血管性認知症-治療

公衆衛生の観点から見ると、血管性認知症の治療に最も効果的な対策は一次予防対策です。

リスク因子管理の重要性を説明する教育プログラムは、脳卒中およびその合併症（血管性認知症を含む）の発生率を低減することができます。血管性認知症を発症した場合は、血管リスク因子と関連する身体疾患に焦点を当てることで、認知症の進行速度を低下させることができます。場合によっては、抗血小板薬（アスピリン、チクロピジン、クロピドグレル）または間接抗凝固薬（ワルファリン）の使用が有効な場合があります。

危険因子への影響。脳卒中の危険因子を減らすことで、脳梗塞の再発リスクを低減できる可能性があります。高血圧症を治療するために降圧剤を使用する場合は、血圧の過度の低下が相対的な低灌流を引き起こし、脳虚血の悪化、全身倦怠感、錯乱、認知機能の低下を引き起こす可能性があるため、注意深く監視する必要があります。脳塞栓症も治療可能な脳卒中の危険因子です。そのため、ホルター心電図を用いて断続的な不整脈を検出するとともに、CTおよびMR血管造影、ドップラー超音波検査、心エコー検査を用いて脳塞栓症の性質を特定するために、綿密な検査が必要です。心房細動を治療せずに放置すると、心拍出量の低下、脳低灌流、脳虚血の発症、さらには脳梗塞につながる可能性があります。

現在、アスピリン（1日325mg）およびワルファリン（国際標準化比を2～4.5に維持する用量）が再発性脳卒中のリスクを低減することが証明されています。脳卒中（ひいては血管性認知症）のリスクを低減するために、非リウマチ性心房細動患者には、禁忌がない限り、ワルファリンまたはアスピリンを処方する必要があります（Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators, 1991）。抗凝固療法は、心筋梗塞後の脳卒中のリスクも低減します。抗凝固療法の最も深刻な潜在的合併症は頭蓋内出血ですが、国際標準化比を4以下に維持することで、その発生リスクを低減できます。

心筋梗塞や虚血性脳卒中を発症した男性は、全身性炎症マーカーであるC反応性タンパク質の値が上昇している。アスピリン治療中のC反応性タンパク質値の低下は、脳卒中および心筋梗塞のリスク低下と関連しており、これらの疾患の予防における抗炎症薬の潜在的な有効性を示唆している。頸動脈内膜剥離術は、血行動態的に有意な頸動脈狭窄（北米症候性頸動脈内膜剥離術試験協力者、1991年）および頸動脈プラーク潰瘍を有する患者に推奨される。糖尿病のコントロール不良と血中脂質の上昇は脳灌流を減少させ、細小血管症を引き起こし、ラクナ梗塞の発症、ひいては血管性認知症につながる可能性がある。したがって、トリグリセリド値を低下させ、血糖値をコントロールすることで脳血流が増加し、その後の脳梗塞のリスクが低下する可能性がある。

禁煙は脳血流と認知機能を改善します。血管性認知症の有無にかかわらず、すべての喫煙者に禁煙を勧めるべきです。ニコチンパッチによる段階的な解毒が、場合によっては効果を発揮することもあります。

エストロゲン補充療法による血管性認知症のリスク低減効果に関するデータは矛盾している。エストロゲン補充療法は現在、骨粗鬆症、血管運動性更年期障害、萎縮性膣炎、低エストロゲン症の治療に用いられている。心血管疾患、虚血性脳卒中、血管性認知症におけるエストロゲンの有効性は、血小板粘着の減少、血中脂質濃度の低下、トロンボキサンA2の血栓溶解作用および血管収縮作用の減弱といったエストロゲンの作用によって説明できる。しかしながら、エストロゲンの悪影響に関するエビデンスも存在する。

アスピリン。低用量アスピリンは血小板凝集を抑制し、血栓症を抑制する可能性があります。また、アスピリンはトロンボキサンA2の血管収縮作用を阻害します。アスピリンは再発性脳卒中および心血管系合併症のリスクを低減します。ある研究では、軽度から中等度の多発性梗塞性認知症患者において、脳卒中リスク因子への介入と併用したアスピリン325mg/日の投与により、脳灌流および認知機能が改善または安定化しました。これらの知見はより大規模な研究で確認される必要がありますが、血管性認知症患者には、禁忌（例：胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃出血の既往）がない限り、低用量アスピリン（50～325mg/日）が推奨されます。

チクロピジン。チクロピジンは、アデノシン二リン酸（ADDP）誘導による血小板のフィブリノーゲンへの結合を阻害することで、血小板凝集を阻害します。チクロピジン・アスピリン脳卒中研究（TASS）では、チクロピジン（250mgを1日2回）は、アスピリン（650mgを1日2回）よりも、致死性および非致死性の脳卒中の予防に効果的であることが示されました。チクロピジンの副作用には、下痢、発疹、出血、重度の好中球減少症などがあります。チクロピジンの皮膚および消化管への副作用は通常、自然に消失します。好中球減少症の可能性がある場合は、白血球数の定期的なモニタリングが必要です。

クロピドグレルは、アデノシン二リン酸（ADP）受容体への結合を直接阻害し、ADPを介した糖タンパク質IIb/IIIa複合体の活性化を阻害することで、血小板凝集を抑制します。複数の研究において、クロピドグレル（75 mgを1日1回）は、脳卒中、心筋梗塞、または末梢動脈硬化の既往歴のある患者において、脳卒中、心筋梗塞、および心血管死の発生率を低下させる可能性があることが示されています。ある研究によると、クロピドグレルはアスピリンと比較して血管イベントの再発リスクを8.7%低下させました。クロピドグレルの忍容性は良好でした。チクロピジンとは異なり、好中球減少症を引き起こさず、消化管出血および消化不良の発生率はアスピリンよりも低かったです。同時に、クロピドグレルを服用した患者における下痢、発疹、かゆみの発生率は、アスピリンを服用した患者よりも高かった。

ペントキシフィリン。DSM -III基準に基づき多発性梗塞性認知症と診断された患者を対象に、9ヶ月間の二重盲検プラセボ対照試験において、ペントキシフィリンはプラセボと比較して、標準化された尺度を用いて評価した認知機能に若干の改善を示した。ペントキシフィリンの投与量は400mgを1日3回であった（欧州ペントキシフィリン多発性梗塞性認知症研究、1996年）。

コリンエステラーゼ阻害剤。二重盲検プラセボ対照試験では、ガランタミンとドネペジルが血管性認知症および混合性認知症患者の認知機能と日常活動を改善し、行動障害の重症度を軽減することが示されています。

メマンチン:対照試験によると、メマンチンを 1 日 20 mg 投与すると、特に小脳血管の損傷に関連する軽度から中等度の血管性認知症患者の認知障害の重症度が軽減されました。

非認知障害。この問題に関する研究のほとんどは、脳卒中を患った患者を対象に行われてきました。しかし、ここで概説した薬理学的および非薬理学的介入の一般原則は、他の種類の血管性認知症にも適用できます。

脳卒中後うつ病。脳卒中患者の10%に重度のうつ病が認められます。別の研究によると、脳卒中により入院した患者の25%が重度のうつ病の基準を満たしています。重度のうつ病の基準を満たすかどうかに関わらず、うつ病症状を考慮すると、脳卒中後2年以内の患者におけるその有病率は40%に上昇します。

脳卒中患者の重度のうつ病は、左半球の前頭皮質と基底核の損傷を伴って発症することが多く、損傷が前頭葉の極に近いほど、うつ病の症状は顕著になります。

うつ病が認識されず治療されないまま放置されると、リハビリテーション中の患者の活動性、リハビリテーションの効果、そして最終的には失われた機能の回復度に悪影響を及ぼします。これは、うつ病が回復した後も変わりません。左脳半球損傷の場合、右脳半球損傷の場合よりも認知機能障害を伴うことが多いです。

検査では、脳卒中に加えて、情動障害を引き起こす可能性のある他の疾患を除外することが重要です。脳卒中後うつ病は抗うつ薬で治療できることが証明されています。例えば、6週間の二重盲検プラセボ対照試験では、ノルトリプチリンがプラセボよりも効果的でした。しかし、この薬は、せん妄、失神、めまい、眠気の増加などの副作用の頻度が高いため、注意して使用する必要があります。6週間の二重盲検対照試験では、選択的セロトニン再取り込み阻害薬シタロプラムの有効性も実証されました。さらに、シタロプラムとプラセボの違いは、うつ病の発症が遅い患者（脳卒中後7週間）で特に顕著でした。うつ病の発症が早い患者の多くは、自然回復を経験しました。さらに、フルオキセチンも対照試験で脳卒中後うつ病に効果的でした。

脳卒中後の不安。脳卒中患者の不安はうつ病と密接に相関しています。ある研究では、脳卒中患者の27%が全般性不安障害と診断され、そのうち75%がうつ病の併発症状を有していました。これは、脳卒中後の不安を抱える患者において、うつ病を発見し、適切に治療する必要があることを示しています。また、不安は併発疾患の兆候である場合や、服用している薬の副作用である可能性も考慮することが重要です。

脳卒中患者の不安症治療における薬物療法の有効性に関する体系的な対照試験は実施されていません。ベンゾジアゼピン系薬剤は、特に器質性脳損傷のない患者の不安症治療によく使用されます。これらの薬剤は、脳卒中患者には慎重に使用する必要があります。この場合、眠気、運動失調、錯乱、脱抑制などの副作用の可能性を低減するため、活性代謝物を形成しない短時間作用型の薬剤（例えば、ロラゼパムやオキサゼパム）を処方することが推奨されます。ブスピロンも脳卒中後の不安症に有効ですが、その効果は数週間後にしか現れません。同時に、ブスピロンの使用中は依存性や眠気は発生せず、転倒リスクも著しく増加しません。全般性不安症では、三環系抗うつ薬を用いることで効果が得られる場合があります。この場合、用量を慎重に調整し、抗コリン作用の発現を注意深くモニタリングする必要があります。現在、薬剤の選択と投与量を導く対照試験は実施されていません。 SSRIには耐性リスクがなく、乱用リスクも低い。これらの薬剤は、脳卒中後の不安症に伴うことが多い併存性うつ病の治療に特に有効である。

脳卒中後精神病。脳卒中患者の精神病は、薬剤や併発疾患によって引き起こされることがあります。幻覚は脳卒中患者の1%未満に認められます。脳卒中後精神病は、頭頂側頭葉皮質を含む右大脳半球の病変、および大脳萎縮やてんかん発作のある患者に多く見られます。

せん妄の患者の場合、まずはその原因を特定し、適切な治療法を選択することが第一歩です。まず、臨床医は身体疾患、あるいは精神病と特定の物質の摂取との関連性を除外する必要があります。したがって、治療は、原疾患の治療、毒性のある薬物の除去、そして抗精神病薬による対症療法（精神病症状が患者の生命を脅かす場合、または診察や治療を妨げる場合）から構成されます。

神経遮断薬。脳卒中患者の精神病に対する神経遮断薬の有効性を評価し、対照試験を行った研究はごくわずかです。神経遮断薬の選択、有効量の決定、そして用量調節に関する一般原則は、アルツハイマー病患者の精神病性障害の治療に用いられるものと同じです。神経遮断薬は、精神病の原因を徹底的に調査した上で処方されるべきです。精神病が患者の生命または治療に脅威を与える場合、神経遮断薬のベネフィットは、その使用に伴うリスクを上回ります。神経遮断薬の選択は、その有効性ではなく、副作用プロファイルに基づいて行われます。患者にパーキンソン病の兆候がある場合は、錐体外路症状の副作用を引き起こす可能性が低い、中等度の作用を持つ薬剤（例：ペルフェナジン、ロキシタン）または新世代の薬剤（リスペリドン、オランザピン、セロクエル）を処方すべきです。抗コリン作用の強い神経遮断薬を処方する際には、特に前立腺肥大症、起立性低血圧症、または尿閉傾向のある患者には注意が必要です。これらの薬剤の抗コリン作用は、これらの患者の認知機能障害を悪化させる可能性があります。興奮や嚥下障害がある場合は、神経遮断薬の非経口投与が必要になる場合があります。多くの従来の神経遮断薬は筋肉内投与用の剤形で入手可能であり、一部の高力価の薬剤は静脈内投与も可能です。ハロペリドールを静脈内投与する場合は、トルサード・ド・ポアントを発現するリスクがあるため注意が必要です。また、多くの新世代神経遮断薬は非経口投与用の剤形で入手できません。脳卒中の既往歴のある患者に神経遮断薬を処方する場合は、遅発性ジスキネジア、またはより稀な遅発性アカシジアを発現するリスクを考慮する必要があります。この点に関しては、定期的に神経弛緩薬の投与量を減らしたり、投与を中止したりするよう努めるべきです。

脳卒中後躁病。脳卒中患者における躁病の有病率は極めて稀です。ある研究では、このカテゴリーの患者における躁病の有病率は1%未満でした。認知症に関連する他の非認知障害と同様に、これらの要因が躁病を引き起こしたり悪化させたりすることがあるため、医学的な疾患や特定の薬物の使用との関連性を除外するために慎重な評価が必要です。躁病の薬物療法には、バルプロ酸、カルバマゼピン、ガバペンチン、リチウムの使用が含まれます。

リチウム。脳卒中後躁病におけるリチウムの有効性は、対照試験では検討されていません。二次性躁病におけるリチウムの有効性が低いことを指摘する報告がいくつかあります。リチウム製剤は治療係数が低いため、脳卒中後躁病の治療には注意が必要です。器質性脳損傷のある患者は、リチウムの副作用に特に敏感です。リチウム中毒は、振戦、運動失調、構音障害、錐体外路症状および小脳症状、眼振、せん妄、さらには躁病などの神経症状を引き起こす可能性があります。リチウムを処方する前に、心電図検査、TSH値、電解質濃度の測定、血球計算、腎機能検査を実施する必要があります。また、薬物相互作用の可能性も考慮する必要があります。一部の利尿薬や非ステロイド性抗炎症薬は、血中リチウム濃度を上昇させます。リチウム治療中は、血中薬物濃度、心電図、および併用療法を定期的にモニタリングする必要があります。脳卒中後躁病の治療薬濃度に関して科学的に検証されたデータはありませんが、臨床経験では治療濃度は 0.5 ～ 0.7 mEq/L の範囲である可能性があると示されています。

カルバマゼピン。脳卒中後躁病におけるカルバマゼピンの有効性に関する対照試験は実施されていません。一部のデータによると、器質性脳損傷に起因する双極性障害患者は、リチウムよりもカルバマゼピンによく反応します。カルバマゼピンの投与を開始する前に、血小板数、心電図、肝機能、血中ナトリウム濃度、およびTSH濃度を測定するための臨床血液検査を実施する必要があります。また、CYP3A4酵素によって代謝される他の薬剤の血中濃度を測定する必要があります。カルバマゼピンは自身の代謝を誘導することができるため、少なくとも6ヶ月に1回、また用量を変更する場合やカルバマゼピンと相互作用する可能性のある薬剤を追加する場合には、血中カルバマゼピン濃度を測定する必要があります。脳卒中後躁病におけるカルバマゼピンの治療レベルに関する科学的に確立された推奨事項はありません。したがって、薬剤の投与量は、臨床効果に焦点を当てて経験的に選択する必要があります。カルバマゼピンの副作用には、低ナトリウム血症、徐脈、房室ブロック、白血球減少症、血小板減少症、運動失調、眼振、錯乱、眠気などがあります。理論的な考察に基づくと、白血球数が3000/μl以下に減少していれば、カルバマゼピンの投与を継続できます。カルバマゼピンの副作用に敏感な方は、初期投与量を100mg未満とし、液剤の使用をお勧めします。脳卒中経験のある患者は高齢者であることが多く、肝クリアランスと血漿タンパク質の薬物結合能が低下しているため、有効成分の濃度が高くなるため、用量漸増はゆっくりと行います。

バルプロ酸は、脳卒中後躁病の治療に用いられるもう一つの抗てんかん薬です。しかし、この病態における有効性を裏付ける対照試験はありません。治療前および治療中は、血液機能および肝機能を評価する必要があります。副作用としては、眠気、運動失調、認知障害、血小板減少症、肝トランスアミナーゼ値の上昇、振戦、胃腸障害、脱毛などがあります。血漿タンパク質に結合する他の薬剤との薬物相互作用が起こる可能性があります。脱毛症は、亜鉛とセレンを含むマルチビタミンで治療できます。白血球数が3,000/µLを下回らず、肝機能検査値が正常上限の3倍を超えない限り、薬剤の投与を継続できます。バルプロ酸は自身の代謝を阻害するため、安定した用量で投与されている間は血中濃度が上昇する可能性があります。脳卒中後躁病における薬剤の血清中治療濃度はまだ明らかにされていません。特に副作用に敏感な方の場合、液剤を用いて100mg未満の用量から治療を開始できます。徐々に用量を増やすことで、胃腸系副作用の可能性は低下します。

ガバペンチン。GABA作動性神経伝達を増強するガバペンチンは、他の抗てんかん薬の効果を高めるために使用されます。脳卒中後躁病におけるガバペンチンの対照試験は実施されていません。ガバペンチンは比較的安全な薬剤であり、主な副作用は眠気です。ガバペンチンは他の薬剤と相互作用せず、活性代謝物も形成しません。

その他の薬剤。ベンゾジアゼピン系薬剤と抗精神病薬も脳卒中後躁病の治療に使用されることがあります。これらの薬剤については、脳卒中後不安症および脳卒中後精神病の項で詳しく説明します。