統合失調症の治療

神経遮断薬は、統合失調症の治療に用いられる主要な薬剤群です。定型神経遮断薬と非定型神経遮断薬の2つの主要なカテゴリーに分けられます。これらの薬剤カテゴリーごとの薬理学的特性（副作用を含む）については、以下で説明します。

典型的な神経遮断薬による統合失調症の治療

統合失調症の患者の多くは、抗精神病薬なしでは効果的なリハビリテーションプログラムを実施することが困難です。[ 1 ] 統合失調症の治療は、1952年にクロルプロマジンの抗精神病作用の発見から始まりました（Delay and Deniker, 1952）。多施設二重盲検プラセボ対照臨床試験でクロルプロマジンの有効性が実証された後、統合失調症の治療のための新しい薬が登場し始めました。特に最初の急性エピソードから5年以内に薬物治療を速やかに開始することが極めて重要です。なぜなら、この時期に脳内で疾患関連の変化のほとんどが起こるからです。これらの薬剤は典型的な（伝統的な）神経遮断薬に属し、5つのグループに分けられます。

代表的な神経弛緩薬は以下のとおりです。

• フェノチアジン
• 脂肪族（例：クロルプロマジン）
• ピペラジン（例：レルフェナジン、トリフルオペライン、フルフェナジン）
• ピペリジン（例：チオリダジン）
• ブグローフェノン（例：ハロペリドール）
• チオキサンテン（例：チオチキセン）
• ジベンゾキサゼピン（例：ロキサピン）
• ジヒドロインドロン（例：モリンドン）

作用機序

クロザピンを除くすべての神経遮断薬の抗精神病薬効果は、ドパミンD2受容体を遮断する能力と密接に相関しています。ドパミンD2受容体は、基底核、側坐核、前頭皮質に局在し、大脳皮質と視床の間の情報の流れを調整する上で主要な役割を果たしています。 [ 2 ]、[ 3 ] そのため、定型神経遮断薬はこのシステムの恒常性を回復するのに役立ちます。細胞レベルでは、定型神経遮断薬は黒質線条体（細胞群A9）と中脳辺縁系（細胞群A10）のドパミン作動性ニューロンの脱分極を遮断することによって作用すると考えられています。ただし、治療効果は脱分極の遮断が起こるよりも早く現れるため、この生理学的効果によって神経遮断薬に対する耐性の発生を防ぐことができると考えられています。アンフェタミン、メチルフェニデート、L-DOPAなどのドーパミン作動薬が統合失調症の症状に類似した妄想性精神病を引き起こすことは、神経遮断薬の作用機序においてドーパミン作動系が重要な役割を果たしているという仮説を支持するさらなる論拠となる。しかしながら、ドーパミン代謝と神経遮断薬への反応との間に関連性が認められないこと、また多くの患者が典型的な神経遮断薬に耐性を示すことを考慮すると、ドーパミン作動薬の活性は統合失調症の病因に関与する可能性のある要因の一つに過ぎないと結論付けられる。[ 4 ]

統合失調症の陽性症状を軽減するには、少なくとも60～65%のD2受容体が関与している必要がある。[ 5 ] 典型的な神経遮断薬は、セロトニン（5-HT1Cおよび5-HT2A）、ムスカリン受容体、αおよびβアドレナリン受容体、そしてドーパミンD1、D3、D4受容体など、他の受容体にも様々な程度で作用する。クロザピンおよび新世代の神経遮断薬は、これらの受容体の一部に対して、ドーパミンD2受容体よりも高い親和性を示す。

典型的な神経遮断薬の副作用

典型的な神経遮断薬は、様々な副作用を引き起こします。フルフェナジンやハロペリドールなどの強力な神経遮断薬は錐体外路症状を引き起こす可能性が高く、クロルプロマジンやチオリダジンなどの弱い神経遮断薬は、眠気や起立性低血圧を引き起こす可能性が高くなります。[ 6 ]

各薬剤の副作用の範囲は、その薬理作用の特性によって異なります。例えば、抗コリン作用の強い神経遮断薬は、調節障害、便秘、口渇、尿閉などの症状を引き起こす可能性が高くなります。鎮静作用は顕著な抗ヒスタミン作用を持つ薬剤に多く見られ、起立性低血圧はα1アドレナリン受容体を遮断する薬剤に多く見られます。ヒスタミン受容体およびα1アドレナリン受容体の遮断に伴う作用に対しては、通常、耐性が生じます。神経遮断薬によるコリン作動性、ノルアドレナリン作動性、またはドーパミン作動性の伝達の遮断は、無月経または月経困難症、無性感症、潤滑障害、乳汁漏出、乳腺の腫れや痛み、性機能の低下など、性機能に関する様々な障害を引き起こす可能性があります。性的な領域における副作用は、主にこれらの薬剤のコリン作動性およびアドレナリン作動性遮断特性、およびドーパミン受容体の遮断によるプロラクチン分泌の増加によって説明されます。

最も深刻な副作用は、典型的な神経遮断薬の運動機能への影響に関連しており、薬剤投与中止の最も一般的な理由となっています。運動機能への影響に関連する主な副作用には、早期錐体外路障害、遅発性ジスキネジア、神経遮断薬悪性症候群の3つがあります。[ 7 ]

主な副作用

中枢神経系

• 体温調節の違反
• 錐体外路障害
• 神経遮断薬悪性症候群
• 眠気
• てんかん発作

心臓血管系

• 心電図の変化
• 起立性低血圧
• 頻脈
• 「ピルエット」頻脈

レザー

• アレルギー反応
• 皮膚の光に対する感受性の増加

内分泌腺

• 無月経
• 乳汁漏出症
• 性機能障害
• 体重増加

消化管

• 胆汁うっ滞性黄疸
• 便秘

血液系

• 無顆粒球症
• 白血球減少症

目

• 調節障害
• 網膜色素変性症

尿路系

• 尿閉

早期錐体外路症候群

初期の錐体外路症候群には、パーキンソン症状、ジストニア、アカシジアなどがある。[ 8 ] パーキンソン症状（仮面様顔貌、無動、安静時振戦、筋固縮）は、基底核のドパミンD2受容体の遮断に関連すると考えられている。これらの症状は神経遮断薬の服用開始後まもなく現れ、是正されない場合、長期間持続することがある。これらの症状を、感情的疎外、感情鈍麻、無関心など、外見上は統合失調症の類似した陰性症状と区別することが重要である。パーキンソン症状を是正するには、抗コリン薬（ベンゾトロピンやトリヘキシフェニジルなど）を処方するか、神経遮断薬の用量を減らすか、新世代の薬剤に切り替えます。

急性ジストニア反応は通常、斜頸、眼球運動発作、後弓反張など、顔面、頸部、または体幹の筋肉の突然の収縮として現れます。パーキンソン症候群と同様に、急性ジストニア反応は通常、治療開始後数日間中に発生します。ジフェンヒドラミンまたはベンゾトロピンの筋肉内注射によく反応します。晩期ジストニアは通常、頸筋に発生し、急性ジストニア反応とは異なり、抗コリン薬への反応があまり良くありません。

アカシジアは、内なる落ち着きのなさや動きたいという欲求（例えば、歩き回るなど）を特徴とし、治療の早期に現れることが多い。アカシジアは他の錐体外路障害と併発することもあるが、単独で現れることも多い。[ 9 ] アカシジアは患者にとって耐え難いものであり、攻撃的な行動や自殺企図を引き起こす可能性がある。

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

遅発性ジスキネジア

遅発性ジスキネジア（TD）は、あらゆる筋肉群を伴う不随意運動として発現するが、最も多いのは舌と口の筋肉である。神経遮断薬による治療開始後8年間で、TDは患者の約3～5％に発生する。定型神経遮断薬による治療を受けた若年・中年患者の20～25％に少なくとも軽度のTDの症状が現れることが判明しており、高齢者ではその有病率がさらに高くなる。遅発性ジスキネジアは、通常、定型神経遮断薬の長期使用の合併症であり、治療期間が発症の主な危険因子である。しかし、統合失調症の治療を受けていない患者にTDの症状が現れた症例も報告されている。[ 22 ] TDは高齢女性や情動障害の患者に多く発現する。 TDは線条体におけるドーパミン受容体の増加によって引き起こされると考えられていますが、GABA作動性神経伝達物質系やその他の神経伝達物質系も病態に関与している可能性があります。PDの重症度は様々ですが、ほとんどの場合軽度です。重症の場合、PDは患者の生活に支障をきたし、多くの場合、回復不能な状態となります。[ 23 ]

パーキンソン病（PD）の治療には多くの薬剤や方法が提案されていますが、PDに普遍的に有効な治療法は存在しません。ビタミンEはPDに中等度の効果がある可能性が示唆されています。PDに対する最も効果的な対策は神経遮断薬の減量ですが、必ずしもそれが可能であるとは限りません。したがって、中等度または重度のPDは、クロザピンまたは他の非定型神経遮断薬への切り替えの適応となる可能性があります。[ 24 ]

神経遮断薬悪性症候群

神経遮断薬悪性症候群（NMS）は、神経遮断薬療法のまれな生命を脅かす合併症です。筋硬直、高体温、自律神経機能障害、精神状態の変化が特徴です。NMSは白血球増多と血清クレアチンホスホキナーゼ（CPK）活性の上昇を特徴とします。[ 25 ] この病態は、横紋筋融解症や急性腎不全につながる可能性があります。NMSの危険因子には、感染症、脱水、肉体的疲労、小児期または高齢、神経遮断薬の投与量の急激な変更などがあります。NMSの発生率は0.2%から3.2%です。[ 26 ]

この症候群の病因は不明ですが、ドーパミン受容体の過剰な遮断とドーパミン作動系の活動低下の結果として発症すると考えられています。NMSは、脳卒中、発熱性緊張病、悪性高熱症と鑑別する必要があります。[ 27 ]

神経遮断薬による悪性症候群は、緊急入院と水分補充療法が必要となる急性緊急事態です。現在患者に投与中の神経遮断薬はすべて中止する必要があります。ドパミン作動薬（例：ブロモクリプチン）、アマンタジン、または筋弛緩薬（例：ダントロレン）は場合によっては有効ですが、その有効性は体系的に研究されていません。NMSの治療では、十分な水分補給と対症療法が最も重要です。NMSの発作が治まった後、少なくとも2週間は神経遮断薬の投与を再開しないでください。その後、低効力の神経遮断薬または錐体外路系の副作用を引き起こしにくい新世代の薬が処方される場合があります。[ 28 ] 新しく処方された薬の用量は、定期的にバイタルサイン、白血球数、および血中のCPK値をモニタリングしながら、徐々に増やしていく必要があります。

典型的な神経遮断薬の毒性

典型的な神経遮断薬は、生命を脅かす合併症を引き起こすことは稀です。薬物の過剰摂取の症状は、主に抗アドレナリン作用および抗コリン作用に依存します。神経遮断薬は強力な制吐作用を有するため、吐剤を処方するのではなく、胃洗浄によって薬物を体内から除去することが推奨されます。動脈性低血圧は、通常、α1アドレナリン受容体遮断の結果であり、ドーパミンおよびノルアドレナリンの投与によって是正する必要があります。不整脈の場合は、リドカインが適応となります。長時間作用型の神経遮断薬の過剰摂取には、数日間にわたる心臓モニタリングが必要です。[ 29 ]

クロザピンによる統合失調症の治療

クロザピンは1959年に初めて合成されたジベンゾジアゼピン系薬剤です。1960年代に欧州の医薬品市場に登場し、すぐに一般的な神経遮断薬よりも効果が高いことが認識されました。しかし、1975年にはフィンランドで、クロザピン誘発性無顆粒球症による感染性合併症で8人の患者が死亡しました。

その結果、クロザピンの使用は限定され、他の薬剤が効果のない個々の患者にのみ処方されました。このカテゴリーの患者におけるクロザピンの使用が成功したことから、治療抵抗性患者においてクロザピンが定型神経遮断薬よりも効果的であるかどうかを調べるための多施設共同研究が米国で実施されました。良好な結果が得られたことを受け、クロザピンは1990年に米国食品医薬品局（FDA）によって使用が承認されました。この薬剤は、定型神経遮断薬に対する陽性症状の抵抗性または不耐症の症例への使用が承認されました。クロザピンは、治療抵抗性統合失調症において定型神経遮断薬よりも優れていることが確実に証明された唯一の薬剤です。さらに、敵意や攻撃性の兆候、遅発性ジスキネジアを軽減し、自殺のリスクを低減します。

クロザピンの作用機序

クロザピンは、多くの神経伝達物質系の活性を調節します。D1およびD2ドーパミン受容体の両方の拮抗薬です。しかし、一般的な神経遮断薬とは異なり、クロザピンはEM受容体への親和性が最も高く、D1受容体への親和性はD2受容体よりも高くなります。さらに、クロザピンは強力なセロトニン受容体遮断薬であり、5-HT2a受容体への親和性はどのタイプのドーパミン受容体よりも高くなります。クロザピンは、セロトニン5-HT2Ca、5-HT6、5-HT7受容体、α1およびα2アドレナリン受容体、コリン受容体（ニコチン性およびムスカリン性）、そしてヒスタミン（H1）受容体も遮断します。[ 30 ]

クロザピンは、他の多くの特性において典型的な神経遮断薬とは異なります。実験動物において、クロザピンはカタレプシーを引き起こさず、アポモルフィンまたはアンフェタミン誘発性の常同行動を阻害せず、血清プロラクチン値やドーパミン受容体感受性を上昇させません。さらに、クロザピンはA10ドーパミンニューロンの脱分極のみを阻害しますが、これはクロザピン誘発性のc-fosタンパク質発現増加を評価した際に得られたデータと一致しています。クロザピンは、側坐核、腹側線条体、前帯状皮質、および内側前頭前野におけるc-fos（細胞活動の新たなマーカー）の発現を増加させます。クロザピンとは異なり、ハロペリドールは背側線条体など、A9群に属するドーパミンニューロンによって神経支配される構造においてc-fosの発現を活性化します。しかし、今日に至るまで、クロザピンの高い抗精神病薬としての活性がどのような薬理学的特性によるものかは不明のままです。

クロザピンの副作用

クロザピンは高い有効性があるものの、いくつかの副作用のリスクがあるため、慎重に使用されています。ただし、この薬は多くの点で他の抗精神病薬より安全です。典型的な神経遮断薬と比較して、クロザピンが早期または晩期の錐体外路系の合併症を引き起こすことは非常にまれです。パーキンソン症候群やアカシジアがクロザピンで起こることはまれで、急性ジストニア反応の症例は全く報告されていません。また、クロザピンは遅発性ジスキネジアを引き起こさないようですが、そのような症例がいくつか報告されていますが、クロザピンの使用との関係は不明です。さらに、この薬の広範な使用と遅発性ジスキネジアの発生率の低下との間に関連があることが指摘されています。クロザピンは、遅発性ジストニアおよび重度のアカシジアの治療に有用であることも示されています。神経遮断薬による悪性症候群のリスクが低いため、この合併症を以前に経験した患者ではクロザピンを第一選択薬として検討する必要があります。 [ 31 ]

しかし、クロザピンを使用すると、多くの重篤な副作用が起こる可能性があり、その中で最も危険なのは無顆粒球症で、患者の0.25～1.0％に発生します。ほとんどの場合、治療開始後4～18週間に発症しますが、治療開始から1年以上経過してから発症した例も報告されています。無顆粒球症は急速に進行することもあれば、徐々に発症することもあります。この合併症は、高齢の女性や、造血を抑制する可能性のある他の薬剤を服用している人に多く見られます。無顆粒球症のメカニズムは不明ですが、直接的な毒性作用、免疫反応、または毒性と免疫の複合メカニズムの結果として発症すると考えられています。HLAハプロタイプと無顆粒球症のリスク増加との関連性については、未確認のデータがあります。[ 32 ]さらに、クロザピンの代謝物であるノルクロザピンは骨髄細胞に毒性作用を及ぼすと考えられています。 FDA が策定した推奨事項によると、薬物投与中は白血球数を毎週モニタリングする必要があります。無顆粒球症のリスクは治療開始後 6 ヶ月間が最も高いため、長期治療ではこれらの推奨事項の修正が必要になる場合があります。患者には、カルバマゼピンなどの骨髄機能を抑制する併用薬を投与しないでください。白血球数が 2000/mm ³未満（および顆粒球数が 1000/mm ³未満）に低下した場合は、クロザピンを直ちに中止し、患者を隔離病棟に入院させる必要があります（感染防止のため）。入院中は、少なくとも 1 日おきに白血球数を測定する必要があります。顆粒球コロニー刺激因子フィルガストリムは、顆粒球再生を促進するために使用できます。無顆粒球症を発症した患者には、クロザピンを再度投与してはいけません。クロザピン治療のこの合併症を有する患者において、他の薬剤の影響により無顆粒球症のリスクが増加することを示唆するデータはありません。

クロザピンで起こりうるその他の重要な副作用には、眠気、流涎過、体重増加などがあり、これらの体重増加は、以前の抗精神病薬療法のためにクロザピンが処方される頃には通常既に増加している。[ 33 ]、[ 34 ] 言及すべきその他の副作用には、頻脈、起立性低血圧、てんかん発作などがある。クロザピンによる全般発作のリスクは比較的高く（最大10％）、ミオクロニー発作や脱力発作を引き起こすこともある。ミオクロニー発作は、全般発作の発生に先行することが多い。脳波（EEG）変化や発作の可能性は用量依存性である。クロザピンの用量が600 mg/日を超えると、リスクが大幅に増加する。発作の発生はクロザピンの継続使用に対する禁忌ではないが、発作が起こらなかった最後の用量の半分に減量する必要がある。さらに、バルプロ酸などの抗てんかん薬の使用も検討すべきです。カルバマゼピンは無顆粒球症のリスクがあるため使用すべきではありません。

クロザピンの毒性

クロザピンの過剰摂取は、昏睡に至る意識低下、コリン分解作用に伴う症状（頻脈、せん妄）、てんかん発作、呼吸抑制、錐体外路障害を引き起こす可能性があります。2500mgを超える用量を服用すると、死に至る可能性があります。

クロザピンは高い有効性と錐体外路障害のリスクが低いことから、新世代の抗精神病薬の開発が促進されました。これらの薬剤は、クロザピンの特性である1つ以上の薬理学的特性を付与することで、同等の効果を持つ薬剤を得るとともに、錐体外路障害および無顆粒球症のリスクを最小限に抑えることを目的としています。新しい神経遮断薬は安全性においてクロザピンを凌駕していますが、現在までクロザピンと同等の効果を持つ薬剤を開発することは不可能です（Conley, 1997）。クロザピンおよび新世代の薬剤は、その薬理作用の特殊性と錐体外路障害の稀少性を考慮して、非定型抗精神病薬と呼ばれています。[ 35 ]

クロザピン過剰摂取の症状

• 重度の錐体外路障害（ジストニアおよび重度の筋硬直を含む）、眠気
• 散瞳、深部腱反射の低下
• 頻脈（低電位神経遮断薬）；動脈性低血圧（βアドレナリン受容体への作用がない状態でαアドレナリン受容体が遮断される）
• EEP 拡散性低振幅波；てんかん発作（低電位神経遮断薬）
• QT延長；二次伝導ブロックまたは心室細動を伴う非典型心室頻拍（トルサード・ド・ポアンツ）

リスペリドンによる統合失調症の治療

リスペリドンは1994年から使用されています。リスペリドンは、5-HT2a受容体およびドーパミンD2受容体への高い親和性を持つベンゾイソキサゾール誘導体であり、ドーパミン受容体よりもセロトニン受容体をより強く遮断します。さらに、リスペリドンはα1アドレナリン受容体およびヒスタミンH1受容体を効果的に遮断しますが、α2アドレナリン受容体に対する活性は低いです。この薬剤は、ドーパミンD1受容体およびコリン受容体には有意な影響を与えません。典型的な神経遮断薬と同様に、リスペリドンはA9群およびA10群の両方に属するドーパミンニューロンの脱分極を遮断し、高用量では実験動物においてカタレプシーおよび筋ジストニアを引き起こします。[ 36 ]

リスペリドンのこれらの薬理学的特性は、副作用の範囲にも反映されています。パーキンソン症候群の発症リスクは用量依存的であり、通常、パーキンソン症候群の症状は1日10 mg以上の用量で顕著になります。リスペリドン投与によるパーキンソン病および神経筋麻痺（NMS）の症例が報告されていますが、この薬剤によるパーキンソン病の相対リスク（一般的な神経遮断薬と比較）は明確に確立されていません。その他の副作用としては、吐き気、嘔吐、興奮、不安、不眠、傾眠、血清プロラクチン値の上昇、体重増加などが挙げられます。しかしながら、全体としてリスペリドンは比較的忍容性が高いとされています。[ 37 ]

過剰摂取は、傾眠、てんかん発作、QT間隔の延長およびQRS波の拡大、動脈性低血圧、錐体外路障害を引き起こす可能性があります。リスペリドンの過剰摂取による死亡例も報告されています。[ 38 ]

オランザピンによる治療

オランザピンは1996年から統合失調症の治療に使用されています。薬理作用スペクトルの点ではクロザピンに非常に近いです。オランザピンはドーパミン（D1およびD2）受容体、セロトニン（5-HT2A、5-HT2C、5-HT6）受容体、α1アドレナリン受容体、ヒスタミン（H1）受容体、ムスカリン（M1）受容体を効果的に遮断します。しかし、クロザピンとは異なり、セロトニン受容体、α2アドレナリン受容体、その他のコリン受容体に対する作用は比較的弱いです。クロザピン、リスペリドン、その他の非定型神経遮断薬と同様に、オランザピンはドーパミンD2受容体よりも5-HT2A受容体への親和性が高いです。クロザピンと同様に、A10群ドーパミンニューロンの脱分極を阻害しますが、A9群の脱分極は阻害しません。実験動物において、カタレプシーおよびジストニアは、高用量投与によってのみ引き起こされます。[ 39 ]

オランザピンはその薬理学的特性により、高用量で使用した場合でも、典型的な神経遮断薬に比べて錐体外路系の副作用の頻度がはるかに低いです。さらに、オランザピンは血中プロラクチン濃度にほとんど影響を与えず、頻脈を含む心血管系の副作用も引き起こさないようです。しかしながら、オランザピンは眠気、めまい、口渇、便秘、および中程度の体重増加を引き起こす可能性があります。[ 40 ]

過剰摂取は、鎮静、毒性抗コリン作用（頻脈およびせん妄を含む）、てんかん発作、動脈性低血圧、錐体外路障害を引き起こす可能性があります。現在、過剰摂取による死亡リスクを評価するにはデータが不十分です。[ 41 ]

クエチアピンによる治療

クエチアピンは、ドパミンD1およびD2受容体、ならびにセロトニン5-HT2aおよび5-HT1c受容体を弱く遮断しますが、5-HT2a受容体に対する親和性はドパミンD2受容体よりも高くなっています。さらに、α1およびα2アドレナリン受容体を遮断しますが、抗コリン作用は示しません。クエチアピンは背側線条体におけるc-fosの活性化を引き起こさず、治療用量では実験動物においてカタレプシーおよびジストニアを引き起こしません。[ 42 ] クエチアピン投与では、アカシジアなどの重大な錐体外路障害は発生しません。しかし、眠気、頭痛、一時的な肝トランスアミナーゼの上昇、および体重増加を引き起こす可能性があります。クエチアピンは血漿プロラクチン値の上昇を引き起こしません。[ 43 ]、[ 44 ]

ジプラシドンによる治療

ジプラシドンは独特な薬理作用プロファイルを有する。5-HT2a受容体およびドパミンD2受容体の強力な拮抗薬であるジプラシドンは、セロトニンおよびノルアドレナリンの再取り込みを阻害する活性阻害剤でもある。ジプラシドンはA9ドーパミンニューロンだけでなくA10ドーパミンニューロンの脱分極も阻害するが、実験動物において高用量投与ではカタレプシーのみを引き起こす。ジプラシドン投与による錐体外路症状の副作用は観察されていない。[ 45 ]

現在、開発初期段階にある新しい抗精神病薬が数多く存在します。次世代の薬剤は、異なる作用機序（例えば、NMDA受容体複合体のグリシン領域の部分作動薬など）を有し、統合失調症の陰性症状を含む様々な症状に作用する可能性があります。[ 46 ]、[ 47 ]

最初の精神病エピソードの治療

2010年のメタアナリシスでは、第二世代抗精神病薬を服用している患者は、第一世代抗精神病薬を服用している患者よりも再発率が低いことがわかった。初めての精神病エピソードを経験する患者、または1年以上治療を受けていない患者では、新世代抗精神病薬による治療を開始することをお勧めします。現在、選択すべき薬剤には、リスペリドン、クエチアピン、セルチンドールなどがあります。2009年のPORT（患者転帰研究グループ）の更新では、初めてのエピソードに対して第一世代抗精神病薬をクロルプロマジン300～500 mg/日相当の用量で、そして複数回のエピソードの履歴がある患者に対しては、第二世代抗精神病薬の開始用量として必要な用量範囲の下限の半分に等しい用量を推奨しました。大きな例外として、クエチアピンの用量を400～500 mg/日まで増やす必要がある場合があることが指摘されています。 [ 48 ] リスペリドンは1日1回1～4mg（就寝前）の用量で処方することが推奨され、最大用量は6mg/日です。オランザピンによる治療は1日1回10mg（就寝前）の用量で開始し、必要に応じて1週間かけて20～25mg/日に増量します。セルチンドールは1日1回12mgの用量で最初に処方され、その後20～24mgに増量されます（すべての用量は就寝前に1回服用します）。クエチアピンによる治療は75mgの用量で開始し、その後1日2回150～300mg（1日300～600mg）に増量します。入手可能な研究結果に基づくと、オランザピンは体重増加と糖尿病のリスクがあるため、統合失調症と診断された青年の第一選択治療薬としては推奨されません。[ 49 ]

治療の初期段階は3週間続きます。治療への反応が良好で合併症がない場合、有効用量で6～12ヶ月間継続されます。[ 50 ] この時点で、さらなる抗精神病薬療法の必要性を評価する必要があります。この期間中に、新たに診断が明らかになる場合があります。慢性統合失調症では、長期の維持療法が必要となる可能性が高くなります。

患者が以前に定型神経遮断薬を処方され、効果と忍容性が良好であった場合は、その薬剤を再開すべきである。定型神経遮断薬の中では、ハロペリドール（5～15 mg/日）とフルフェナジン（4～15 mg/日）が最もよく使用され、適切な用量であれば、通常は重篤な副作用は引き起こさない。以前に抗精神病作用の弱い薬剤（例えば、ペルフェナジンやクロルプロマジン）で効果があった患者には、同じ薬剤を再処方することができる。錐体外路症状の副作用リスクが高いため、定型神経遮断薬は現在、新規診断された統合失調症患者の第一選択薬とはみなされていない。[ 51 ]

治療アルゴリズムでは、初発エピソードにおける電気けいれん療法（ECT）については言及されていません。しかし、特に自傷または他者への危害リスクのある患者においては、治療選択肢の一つとして検討される可能性があります。ECTは、初発エピソード統合失調症の患者よりも、精神病性躁病の可能性も含む「初発エピソード精神病」の患者でより多く用いられます。[ 52 ]

興奮と不眠症の治療

入院直後、患者は興奮し、敵対的になることが多い。落ち着きがあり管理された環境に患者を置くことで、興奮は通常軽減できる。さらに、抗不安作用と催眠作用のあるロラゼパム（0.5～2 mg）を処方して患者を落ち着かせることができる。[ 53 ] ロラゼパムは通常、患者の行動を正常化するために必要な短期間使用される。ほとんどの患者は落ち着きがあり落ち着いた環境に良好に反応するため、ロラゼパムは1～2日間のみでよい。短時間作用型ベンゾジアゼピンが禁忌の場合、興奮を抑えるためにハロペリドール（経口1～5 mgまたは筋肉内1～2 mg）やドロペリドール（筋肉内1～2 mg）などの神経遮断薬を比較的高用量で使用する。これらの薬剤は、ジストニアなどの錐体外路障害を発症する可能性があるため、予備薬と考えるべきである。ドロペリドールは、まれではあるものの、生命を脅かす虚脱を引き起こす可能性があるため、心血管機能障害の緊急治療が必要な場合にのみ投与する必要があります。ロラゼパムと同様に、これらの薬剤は限られた期間（入院後1～2日間）のみ処方されます。

急性精神病エピソードの2つ目の合併症は、しばしば治療が必要となる睡眠障害です。この場合も、ベンゾジアゼピン系薬剤（例：ロラゼパム）が第一選択薬となります。これらの薬剤が禁忌の場合は、ジフェンヒドラミンまたはクロラール水和物を睡眠薬として使用できます。睡眠は急性精神病エピソードの発症後1～2週間以内に正常化するため、睡眠薬の使用は時期的に制限されるべきです。[ 54 ]、[ 55 ]

錐体外路障害の治療

錐体外路障害は、神経遮断薬療法の最も深刻な合併症の一つである。パーキンソン症候群、アカシジア、ジストニアなどの症状が、急激に、あるいは徐々に現れる。[ 56 ] 新世代の神経遮断薬を使用すると、薬剤性パーキンソン症候群を発症する確率は最小限に抑えられる。しかし、クロザピンだけは効果的な抗精神病薬であり、パーキンソン症候群をほとんど引き起こさない。しかしながら、無顆粒球症のリスクがあるため、第一選択薬として使用することは推奨されない。その他の非定型神経遮断薬（リスペリドン、オランザピン、セルチンドール、クエチアピン）は、定型神経遮断薬よりも錐体外路障害を引き起こす頻度は低いものの、特に高用量ではパーキンソン症候群を引き起こす可能性がある。したがって、これらの薬剤を使用する場合は、通常推奨される用量を超えないようにし、患者の状態を定期的にモニタリングすることが重要である。

非定型神経遮断薬の最も重要な利点の一つは、抗精神病薬の効果を損なうことなく、薬剤の投与量を減らすことで薬剤誘発性パーキンソン病の症状を解消できることである。[ 57 ] パーキンソン病の症状が悪化し、患者の生活が著しく制限される場合は、ジフェンヒドラミンやベンゾトロピンなどの速効性抗パーキンソン病薬を処方して症状を改善すべきである。これらの薬の使用は、急性ジストニア反応の発現リスクも低減させる。しかし、非定型神経遮断薬を服用している患者におけるパーキンソン病の症状を改善する主な方法は、薬剤の投与量を減らすことであり、抗パーキンソン病薬は限られた期間のみ処方される。[ 58 ]

定型神経遮断薬の服用中に発症したパーキンソン症候群は、通常、より顕著で持続性があります。その治療の主な方法も神経遮断薬の減量であり、ほとんどの場合、望ましい効果が得られます。抗パーキンソン病薬は有用ですが、可能であれば、急性期にのみ使用する必要があります。定型神経遮断薬を長期間服用中にパーキンソン症候群やその他の錐体外路症状が発現し、用量を減らしても軽減しない場合は、非定型神経遮断薬を服用する必要があります。[ 59 ] 非定型神経遮断薬の服用中に持続性パーキンソン症候群が発現した場合は、同じグループの別の薬を服用する必要があります。これらの対策が効果的でない場合は、クロザピンを処方することができます。

アカシジアの治療

アカシジアは他の錐体外路症候群と併発することがあります。アカシジアは、非定型および定型神経遮断薬の両方によって引き起こされます。この合併症は、神経遮断薬の用量を減らし、β遮断薬を追加処方することで改善します。場合によっては、別のクラスの神経遮断薬への変更が必要になります。クロザピンは、他の治療法に抵抗性のあるアカシジアを軽減することができます。

• 推奨 (レベル D) 急性アカシジアの発症リスクを減らすために、臨床医は抗精神病薬の用量を急激に増やすことを避けるべきである。
• 推奨 (レベル D) 精神障害の臨床的悪化の潜在的なリスクを考慮して、安定した用量の抗精神病薬を投与されている持続性アカシジアの患者に対しては、臨床医は用量の減量を検討すべきである。
• 推奨事項（レベル D） 患者に抗精神病薬を併用する場合のリスクと利点を検討する際、臨床医はアカシジアのリスク増加と、この戦略の臨床的有効性に関する証拠が不足していることを考慮する必要があります。
• 推奨: (レベルD) 抗精神病薬の多剤併用療法が処方され、持続性で臨床的に重大なアカシジアが観察された場合、臨床医は、抗精神病薬の1つを徐々に減量して中止するか、臨床的悪化なしに達成できるのであれば別の抗精神病薬に切り替えることによって、抗精神病薬単独療法の達成を試みるべきである。[ 60 ]

統合失調症の維持療法

初回エピソード精神病に関する最新のガイドラインでは、再発を防ぐため、初回エピソードの寛解後も一定期間抗精神病薬の投与を継続することを推奨しています。例えば、オーストラリア早期精神病臨床ガイドラインでは、抗精神病薬による治療は12ヶ月以上継続できるとされており、英国国立医療技術評価機構（National Institute for Health and Care Excellence）のガイドライン「成人精神病および統合失調症：治療と管理」では、「今後1～2年以内に薬の服用を中止した場合、再発のリスクが高いことを患者に伝える」とされています。[ 61 ] 症状が消失し、患者の状態が安定した後、症状の悪化や再発を防ぐため、長期維持療法が行われます。この段階での治療は通常、外来で行われるため、副作用を最小限に抑え、治療推奨事項の遵守を確実にすることが重要です。この治療段階では、生活の質と費用対効果が特に重要です。これらの目標を達成するには、効果的な心理社会的リハビリテーションと薬物療法を組み合わせる必要があります。[ 62 ]

長期にわたる抗精神病薬療法は、多くの統合失調症患者にとって最適な治療法として長年認識されてきました。対照試験では、神経遮断薬を投与した場合、プラセボを投与した場合に比べて増悪頻度が3分の1に減少することが示されています。高用量の神経遮断薬（クロルプロマジン600～1200 mg相当）は、長年にわたり維持療法に使用されてきました。この治療法を背景に、1960年代から80年代にかけて再発と再入院の頻度は減少しましたが、依然としてかなり高い水準にとどまっていました。治療効果を高めるために、非常に高用量の薬剤を処方する試みがなされましたが、対照試験ではこの戦術の利点は示されていません。さらに、高用量を処方した場合、遅発性ジスキネジアの頻度が増加し、患者の協力意欲（コンプライアンス）が低下しました。[ 63 ]

服薬コンプライアンスの向上を目的として、フルフェナジンとハロペリドールの長期作用型デポ製剤が導入されました。これらの製剤は有効成分が脂質デカノエートに結合しています。これらの製剤は筋肉内投与されます。1回の注射で4週間にわたり血中濃度が安定します。臨床試験では、デポ製剤は経口薬よりも高い再発予防効果を示しました（Davis et al., 1993）。そのため、多くの専門家は、米国ではデポ製剤が十分に活用されていないと考えています。[ 64 ]

神経遮断薬の投与量がクロルプロマジン換算で375mgを超えると、維持療法の有効性は向上しないことが確立されています。同時に、患者の約半数において、最小有効量はクロルプロマジン換算で約50～150mgです。現代の推奨によれば、標準的な維持量はクロルプロマジン換算で300～600mgです。

過去10年間、維持療法のリスクと効果の比をより好ましい方向に変えるための様々な方法がテストされてきました。維持用量を大幅に減らすことで、副作用のリスクを減らし、コンプライアンスを高め、同時にほとんどのパラメータで治療効果を維持できることが判明しました。これらの研究結果は大きな関心を集め、治療の実践に変化をもたらしました。神経遮断薬を標準用量の10％の用量で長期使用すると、増悪の頻度は増加しましたが、患者の社会適応の程度は高く、副作用のリスクは低くなりました。標準用量の20％の用量を処方すると、増悪の頻度も増加しましたが、それほど顕著ではありませんでした。さらに、これらの増悪は外来で治療でき、薬剤の経口投与も追加で処方できました。同時に、陰性症状を含む疾患の他の症状も軽減されました。

患者が維持療法を受けず、再発の最初の症状が現れた時にのみ強力な抗精神病薬療法を開始した場合も同様の結果が得られました。しかし、この方法は患者と精神科医の双方にとって負担が大きく、その結果は一般に低用量維持療法ほど納得できるものではありませんでした。標準用量および低用量維持療法の有効性を症状発現時にのみ投与する療法と直接比較したある研究では、低用量を継続的に使用すると、増悪時のみの治療に比べて（研究期間中の）総薬剤投与量が少なく、精神病症状の再発頻度が低いことが示されました。しかし、これらの両方の方法では、標準用量維持療法と比較して、抗精神病薬が患者に与える影響と陰性症状の重症度が軽減されました。しかし、2年間の研究期間の終了時には、代替治療群の再発率は標準用量維持療法を受けた患者よりも高くなりましたが、精神病症状の重症度に有意差はありませんでした。

提供されたデータにより、以下の推奨事項を策定することができます。

1. ほとんどの患者にとって、一定量の神経遮断薬を投与する長期維持療法が最適です。
2. 典型的な神経遮断薬の用量は、以前使用されていた用量（クロルプロマジン600～1000mg）よりも大幅に低くする必要があります。現在では200～400mgの用量が一般的であり、多くの患者では150～300mg（クロルプロマジン換算）の用量で効果が得られます。
3. デポ製剤は、このタイプの治療に同意した患者の服薬コンプライアンスを改善します。低用量維持療法に関する最良の経験は、デポ製剤を用いて得られています。患者の定期的な観察が可能な場合は、フルフェナジンデカノエート12.5mgを2～3週間に1回、ハロペリドールデカノエート25～50mgを4週間に1回、レスペリドン（コンスタ）25～75mgを2週間に1回投与します。これらの用量で、ほとんどの患者に必要な効果が得られます。精神病が周期的に増悪する場合は、追加の神経遮断薬を数週間経口投与することがあります。
4. 神経遮断薬の長期使用を拒否する患者、および単一の精神病エピソード後の長期寛解の場合、治療は増悪時にのみ実施されます。
5. 副作用が持続する場合は、投与量を減らす必要があります。
6. 遅発性ジスキネジアの最初の症状が現れた場合は、維持療法を中止する（精神病が悪化した場合にのみ神経遮断薬の投与を再開する）、神経遮断薬の投与量を大幅に減らす、または神経遮断薬をクロザピンに置き換える必要があります。

これらの推奨事項は、新世代の神経遮断薬を用いた維持療法の研究結果が得られた後、見直される可能性があります。定型神経遮断薬に抵抗性のある慢性患者において、クロザピンが増悪予防に高い有効性を示すことは既に報告されています。錐体外路症状の副作用の相対リスクを考慮すると、患者が医師の推奨に従いやすくなり、治療効果が向上することが期待できます。しかし、新世代の神経遮断薬に関しては、用量を減らすことでリスクと効果の比を最適化できるかどうかは依然として不明です。一方で、非定型神経遮断薬と低用量の定型神経遮断薬を用いた維持療法の結果を比較することも重要です。リスペリドン4mg/日投与は、ハロペリドール15～20mg/日投与に比べて明らかに有利です。しかし、これらの利点が、1日4～6mgのハロペリドールと3週間に1回12.5mgのフルフェナジンデカノエートとの比較においても維持されるかどうかは不明です。薬剤の選択には、費用対効果比も当然考慮されるでしょう。

統合失調症における治療抵抗性

治療抵抗性統合失調症は、抗精神病薬の適切な用量と投与期間に関する2回以上の試験と服薬遵守の記録にもかかわらず陽性症状が持続する、多様な症状を伴う深刻な臨床問題です。治療反応が部分的または不十分であることは、統合失調症の薬物療法における最も困難な問題の一つです。かつては、治療抵抗性は、薬剤の用量を変化させるか、リチウム、抗てんかん薬、ベンゾジアゼピンなどの追加薬剤を処方することで克服されていました。クロザピンの登場により、新世代の神経遮断薬がこのような患者の治療に広く使用されるようになりました。これは、非定型神経遮断薬が従来の薬剤よりも効果的であるか、副作用が著しく少ないためです。

治療抵抗性とは、適切な薬物療法にもかかわらず、精神病症状（現実の歪んだ認識と混乱した行動）および関連障害が持続することを意味する。[ 65 ]

典型的な神経遮断薬

定型神経遮断薬は、長い間、統合失調症治療の第一選択薬として用いられてきました。これらの薬効は同等と考えられています。100件を超える比較研究のうち、有効性に差が認められたのはわずか1件でした。対照試験では、定型神経遮断薬のいずれかに抵抗性を示した患者のうち、他の従来薬に置き換えることで効果が得られたのは5%未満でした。薬剤の選択は、主に副作用のリスクを低減し、投与量を調整したいという要望によって決定されました。ハロペリドールやフルフェナジンなどの高力価の薬剤は、クロルプロマジンやチオリダジンなどの低力価の薬剤に比べて、錐体外路系の副作用を引き起こす可能性が高くなりますが、眠気や起立性低血圧を引き起こす可能性は低くなります。ハロペリドールとフルフェナジンは、非経口投与用のデポ製剤として入手可能な唯一の神経遮断薬です。これらの薬剤は服薬コンプライアンスを向上させ、より顕著な効果が得られる場合もあります。[ 66 ]

特定の患者に対する神経遮断薬の選択は、以前に処方された薬剤の有効性と忍容性によって異なります。3週間の治療後に臨床的な改善が見られない場合は、血中薬物濃度を測定して、患者が処方された治療計画を遵守しているかどうかを確認する必要があります。患者が薬剤を誠実に服用している場合、4～8週間後に顕著な改善が見られない場合は、薬剤の変更を検討する必要があります。

非定型抗精神病薬

定型神経遮断薬が効果がない場合、非定型神経遮断薬が第一選択薬となります。このグループの中で、最もよく使用されるのはクロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピンの4つです。[ 67 ]

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クロザピン

典型的な神経遮断薬が、薬効の低さや重篤な副作用のために期待される効果を示さない場合に使用することが推奨されます。クロザピンは、厳格な基準に基づいて確立された統合失調症における治療抵抗性を克服する能力が実証されている唯一の薬剤です。

クロザピンは臨床的に顕著な有効性を示すにもかかわらず、特に治療開始1年目においては、すべての患者において社会適応の改善や医療費の削減が期待できるわけではありません。これは、クロザピンが通常、治療が困難で精神科病院に長期間入院する患者に処方されるという事実によって部分的に説明できます。さらに、クロザピンを取り扱う精神科医の数は限られています。他の研究では、クロザピンによる長期治療は費用対効果が高いことが示されています。

クロザピンの最適な使用戦略は、徐々に用量を増量することです。1日200～600mgの用量で効果が期待できます。忍容性が良好な場合にのみ、1日600mgを超える用量への増量が可能です。ミオクローヌス発作はてんかん発作の前兆となる可能性があるため、クロザピンの用量を増量することは推奨されません。クロザピンに反応を示す患者では、通常、最適用量に達してから8週間以内に症状の改善が見られます。

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リスペリドン

リスペリドンは統合失調症の陽性症状を効果的に抑制します。さらに、1日6mgまでの用量で処方された場合、錐体外路障害の発現リスクはプラセボ投与時と変わりません。しかし、1日10mg以上の用量では、錐体外路障害を引き起こし、この副作用は用量依存的です。そのため、リスペリドンの低用量と高用量では臨床効果が異なる場合があります。高用量のリスペリドン（1日8mg以上）の方が効果的であるという証拠はないため、ほとんどの患者にとって2～6mg/日の用量が最適と考えられています。

リスペリドンはハロペリドールよりも効果的であるというエビデンスはあるものの、明確な基準で定義された治療抵抗性統合失調症において、リスペリドンが従来の抗精神病薬よりも優れているかどうかは依然として疑問です。リスペリドンが以前は治療抵抗性であった患者の症状改善を示した症例報告はあるものの、これらの研究は非盲検または後ろ向き研究であり、対照試験が実施されていません。

そのような研究の一つでは、リスペリドンが慢性疼痛の治療においてクロザピンと同等の効果があることが示されました。しかし、この研究では患者を治療抵抗性に基づいて層別化しておらず、また、両薬剤の有効性を適切に比較できるほどの規模ではありませんでした。

リスペリドンはクロザピン抵抗性患者には効果がないことは十分に確立されています。しかしながら、治療抵抗性患者において、生活の質（QOL）を改善し、入院期間を短縮する効果が報告されています。リスペリドンはクロザピンよりも安全性が著しく高く、定型抗精神病薬よりも忍容性が優れているため、治療抵抗性患者にはクロザピンに切り替える前にリスペリドンの使用が推奨されます。

オランザピン

オランザピンはクロザピンと薬理作用が類似しており、神経遮断薬で治療可能な統合失調症に有効です。定型神経遮断薬に比べて錐体外路障害の発現頻度が低く、アカシジアの発現頻度は、本剤投与中もプラセボ投与中も同じです。オープン臨床試験では、抗精神病薬療法に著しく抵抗性を示す一部の患者にオランザピンが有効であることが示されました。しかし、この結果は二重盲検試験では確認できず、不安と抑うつの軽減のみが認められました。最も有効な用量（15～25 mg/日）では、オランザピンはクロルプロマジンよりも有意に忍容性が良好です。オランザピンは定型神経遮断薬に抵抗性を示す患者にも処方できますが、リスペリドンに抵抗性を示す患者の症状を著しく改善する可能性は低いと考えられます。

クエチアピン

ドーパミン受容体よりもセロトニン（5-HT1A）受容体への親和性が高い。比較的活性の低い神経遮断薬である。クロザピンと同様に、1日300～450mgの用量で最大の効果が得られる。本薬は一般的な神経遮断薬よりも安全であり、使用中に錐体外路障害（アカシジアを含む）を発現する可能性はプラセボ投与時と同程度である。

治療に抵抗性のある患者を治療する際には、以下の点に留意する必要があります。

1. 治療に対する抵抗性は、持続的な精神病性障害またはその他の治療が困難な精神病理学的症状の存在によって決まります。
2. 治療抵抗性はさまざまな症状を呈しており、治療に対して完全に抵抗性（難治性）を示す患者がこの範囲の最も重篤な部分を構成します。
3. クロザピンは治療抵抗性患者に最も効果的な抗精神病薬です。
4. 新世代抗精神病薬はクロザピンや典型的な抗精神病薬よりも安全ですが、治療抵抗性患者におけるその有効性は明確に判定されていません。

代替療法による統合失調症の治療

統合失調症の伝統的な治療が奏効しない場合は、代替療法による治療を行う必要があります。これには、補助薬、レセルピン、電気けいれん療法（ECT）などが含まれます。これらの治療法の有効性は証明されていないため、特定の状況でのみ使用できます。

リチウム製剤

リチウムの追加投与により、統合失調症患者の一部は治療抵抗性を克服することができます。リチウムの有効性を評価するには4週間の試験治療で十分です。リチウムは感情障害の患者に特に効果的ですが、他のカテゴリーの患者にも良好な結果が得られています。いくつかのデータによると、リチウムは治療抵抗性の患者の敵意を軽減し、特に興奮状態の患者に有効である可能性があります。[ 82 ]

治療抵抗性統合失調症患者におけるリチウム（補助薬として）の試験では良好な結果が得られていますが、いずれも少数の患者を対象としたものであり、リチウムの有効性は証明されているとは言えません。リチウムを定型神経遮断薬またはクロザピンと併用する場合は、せん妄や脳症のリスクがあるため、注意が必要です。

抗けいれん薬

カルバマゼピンとバルプロ酸は、精神病的症状を伴う双極性感情障害に有効です。しかしながら、これらは統合失調症の補助薬として用いられることが多いです。いくつかの対照試験では、統合失調症患者における補助薬としてのカルバマゼピンの確かな有効性が示されていますが、これらの試験は少数の患者を対象としていました。好ましい変化は概して中程度であり、行動や社会適応といった領域に関係するものでした。カルバマゼピンは統合失調症の再発を予防できないため、神経遮断薬の代替薬として用いることはできません。

カルバマゼピンは、見当識障害、運動失調、無顆粒球症を引き起こす可能性があるため、注意して使用する必要があります。さらに、カルバマゼピンはハロペリドールの血中濃度を約50%低下させる可能性があります。また、中毒性肝炎のリスクがあるため、バルプロ酸を処方する際にも注意が必要です。

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ベンゾジアゼピン

治療抵抗性統合失調症における補助療法としてのベンゾジアゼピンの使用に関する報告は複数あります。結果は様々で、二重盲検試験ではベンゾジアゼピンの有効性が示された一方で、効果がないことが示された試験もあります。統合失調症患者は易怒性や不安を訴えることが多いため、ベンゾジアゼピンが処方されることが多いのは当然のことです。しかし、これらの薬剤の使用は持続的な眠気、疲労、運動失調、薬物依存、行動の脱抑制を伴う可能性があるため、処方には注意が必要です。さらに、ベンゾジアゼピンはクロザピンの毒性作用を増強する可能性があります。統合失調症における抗不安薬は、主に興奮を和らげるため、または神経遮断薬の服用を拒否する患者の前駆症状（再発の初期症状）を治療するために使用されます。

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抗うつ薬

統合失調症患者の多くは、急性期にうつ病を経験し、慢性期にはしばしば意気消沈します。神経遮断薬はうつ病症状を悪化させる可能性があります。かつては、抗うつ薬が精神病を引き起こす恐れがあるため、統合失調症にはほとんど使用されていませんでした。しかし、おそらくそのようなことは起こりそうにありません。一般的に、抗うつ薬はほとんどの統合失調症患者において中等度の効果しか示さず、意気消沈を回復させることはできません。しかし、持続性うつ病または精神病性障害とは別にうつ病エピソードを呈する患者には、抗うつ薬を最小限の有効量で投与すべきです。クロザピンは抑うつ気分に良い影響を与え、自殺リスクを低下させることが示されています。

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統合失調症のその他の治療法

近年、治療抵抗性統合失調症に対するβ遮断薬とレセルピンの有益な効果がいくつかの研究で示されているものの、現在の診断基準を用いたこれらの薬剤の対照試験は実施されていません。したがって、いずれの薬剤も長期治療が有効であるというエビデンスはほとんどありません。

治療抵抗性統合失調症におけるECTの対照試験も実施されていません。クロザピン導入以前には、薬剤抵抗性患者にもECTが有効である可能性が複数の研究で示されていましたが、その効果は病歴の短い患者の方がより顕著でした。2件のオープン試験では、ECTがクロザピン抵抗性患者に一定の効果をもたらす可能性があることが示されています。しかし、ECTの効果の持続性と長期的な有効性については報告されていません。

抗精神病薬療法の有効性を高めるには、以下の原則に従う必要があります。

1. 治療標的、つまり治療の目標とする症状の正確な定義。神経遮断薬は、幻覚、妄想、思考障害、不適切な行動といった統合失調症の陽性症状の治療に効果的です。新世代の薬剤は、特に定型神経遮断薬によって引き起こされる社会的孤立、引きこもり、感情の鈍化といった陰性症状にも影響を与える可能性があります。クロザピンは、敵対的で攻撃的な精神病患者の治療に特に効果的です。治療標的の選択により、薬剤の有効性をより正確に評価することが可能になります。
2. 神経遮断薬の有効性は、最適な用量で十分な期間処方された後にのみ評価できます。この原則は、治療計画に補助薬を追加する前に特に遵守することが重要です。そうしないと、最適な治療法の選択において克服できない困難が生じる可能性があります。典型的な神経遮断薬はしばしば高用量で処方されますが、これは副作用と患者の服薬コンプライアンスの低さにより、（急性精神病においてさえも）治療の有効性に悪影響を及ぼします。
3. 治療に対する明らかな抵抗性の原因として、薬剤耐性の低さや治療計画の遵守不良（ノンコンプライアンス）が考えられることを念頭に置く必要があります。社会的支援の不足や心理社会的支援の欠如も、治療に対する抵抗性の印象を与える可能性があります。したがって、特定の薬剤が無効であると判断する前に、これらの要因を除外する必要があります。ほとんどの神経遮断薬の治療用量範囲は明確に確立されていませんが、血中薬物濃度の測定は、患者が薬剤を定期的に服用しているかどうかを確認するのに役立つため、有用です。
4. 薬剤の併用療法に移行する前に、特定の薬剤による単剤療法の有効性を正確に評価する必要があります。医師はしばしば（時には外部からの圧力を受けて）、患者の精神病理学的症状を全て速やかに除去できる治療法を選択しようとします。しかし、神経遮断薬療法の有効性を高める補助療法の有効性は、いずれの補助療法においても証明されていないことを忘れてはなりません。敵意、易刺激性、不眠症、孤立感は精神病の結果である可能性があり、抗精神病薬療法の成功を背景にしてのみ改善する可能性があります。
5. 薬剤の選択は、錐体外路系の副作用のリスクを考慮して行われます。新世代の神経遮断薬は、ほとんどの患者において錐体外路系の合併症を引き起こさない用量で効果を発揮します。これにより、治療効果の低下につながる持続的な副作用を回避することができます。
6. 前向きな治療姿勢を維持することが重要です。抗精神病薬の選択肢は年々広がっています。たとえ最も重篤な精神疾患であっても、効果的な治療法が見つかるという患者さんの信念を維持することが重要です。
7. 社会心理学的要因に最大限の注意を払い、患者をストレスから守り、患者とその家族が病気の性質について十分に理解するように促す必要があります。これにより治療の有効性が大幅に高まります。

非定型抗精神病薬は定型抗精神病薬とは異なる作用機序を有するため、治療抵抗性の患者を治療する際には、医師は異なる薬剤群の特異的な作用特性を最大限に活用する必要があります。現在、治療抵抗性を克服できる唯一の薬剤はクロザピンです。治療抵抗性の統合失調症に対する他の新世代薬剤の有効性は、厳格な患者選択基準に基づいた、適切に設計された二重盲検試験によって検証されるべきです。

統合失調症の陰性症状の除去

治療抵抗性の症例の多くは陽性症状の持続に焦点が当てられていますが、陰性症状の持続に伴う問題の重要性に対する認識が高まっています。クロザピンをはじめとする新世代抗精神病薬（リスペリドン、オランザピン、クエチアピン）は、二重盲検試験において、従来の抗精神病薬よりも陰性症状の軽減に効果的であることが示されています。しかし、これらの薬剤が統合失調症の主要な陰性症状に直接作用するのか、それとも他の症状の緩和によるものなのかは依然として不明です。

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併存疾患の治療

うつ

定型抗精神病薬による治療を受けている統合失調症患者の多くは、増悪後に持続的なうつ病症状を呈します。このような場合、患者における錐体外路症状の副作用を特定し、陰性症状の重症度と治療の有効性を評価する必要があります。これらの抑うつ気分の原因が除外された場合、「精神病後うつ病」と診断され、抗うつ薬が処方されます。このような症例では、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）が最適な薬剤です。三環系抗うつ薬とは異なり、SSRIはコリン作動性作用を持たず、患者の回復と治療を複雑化させる可能性があります。さらに、SSRIの過剰摂取による致死的転帰のリスクは、従来の抗うつ薬よりも低いです。

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中毒

長期にわたる統合失調症または統合失調症様精神病の患者の多くは薬物依存症を発症します。これらの患者は迅速に認識し、治療する必要があります。12ステッププログラムは多くの患者に有効です。このプログラムは、患者の寛解維持を助ける抗精神病薬と併用することが重要です。薬物乱用は遅発性ジスキネジアの発症リスクを高めるため、これらの患者には可能な限り非定型神経遮断薬を処方する必要があります。

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心因性多飲症

慢性精神病の患者は、しばしば心因性多飲症を呈します。この疾患は、脳の渇きを抑制する機構の機能不全によって二次的に生じると考えられており、行動療法が奏効しないことが多いです。心因性多飲症は、腎機能障害や心機能障害を引き起こす可能性があるため、潜在的に危険な合併症です。この場合、リスペリドンやセルチンドールなど、抗コリン作用が最小限の神経遮断薬が最適な治療薬となります。これらの薬が効果を発揮しない場合は、クロザピンが処方されることがあります。クロザピンは慢性心因性多飲症に有効であり、精神病症状を軽減する一方で、水分摂取量も減少させます。

患者が医師の指示に従わないこと（患者の非遵守）

統合失調症および統合失調症様精神病を長期間患っている患者は、医師の指示に従うことが困難な場合があります。患者の多くは自分の状態を適切に評価できないため、時間の経過とともに医師の指示に従わなくなることがよくあります。指示に従わない理由としては、副作用や、患者に対する治療の明らかな効果がないことが挙げられます。患者が治療計画に従わなくなった疑いがある場合は、錐体外路障害やアカシジアのわずかな兆候でも検出するために、徹底的な検査を受ける必要があります。これらの症状は、検査ではほとんど気づかれない場合が多く、患者を非常に不安にさせる可能性があります。積極的な治療は、コンプライアンスを大幅に向上させます。錐体外路障害の発症を避けるためには、抗精神病薬の効果を維持しながら副作用を最小限に抑えることができるように、神経遮断薬の投与量を慎重に調整する必要がある場合があります。新世代薬剤の中で、クロザピンに加え、セルチンドールとクエチアピンは錐体外路系合併症のリスクが最も低い薬剤です。オランザピンとリスペリドンは錐体外路系障害を引き起こす可能性がありますが（一般的な神経遮断薬よりも程度は低い）、患者の状態を定期的にモニタリングする必要があります。特に、リスペリドンを1日8mgを超える用量で投与した場合、錐体外路系合併症を発症するリスクが高くなります。

副作用がないにもかかわらず患者が推奨事項に従わない場合は、デポ剤の処方が推奨されます。現在、そのような薬剤としてハロペリドールデカン酸塩とフルフェナジンデカン酸塩の2種類が使用されています。ハロペリドールデカン酸塩は、4週間に1回、25～100mgを筋肉内注射で投与します。治療は高用量から開始される場合もありますが、100mgを超えない用量の方が忍容性は高くなります。フルフェナジンデカン酸塩は、3～4週間に1回、25～50mgを筋肉内注射で投与します。デポ剤を使用する場合は、錐体外路障害の有無を患者に注意深く検査し、最小限の有効用量を見つける必要があります（Schooler, 1996）。

持続的な副作用

患者が持続的な動作緩慢または筋硬直を呈する場合は、神経遮断薬の投与量が多すぎる可能性があり、減量する必要があります。投与量を減らしても症状が持続する場合は、患者が服用している薬剤を別のクラスの神経遮断薬に切り替えてください。患者が定型神経遮断薬で治療を受けている場合は、非定型神経遮断薬への切り替えが推奨されます。定型神経遮断薬は「デポ」からゆっくりと放出され続けるため、定型神経遮断薬の投与を中止してから数ヶ月以内に動作緩慢と筋硬直が改善する可能性があります。したがって、新しい薬剤に切り替えた後は、数週間以内に改善が期待できることを患者に説明することが重要です。

同様に、アカシジアが持続する場合は、服用中の神経遮断薬の減量を試みるべきですが、まずは最小有効用量を超えていないか確認する必要があります。アカシジアが持続する場合は、プロプラノロールまたは他のβ遮断薬を追加すると効果がある場合があります。場合によっては、異なるクラスの抗精神病薬への切り替え、例えば非定型神経遮断薬から別の非定型神経遮断薬への切り替えが適切な場合もあります。この方法でアカシジアを改善できない場合は、クロザピンを処方することをお勧めします。

神経遮断薬を服用している患者は、性機能に問題を抱えることが多く、例えば、潤滑不足やインポテンスを経験します。女性は無月経や月経困難症を経験する可能性があり、男性も女性と同様に、乳汁漏出、乳腺の痛みや腫れを経験することがあります。勃起力の低下、潤滑障害、性交痛は、コリン分解作用の強い薬剤の服用によっても説明できます。これらの合併症は、投与量を減らすか、コリン分解作用の弱い薬剤を処方することで対処できます。アドレナリン遮断作用の強い薬剤も、性機能に障害を引き起こす可能性があります。例えば、チオリダジンによる治療中に射精障害が報告されており、おそらく他の神経遮断薬によっても同様の症状が引き起こされる可能性があります。このような場合、薬剤の投与量を減らすことも検討され、この対策が効果がない場合には薬剤の変更が検討されます。乳腺の腫れや圧痛、月経不順は、プロラクチン値の上昇と関連している可能性があります。これは、ドーパミン受容体を効果的に遮断する神経遮断薬の服用によって引き起こされます。このような合併症は、典型的な神経遮断薬、特に高電位の薬剤の使用とリスペリドンの使用の両方で観察されます。この場合、薬剤の用量を減らすことで改善する可能性がありますが、異なるクラスの薬剤への切り替えが必要になることがよくあります。