線維性骨異形成

骨異形成症、リヒテンシュタイン・ブライツェフ病、線維性骨異形成症は、いずれも先天性で非遺伝性の疾患であり、骨組織が線維性組織に置き換わる疾患です。患者は主に小児期および青年期に骨の湾曲を呈します。ほぼすべての骨格骨が損傷を受ける可能性がありますが、最も多く影響を受けるのは頭蓋骨、肋骨、そして長管骨（骨端線を越えない骨幹端および骨幹部）です。マッキューン・オルブライト症候群は、複数の病変を併発することがよくあります。臨床症状は、どの骨がどの程度損傷を受けているかによって異なります。治療は主に外科手術です。

疫学

線維性骨異形成症は、良性骨疾患全体の約5%を占めます。しかし、この疾患は無症状であることが多いため（約40%の症例では患者が何の訴えも示さない）、真の発症率に関する明確なデータは存在しません。一方で、約78%の症例で局所性線維性骨異形成症が報告されています。

線維性骨異形成症の経過は緩やかで進行性であり、主に骨の成長が活発な時期に発症します。そのため、この病変は13～15歳の青年期（検査を受けた患者の30%）に最も多く発見されます。しかし、高齢になってから初めて発見される場合もあります。この疾患が複数の骨に同時に影響を及ぼす場合（約23%の症例で発生）、異常ははるかに早期に、つまり就学前および学齢期の患者で発見されることがあります。

患者のほぼ半数は、線維性骨異形成症に加えて、筋骨格系の他の疾患も患っています。

すべての患者に明らかな症状が現れるわけではありません。病態リスクは思春期、女性の場合は妊娠中、そして有害な外的要因や内的要因にさらされた際に高まります。

女性と男性の代表者は同等に影響を受けます (他のデータによると、女の子の方がやや多く影響を受け、比率は 1:1.4 です)。

最も頻繁に観察される病変は、大腿骨（47%）、脛骨（37%）、肩骨（12%）、前腕（2%）です。線維性骨異形成症は、左右両側に同程度の頻度で発生する可能性があります。多骨性骨芽細胞型の病変は、頭蓋骨、骨盤、肋骨に転移することがよくあります（症例の25%）。

原因 線維性骨異形成

線維性骨異形成症は、先天性ではあるものの遺伝性ではない、骨格骨の全身性病変です。骨異形成の過程は腫瘍形成に類似していますが、真の腫瘍形成過程ではありません。病理は、骨組織の前駆細胞である骨格間葉の発達の阻害の結果として現れます。

線維性骨異形成症は、20世紀初頭にロシアの医師ブライトソフによって初めて報告されました。その後、アメリカの内分泌学者オルブライト、整形外科医アルブレヒト、そして他の専門家（特にリヒテンシュタインとヤッフェ）によって、この疾患に関する情報が補足されました。

医学では、病理は次の種類に分類されます。

• 単骨性（骨格の1つの骨が影響を受けている場合）
• 多骨性（骨格の2つ以上の骨が影響を受ける場合）。

最初の病理学的タイプは、ほぼすべての年齢で最初に現れる可能性があり、通常は色素沈着過剰や内分泌系の障害を伴いません。

2 番目の病理学的タイプは小児患者に見られ、通常はオルブライト症候群として発生します。

ほとんどの場合、専門家は線維性骨異形成症の以下の臨床的および病理学的分類を使用します。

• 骨内病変は、骨の内部に単一または複数の線維性病巣が形成される病変です。まれに、骨全体が侵され、皮質の構造が保持され、湾曲が消失する場合もあります。
• 骨形成不全症は、皮質層および骨髄腔領域を含むすべての骨分節が関与する完全骨異形成症です。病変は骨の弯曲や病的骨折を伴います。長管骨が主に損傷を受けます。
• 腫瘍病変は線維化の局所的広がりを特徴とします。このような腫瘍は、その顕著な大きさによって区別されることが多いです。
• オルブライト症候群は、内分泌障害、思春期の早期開始、異常な体型、皮膚の色素沈着過剰、および顕著な骨の湾曲を背景とした複数の骨病変を特徴とします。
• 線維軟骨病変は軟骨組織の変形を伴い、軟骨肉腫の発症を合併することが多い。
• 石灰化病変は脛骨線維性骨異形成症の特徴です。

危険因子

線維性骨異形成症は遺伝性疾患ではないため、その後骨格系が発達する組織の形成における子宮内障害が原因要因であると考えられています。

原因としては、特にビタミン欠乏、内分泌障害などのさまざまな妊娠病理のほか、放射線や感染の影響などの環境要因が考えられます。

一般的に、リスク要因は次のように説明されます。

• 妊娠前半の女性における中毒症。
• 妊娠15週までの女性におけるウイルスおよび微生物感染症。
• 不利な環境条件;
• ビタミン欠乏（ビタミンB、E）、鉄、カルシウム、ヨウ素の欠乏。

病因

線維性骨異形成症の発症は、染色体20q13.2-13.3に位置するGNAS1遺伝子の体細胞DNA配列の変異によって引き起こされます。この遺伝子は、活性化タンパク質Gのαサブユニットをコードする役割を担っています。変異の結果、アミノ酸アルギニンR201がアミノ酸システインR201CまたはヒスチジンR201Hに置換されます。この異常なタイプのタンパク質の影響下で、G1サイクリックAMP（アデノシン一リン酸）の活性化が起こり、骨芽細胞は正常とは異なるDNA産生を加速します。その結果、線維性の無秩序な骨基質組織と原始的な骨組織が形成され、層状構造への成熟能力が失われます。病理学的変化は、石灰化プロセスにも影響を及ぼします。[ 1 ]

この変異を持つ骨格幹細胞は成熟した骨芽細胞への分化能力が低下しており、代わりに線維芽細胞様表現型を保持している。[ 2 ],[ 3 ] 変異細胞は増殖し、正常な骨と骨髄を、典型的には脱灰し構造的に未熟な線維骨組織に置き換えます。[ 4 ],[ 5 ]

線維性骨異形成症の発症における基本的な病態特性には、骨幹端における局所的な静脈流出障害に起因する嚢胞の形成と増殖も含まれます。病態過程は、骨内圧の上昇、血液細胞組成の変化、骨組織に作用して溶解を誘発するリソソーム酵素の放出をもたらします。同時に、凝固過程が阻害され、局所的な線溶が観察されます。骨基質分解産物の蓄積は、嚢胞形成部内の膠質浸透圧の上昇を引き起こします。こうして、障害が相互に増幅する病態サイクルが形成されます。

症状 線維性骨異形成

線維性骨異形成症は、幼少期から思春期にかけて最も多く発症します。上腕骨、尺骨、橈骨、大腿骨、脛骨、腓骨が主に影響を受けます。

病気の初期段階では顕著な症状は現れず、時に軽度の疼痛が認められることがあります。[ 6 ]、[ 7 ] 多くの患者にとって、最初の「警鐘」は病的骨折です。一般的に、最初の兆候は現れないか、気づかれないままであることが多いです。

触診では通常、痛みは見られませんが、激しい運動をした場合に痛みが生じる傾向があります。病理学的過程が大腿骨近位骨幹に及んでいる場合、患者は跛行を経験する可能性があり、上腕骨の病理学的過程の場合は、四肢を急に振り上げたり持ち上げたりする際に不快感を感じることがあります。[ 8 ]、[ 9 ]

線維性骨異形成症の臨床像は、小児では必ずしも明らかではありません。なぜなら、多くの患者は先天異常や湾曲をほとんど有さないからです。しかし、多骨性骨異形成症はまさに幼児期に顕著に現れます。骨疾患は、内分泌障害、皮膚の色素沈着、心血管疾患を併発します。この疾患の症状は多様で多面的です。この場合、主な症状は、変形の進行を背景とした疼痛症候群です。

多くの患者は、病的骨折が発見された後に線維性異形成と診断されます。

骨の湾曲の重症度は、病変の部位によって異なります。手の管状骨が侵されている場合、棍棒状に肥大する可能性があります。指の指骨が侵されている場合、指骨の短縮、つまり「切断」が観察されます。

合併症とその結果

線維性骨異形成症の最も一般的な結果は、痛み、個々の骨や四肢の変形の進行、および病的な骨折です。

脚の骨は体重の圧力によって変形することが多く、典型的な弯曲が見られます。最も顕著な弯曲は大腿骨で、場合によっては数センチも短くなることがあります。大腿骨頸部が変形すると、足を引きずるようになります。

坐骨・腸骨線維性骨異形成症では、骨盤輪が湾曲し、脊柱側にもそれに伴う合併症が生じます。脊柱後弯症または脊柱後側弯症が形成されます。[ 10 ]

単骨異形成は病的骨折のリスクはあるものの、予後はより良好であると考えられています。

線維性骨異形成症の悪性化はまれですが、完全に否定することはできません。骨肉腫、線維肉腫、軟骨肉腫、悪性線維性組織球腫などの腫瘍の発生は考えられます。

診断 線維性骨異形成

診断は、臨床症状の特徴と機器および臨床検査による診断で得られた情報に基づいて整形外科専門医によって行われます。

外傷学的および整形外科的状態が確実に研究され、患肢と健肢のサイズが測定され、関節運動（能動的および受動的）の振幅と軟部組織構造の状態が評価され、湾曲指標と瘢痕変化が判定されます。

整形外科医による診察は以下の段階から構成されます。

• 患部の外部検査、発赤、腫れ、筋萎縮、皮膚の損傷、潰瘍性プロセス、湾曲、骨の短縮の検出。
• 患部の触診、圧迫の検出、組織の軟化、変動要素、触診時の痛み、過度の可動性。
• 測定を行い、隠れた浮腫、筋萎縮、骨の長さの変化を検出します。
• 関節運動の容積測定、関節疾患の検出。

外見検査により、医師は特定の疾患や損傷を疑い、その部位や広がりを把握し、病理学的徴候を説明できます。その後、患者は臨床検査を受けることになります。

検査には、臨床検査および生化学血液検査、凝固検査、尿検査、免疫状態の評価などが含まれます。白血球数、総タンパク質、アルブミン、尿素、クレアチニン、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）の測定、血液電解質組成の検査、生検および穿刺標本の組織学的検査が行われます。必要に応じて、遺伝子検査が処方されます。

機器診断は、必然的にX線写真（側面および直接）によって行われます。変形の特徴を特定するために、30～40度の回転角を持つ斜投影が追加で指示される場合もあります。

多くの場合、損傷した骨のCTスキャンが推奨されます。これにより、欠損の位置と大きさをより正確に特定できます。

磁気共鳴画像法は周囲の組織の状態を評価するのに役立ち、四肢の超音波検査は血管障害を判定します。

放射性核種技術（二相シンチグラフィー）は、従来の放射線検査では確認できない患部を特定し、手術の範囲を評価するために必要です。

X線検査は、線維性骨異形成症が疑われる患者にとって必須の診断法と考えられています。病状の段階を特定するのに役立ちます。たとえば、骨溶解段階では、画像には構造がなく、成長帯に接するまばらな骨幹端が示されます。分画段階では、画像には密な壁に囲まれた細胞状の空洞が示され、成長帯から健康な骨組織の一部によって分離されています。回復段階では、画像には圧縮された骨組織の領域または小さな残存空洞が明らかになります。線維性骨異形成症の患者では、正常な骨幹端の画像が、光明帯に置き換えられます。この領域は縦方向に局在し、骨の中心に向かって鋭くなり、成長円板に向かって広がります。骨端に向かって骨の仕切りによって凹凸のある扇形の陰影が現れるのが特徴です。

X 線は常にさまざまな投影で撮影されますが、これは繊維領域の分布を明らかにするために必要です。

非特異的なX線所見として、骨膜反応、あるいは骨膜炎（骨膜症）が挙げられます。線維性骨異形成症における骨膜反応は、刺激因子に対する骨膜の反応です。骨膜はX線画像では検出されず、反応は骨膜層の骨化が起こった場合にのみ発生します。

差動診断

骨関節疾患の鑑別診断は多面的で非常に複雑です。臨床および診断の推奨事項によれば、X線検査、CT検査、磁気共鳴画像法（MRI）、超音波検査などから得られた情報を用いた複合的なアプローチが推奨されます。可能であれば、利用可能なすべての放射線診断法を用いるべきです。

• 多位比較放射線撮影;
• コンピュータ断層撮影における骨モードなど

線維性骨異形成症は、以下の病状と区別する必要があります。

• 骨線維性異形成（骨化線維腫）
• 骨傍骨性骨肉腫;
• 巨細胞修復性骨肉芽腫;
• パジェット病;
• 高分化型中心性骨肉腫[ 11 ]

処理 線維性骨異形成

線維性骨異形成症の患者に対する薬物療法は実質的に効果がありません。病気の再発は非常に多く、湾曲の進行や骨長の変化も見られます。[ 12 ]

嚢胞形成の発達に対する穿刺療法の肯定的な効果が認められていますが、そのような治療は、顕著な変形や骨の長さの変化に関連する一般的な問題を解決しません。

したがって、線維性骨異形成症を止めるための唯一の確実な方法は外科的介入であると考えられており、これは背景変形を伴う管状骨異形成症の患者に推奨されます。

骨幹の変形がなく、骨断面の50～70%の損傷がある場合、骨芽細胞内切除術が行われます。この介入は、CTおよび放射性同位元素診断で得られた情報を考慮して行われます。欠損部は、縦方向に分割された皮質移植片で置換されます。骨断面の損傷が重度（75%以上）の場合は、変化した組織を根治的に除去する手術を行うことが推奨されます。[ 13 ] 欠損部は皮質移植片で置換され、同時に複数の種類の骨接合術が用いられます。

• 大腿骨変形および病理学的過程が転子部および分節頸部に移行している患者には、骨外固定器具を使用した金属骨接合が推奨されます。
• 脛骨湾曲の患者には、直線骨膜プレートを使用した金属骨接合が推奨されます。

骨接合手術が計画されており、独自の禁忌がある場合があります。

• 感染症および炎症性病状の急性経過;
• 慢性病状の悪化;
• 代償不全の状態;
• 精神病理学;
• 線維性骨異形成症の影響を受ける領域に影響を及ぼす皮膚病理。

外科的介入の本質は、損傷した骨組織の完全な部分切除と骨インプラントの設置です。病的骨折がある場合は、イリザロフ骨貫通圧迫牽引装置が使用されます。

多発性骨損傷の場合、損傷した骨の湾曲が現れるのを待たずに、できるだけ早く外科的介入を開始することが推奨されます。このような状況では、技術的に容易で、リハビリ期間も比較的緩やかな予防（警告）手術を検討できます。

皮質移植は長期間にわたり異形成に抵抗することができ、骨固定装置と併用することで手術した肢の再変形を防ぎ、病的骨折の発生を防ぐのに役立ちます。

線維性骨異形成症は再発しやすいため、手術を受けた患者は整形外科医による体系的な動的モニタリングを受ける必要がある。再発した場合は、通常、再手術が必要となる。[ 14 ]

術後の回復期間は長く、拘縮予防のための運動療法やスパトリートメントなどが含まれます。

防止

線維性異形成症の発症を予防する特別な方法は存在しません。これは、この疾患の原因が十分に解明されていないためです。

予防策としては、適切な妊娠管理と以下の推奨事項に従うことが含まれます。

• 生殖期間全体を通して女性の栄養を最適化し、微量元素とビタミンの必要な摂取を確保する。
• アルコール摂取と喫煙の排除;
• 催奇形性物質（重金属塩、殺虫剤、農薬、一部の医薬品）による悪影響の防止。
• 女性の身体的健康の改善（正常体重の維持、糖尿病の予防など）
• 子宮内感染症の発症の予防。

出産後は、線維性骨異形成症と筋骨格機構全般の病変の予防について事前に検討することが重要です。医師は以下の推奨事項に従うことを推奨しています。

• 体重に注意してください。
• 身体的に活動的でありながら、同時に筋骨格系に過度の負担をかけないこと。
• 骨や関節に常に過度のストレスがかからないようにする;
• 体内に十分なビタミンとミネラルが供給されるようにします。
• 喫煙とアルコールの乱用をやめる。

さらに、筋骨格系の損傷や病変については、速やかに医療機関を受診する必要があります。外傷の管理は徹底する必要があり、医師に相談せずに自己判断で治療を終わらせるべきではありません。特に骨、関節、脊椎にリスクがある場合や不快感がある場合は、定期的な健康診断を受けることが重要です。

予測

線維性骨異形成症の患者の生命予後は良好です。しかしながら、治療が行われない場合、または不適切な治療（特に多発性骨芽細胞病変の場合）を経た場合、著しい弯曲を呈し、障害に至るリスクがあります。線維性骨異形成症の患者の中には、異形成巣が良性または悪性の腫瘍プロセスへと変化するケースがあり、巨細胞腫瘍、骨肉腫、非骨化性線維腫を発症する症例も少なくありません。

線維性骨異形成症は再発しやすい傾向があります。そのため、外科的介入後も、患者は整形外科専門医による継続的な観察を受けることが非常に重要です。新たな病巣の形成、同種移植片の融解、病的骨折の可能性も否定できません。