先天性角化不全症：原因、症状、診断、治療

先天性角化異常症（先天性角化異常症）の最初の記述は、1906年に皮膚科医のジンサーによって行われ、1930年代に皮膚科医のコールとエングマンによって補足されたため、このまれな遺伝性病理の別名は「ジンサー・コール・エングマン症候群」です。

先天性角化異常症（別名ジンサー・エングマン・コール症候群）は、ほとんどの場合 X 連鎖劣性遺伝で起こる稀な疾患で、病的遺伝子は Xq28 に局在します。

先天性角化異常症の症状

主な臨床症状は、多形皮膚症、爪の栄養障害、口腔および性器粘膜の白板症です。手のひらと足の裏の角化症、毛髪、歯、骨および筋組織、眼、その他の臓器の欠損もしばしば観察されます。ファンコニ貧血に類似した血液変化があり、骨髄低形成を伴います。白板症領域を含む悪性腫瘍の発生傾向が高まります。男性に多く見られます。この疾患の原因は不明です。細胞分裂プロセスの阻害、姉妹染色分体交換の増加を伴う染色体不安定性、2q33および8q22遺伝子座の切断が認められ、これらの部位に癌遺伝子が局在していることを示唆しています。

骨髄の幹細胞に欠陥があり、免疫反応が不十分であるという証拠があります。

先天性角化異常症の典型的な診断的三徴は、顔面、首、肩の皮膚の網状色素沈着、爪のジストロフィー、粘膜の白板症です。これまでに約200例の先天性角化異常症が報告されています。症例の4分の3はX染色体劣性遺伝で、残りは常染色体劣性または常染色体優性遺伝です。遺伝形式による男女比は4.7:1です。興味深いことに、常染色体劣性遺伝および常染色体優性遺伝の症例は、実際には女性保因者におけるX染色体の非対称不活性化を伴うX染色体連鎖遺伝の症例である可能性があり、その場合、先天性角化異常症の遺伝子変異を有するX染色体のみが活性化しています。先天性角化異常症の遺伝子の一つはXq28領域にマッピングされており、ジスケリンと呼ばれています。ジスケリンは、それを発現する細胞のアポトーシスを阻害する役割を持つと考えられています。

診断時の年齢に顕著なばらつきがあることに留意することが重要です。全体的に見て、先天性角化異常症の常染色体優性遺伝型は、X連鎖性遺伝型や常染色体劣性遺伝型よりも症状が軽度であると考えられます。

患者の約 85% が再生不良性貧血を発症し、先天性角化異常症はファンコニ貧血に次いで 2 番目に多い骨髄不全の体質的形態となっています。皮膚および皮膚付属器の変化は、ほとんどの場合、生後 10 年以内に発見され、爪の変化は特に典型的です。最初は爪がもろくなり、縦縞が入り、真菌に侵された爪に似たものになります。年齢とともに爪の変化は進行し、多くの場合 10 歳代には個々の爪甲が完全に消失し、これは特に第 5 趾で典型的です。網状の色素脱失は、一時的な灰色がかった皮膚のメッシュ パターンから、直径約 4～8 mm の大きな、暗い色素沈着の背景に現れる色素脱失領域まで、様々です。網状の色素脱失は、首と胸部で特に顕著です。口腔粘膜の白板症は、10 歳代に最も多く現れます。先天性角化異常症のすべての皮膚症状の特徴は、加齢とともに悪化することです。通常、外胚葉異形成の兆候は血球減少症の発症より数年前に現れますが、血液学的変化の出現後に先天性角化異常症の診断が確定することもあります。ただし、遡及的な分析により、他の特徴的な兆候のより早期の発現を特定できる場合がほとんどです。再生不良性貧血の発症後に特徴的な皮膚変化が現れる症例も報告されていることに留意する必要があります。先天性角化異常症の患者では、古典的な診断の3徴候に加えて、多くの外胚葉由来物の異常が報告されており、時には非常に奇妙な臨床的組み合わせを示し、患者をさまざまな専門医に導くことがあります。

先天性角化異常症における造血無形成症の診断年齢は平均約8歳で、ファンコニ貧血における汎血球減少症の発現年齢とほぼ一致します。最も一般的な最初の臨床症状は、進行性の血小板減少症による反復性鼻血であり、これはしばしば貧血および好中球減少症の出現の数年前に現れます。先天性角化異常症における再生不良性貧血の血液学的特徴には特異的な特徴はなく、汎血球減少症に加えて、大赤血球症およびHbF濃度の上昇が検出されます。疾患の早期段階で骨髄検査を実施すると、骨髄細胞密度が増加する可能性がありますが、後期には血球減少症の増加に伴い、骨髄細胞密度は必然的に低下します。

先天性角化異常症では、内胚葉、中胚葉、外胚葉の3つの胚葉すべての派生組織が影響を受けます。先天性角化異常症で報告されている異常の中で、重度の進行性免疫不全（時に小脳低形成（ホイエラオール・ヘライダーソン症候群）を伴う）、肝硬変および肝臓と肺の線維化傾向、そして悪性腫瘍の素因が注目に値します。先天性角化異常症の患者20名以上で悪性腫瘍が報告されており、最も多く影響を受けたのは中咽頭と消化管で、組織学的型では腺癌と扁平上皮癌が優勢でした。

ファンコニ貧血とは異なり、あらゆる遺伝性の先天性角化異常症患者の細胞に対する二機能性染色体異常誘発物質（ジエポキシブタン、マイトマイシン、またはナイトロジェンマスタード）に対する感受性試験では、染色体異常数の増加は認められず、このことから、表現型が類似する場合もあるこれら2つの疾患を明確に鑑別することが可能です。先天性角化異常症における骨髄不全の保存的治療は非常に困難であり、これまでのところ効果は期待できません。一部の患者では、アンドロゲン投与により造血の一時的な改善が認められます。

病理形態学：表皮の軽度の菲薄化、軽度の角質増殖、基底層の色素沈着の不均一性が認められ、真皮ではメラノファージ数の増加が認められます。メラノファージは、乳頭層および網状層上部の血管周囲に局在することが多く、皮下組織にも認められることがあります。

真皮上部には、リンパ組織球性の帯状または局所的な浸潤が観察されます。VG Kolyadenkoら（1979）は、コラーゲン繊維の構造が均質化および弾性繊維の断片化という形で破壊されていることを指摘しました。

先天性角化異常症の治療

先天性角化異常症における同種骨髄移植の経験は矛盾している。大多数の患者で移植片の生着は達成できるものの、GVHD（移植片対宿主病）、肝臓、腎臓、肺の静脈閉塞症による死亡率が異常に高いため、この方法の適用は制限されている。先天性角化異常症患者において、静脈閉塞症、特発性肝硬変、特発性間質性肺炎といった症例は、疾患の自然経過の変種として報告されており、同種骨髄移植の文脈外にあるため、高線量放射線化学療法と移植片対宿主病反応は、中胚葉および内胚葉の罹患した分化体の自然経過を加速させる可能性が高い。骨髄移植の成功を阻むもう一つの障害は、同じく先天性角化異常症を患っているものの、まだ症状が出ていない兄弟をドナーとして利用できる可能性である。

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