消化性潰瘍の原因と病態

消化性潰瘍の発生については、多くの説（炎症性胃炎、皮質内臓性、神経反射性、心身症性、アシドペプシン性、感染性、ホルモン性、血管性、免疫性、外傷性など）が提唱されていますが、いずれも胃および十二指腸粘膜の潰瘍性欠損という形で現れる変化を完全には説明できません。この点において、消化性潰瘍は遺伝的素因の多様性を伴う多病因疾患と考えられています。

消化性潰瘍の発症には、いくつかの最も重要な病因があります。

• 遺伝性の;
• 神経精神医学的（精神的外傷、家族間の対立を含む持続的なストレス）
• 神経内分泌;
• 食物繊維の;
• 感染性の;
• 免疫。

小児における消化性潰瘍の発症には、以下の要因が影響します。

1. ヘリコバクター・ピロリ感染症。消化性潰瘍のある小児では、99%の症例で胃前庭部の粘膜に、96%の症例で十二指腸の粘膜にヘリコバクター・ピロリが存在します。
2. 早期に人工栄養に移行することで、胃の幽門粘膜のG細胞（ガストリン産生細胞）とH細胞（ヒスタミン産生細胞）の増加が誘発されます。
3. 栄養エラー;
4. 特定の薬剤（サリチル酸塩、グルココルチコイド、細胞増殖抑制剤など）の長期使用。
5. 家族生活の特徴 - 日常生活と子供の養育の組織、家族の栄養の特徴、家族内の関係。
6. 身体活動不足または身体負荷
7. 慢性感染の病巣;
8. 腸内寄生虫病;
9. 神経精神的過負荷;
10. 喫煙と薬物乱用;
11. 食物アレルギー。

消化性潰瘍の遺伝的素因は、胃における塩酸合成の増加（遺伝的に決定的な胃壁細胞量の増加と分泌装置の機能亢進）、ガストリンおよびペプシノーゲン含有量の増加（血清ペプシノーゲンI濃度の上昇、常染色体優性遺伝で消化性潰瘍患者の50%に認められる）によって発現します。消化性潰瘍患者では、胃および十二指腸の内壁における粘液形成の欠陥が診断され、フコ糖タンパク質、シンドロコンドロイチン硫酸、グルコサミノグリカンなどのムコ多糖類の欠乏として現れます。

潰瘍性欠損の形成には、酸性内容物の停滞や、酸の適切なアルカリ化なしに胃から十二指腸への排出が促進されるという形で上部消化管の運動性が損なわれることによって、一定の影響が生じます。

消化性潰瘍患者の遺伝子状態を15の表現型多型システムを用いて解析した結果、血液型O(1)、Rh陰性、表現型Gml(-)の患者は十二指腸潰瘍を発症しやすいことが明らかになりました。一方、血液型B(III)、Rh陽性、ルイスab-、表現型Gml(+)の患者は、通常、十二指腸潰瘍を発症しません。消化性潰瘍の遺伝子発現における重要な因子の一つは、胃粘膜（主に小弯）および十二指腸球部への血流障害です。

十二指腸潰瘍を患う小児の家系を臨床的および系譜学的に解析した結果、消化管病態に対する遺伝的素因は83.5%に認められました。また、半数以上の小児が胃潰瘍および十二指腸潰瘍の遺伝的負荷を受けていました。

免疫系に影響を与える神経精神疾患は、消化性潰瘍の発症に重要な役割を果たしています。ストレス因子の影響は、ヘリコバクター陽性の消化性潰瘍患児の65%、ヘリコバクター陰性の消化性潰瘍患児の78%に認められました。

神経内分泌因子は、APUDシステムのメカニズム（ガストリン、ボンベシン、ソマトスタチン、セクレチン、コレシストキニン、モチリン、エンケファリン、アセチルコリン）を通じて産生されます。ガストリンは、胃のG細胞によって産生される腸管ホルモンであり、アセチルコリン（迷走神経の作用を特徴付ける）、食物タンパク質の部分加水分解産物、特異的な「ガストリン放出ペプチド」（ボンベシン）、そして胃の伸展によって産生されます。ガストリンは胃液分泌を刺激し（ヒスタミンの500～1500倍）、胃底腺の肥大を促進し、潰瘍を予防する作用があります。ガストリンまたはヒスタミンの過剰産生は、ゾリンジャー・エリソン症候群や肥満細胞症の兆候となる可能性があります。

アセチルコリンは、ECL 細胞 (腸クロマフィン系細胞) によるヒスタミン産生増加の誘発剤としても機能し、胃液の過剰分泌と過酸性化、およびアシドペプシンの攻撃に対する胃粘膜の抵抗力の低下を引き起こします。

ソマトスタチンは、G 細胞によるガストリンの生成を抑制することで胃液の分泌を阻害し、十二指腸の pH の低下に応じて膵臓による重炭酸塩の生成量を増加させます。

潰瘍の発生と進行におけるメラトニンの役割が研究されています。メラトニンは松果体（松果体）のホルモンであり、消化管の腸管クロム親和性細胞（EC細胞）でも合成されます。メラトニンは、生体リズムの調節、抗酸化作用および免疫調節作用、消化管の運動性への影響、粘膜の微小循環と増殖、そして酸の生成抑制作用に関与することが証明されています。メラトニンは、消化管に直接作用（自身の受容体と相互作用する）するだけでなく、ガストリン受容体に結合して阻害することによっても作用します。

病因には腸管ホルモンの分泌増加だけでなく、遺伝的に決定されたガストリンおよびヒスタミンに対する壁細胞の過敏症も関与しています。

食事の規則に違反すると、不規則な食事、揚げ物や燻製食品の摂取、塩分、抽出物、保存料、調味料を多く含む製品の使用など、栄養要因が明らかになります。

慢性潰瘍形成の主な要因は、H. pyloriによって引き起こされ、維持される胃十二指腸粘膜の炎症であると考えられています。消化性潰瘍は胃炎関連疾患であるというデータが定期的に発表されています。H. pyloriは、粘膜の様々な上皮細胞から分泌されるサイトカイン、特にインターロイキン8と接触し、好中球の走化性、運動能、凝集、そしてリソソーム酵素の放出といったパラメータを変化させます。たとえ病原体が除菌されたとしても、H. pyloriによって引き起こされるシグナル伝達系の変化が、消化性潰瘍の発症または再発を引き起こす可能性があります。

十二指腸潰瘍の病因は未だ十分に解明されていません。粘膜損傷を引き起こす攻撃因子と防御因子のバランスの崩れという概念が重要です。攻撃因子には酸性消化因子と幽門ヘリコバクター症が含まれ、防御因子には胃粘液と十二指腸粘液（糖タンパク質、重炭酸塩、免疫グロブリンなど）、十分な血液供給がある場合の粘膜修復活性などが挙げられます。

ほとんどの研究者は、自然抵抗力の構成要素の個人差によって、特定のリスク要因（遺伝的素因、攻撃的要因と防御的要因の不均衡）の「攻撃性」を中和または軽減できるだけでなく、単独では消化性潰瘍の発症につながることのない誘因の効果を不活性化できるという点で意見が一致しています。

消化性潰瘍疾患の発症における自律神経失調症の重要な役割は証明されています（恒常性の変化の誘発、局所攻撃因子の強度増加および粘液バリアの保護特性の低下、血液凝固亢進、免疫抵抗の低下および局所微生物叢の活性化、運動障害）。

残存する有機的背景および／または精神外傷性状況（うつ病）は、副交感神経系の緊張亢進を通じて胃液の過剰分泌と十二指腸潰瘍の形成を引き起こします。一方、十二指腸潰瘍の長期経過は、うつ病を含む精神感情障害の形成、セロトニン系における栄養障害の進行に寄与し、病理学的過程を悪化させます。潰瘍形成は、迷走神経緊張（胃液分泌の刺激）と交感神経緊張（臓器壁における微小循環の障害）の両方によって促進されます。

胃幽門および十二指腸におけるガストリン産生 G 細胞の先天性過形成は、高ガストリン血症および胃液過剰分泌に寄与し、続いて十二指腸に潰瘍性欠損を形成します。

感受性が高まった患者におけるH. pyloriの胃幽門への定着は、G細胞増殖、胃液分泌過多、十二指腸における胃上皮化生、そして潰瘍欠損の形成につながります。胃粘膜および十二指腸粘膜へのH. pyloriの定着の可能性と結果は、免疫系の状態、H. pylori株の特性（病原性因子）など、微生物の特性に依存します。

消化性潰瘍の発症に対する免疫因子の影響は、身体の免疫反応の欠陥（遺伝性または後天性）とH. pylori病原性因子の影響、および上部消化管のバイオセンシスの破壊によって引き起こされます。

H. pylori感染に関連する十二指腸潰瘍疾患の小児における免疫系の研究では、サイトカイン系（インターロイキン1、4、6、8、10、12、形質転換成長因子β、インターフェロンγ）の不均衡に起因する免疫状態の障害、組織抗原および細菌抗原に対するIgG抗体含有量の増加、ならびに好中球による十二指腸潰瘍疾患の活性型産生の増加が実証されています。小児において検出された組織構造（エラスチン、コラーゲン、変性DNA）および胃腸組織抗原（胃、小腸、大腸、膵臓）に対するIgG抗体産生は、疾患増悪の自己免疫発生の兆候とみなすことができます。H. pylori感染中の胃組織に対する自己抗体産生は、成人においても証明されています。十二指腸潰瘍のある小児における好中球による活性酸素種の産生増加は、好中球によって分泌される毒性物質が破壊プロセスに関与していることを示しています。

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