘度にほとんど影響を与えませんが、分子量の大きいタンパク質（フィブリノーゲン、αグロブリン、γグロブリン、その他の高分子）は血漿粘度を大幅に上昇させます。

低剪断速度では、赤血球表面へのフィブリノーゲンおよびグロブリンの吸着により、隣接する細胞間に架橋が形成され、赤血球から凝集体が形成されます。凝集体の形成速度は複雑な生物物理学的プロセスであり、剪断速度の大きさだけでなく、赤血球の電気泳動特性、凝集体を構成する高分子の濃度、質量、吸着能、そして赤血球の形状と可塑性にも依存します。

赤血球膜の形状と機械的特性を維持するには、多大なエネルギー消費が必要です。赤血球の解糖系で産生されたエネルギーは、スペクトリンのリン酸化に消費され、その結果、タンパク質の二次構造が変化し、内膜の隣接成分と相互作用すると考えられています。膜構造タンパク質であるスペクトリンとアクチン間の相互作用は、赤血球膜の機械的特性の形成、ひいては赤血球の表面積と厚さをいかなる変形下でも一定に保つ上で重要な役割を果たしています。

全身性血行動態および臓器血流障害の場合、赤血球膜の硬直性亢進と赤血球凝集体の形成は、毛細血管を通過する赤血球の速度低下を招き、血液のガス輸送機能を阻害します。したがって、ショック時の血液レオロジー特性の異常の改善には、赤血球凝集の予防に加え、血漿および血液粘稠度の正常化、赤血球の凝集および変形の是正が含まれます。

低分子デキストランに加えて、アルブミン溶液は血液の懸濁安定性を高める効果的な手段の一つです。ショック後期には、血漿中のアルブミン濃度の低下と、フィブリノーゲンおよびグロブリン、特にα2分画、リポタンパク質、脂質の濃度上昇を背景に、赤血球の全般的な凝集が起こります。このような状況下では、アルブミンのレオロジー効果は、血液希釈と血漿中のミクロ球状タンパク質とマクロ球状タンパク質の比率の正常化という2つの主な要因によって生じます。同時に、アルブミンは遊離酸と結合し、外傷およびショック時の遊離酸の不安定化は、血液細胞構造の凝集と血管内凝固を刺激し、脂肪塞栓症を引き起こす可能性があります。

循環血液量の補充、組織低酸素症および代謝性アシドーシスの排除を目的とした抗ショック措置は、赤血球膜の弾性の正常化に寄与します。なぜなら、低酸素症およびアシドーシスは赤血球の変形能を著しく低下させるからです。ショック状態における赤血球膜の硬直性の増加は、赤血球におけるATP合成の阻害と関連していると考えられます。一方、ATP濃度の低下は赤血球中のCa2+濃度の上昇に寄与し、Ca2+は膜タンパク質に結合して膜の硬直性を高めます。

赤血球内の ATP 含有量と赤血球膜の弾力性を高める薬理学的薬剤の 1 つにトレンタル（ペントキシフィリン）があり、臨床診療では虚血性疾患の治療に使用されています。

トレンタルは、赤血球膜の硬直性を低下させるとともに、血管拡張を引き起こし、組織の酸素化を改善し、組織内のホスホジエステラーゼの活性を阻害し、cAMP 濃度を高め、血小板凝集を阻害します。

赤血球膜の弾力性を維持する他の薬理学的薬剤の中で、赤血球へのイオンの流れを制限する Ca2+ 拮抗薬 (フルナリジン、ニフェジピンなど) に注目する価値があります。

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