特発性線維性肺胞炎 - 原因と病態

特発性線維性肺胞炎の原因

特発性線維性肺胞炎の原因は明確に解明されていません。現在、以下の病因因子が議論されています。

• ウイルス感染 - いわゆる潜伏性で「スロー」なウイルス、主にC型肝炎ウイルスとヒト免疫不全ウイルス。アデノウイルスやエプスタイン・バーウイルスも関与している可能性が示唆されている（Egan, 1995）。特発性線維性肺胞炎の発症におけるウイルスの二重の役割に関する見解がある。ウイルスは肺組織の損傷の主な引き金となるだけでなく、既に損傷を受けた組織でウイルスの複製が起こり、それが当然ながら疾患の進行に寄与する。また、ウイルスが細胞増殖を制御する遺伝子と相互作用し、コラーゲンの生成と線維形成を促進することも明らかにされている。ウイルスは既存の慢性炎症を悪化させる能力も有する。
• 環境要因および職業要因 - 特発性線維性肺胞炎と、金属粉塵、木材粉塵、真鍮、鉛、鋼鉄、そして一部の無機粉塵（アスベスト、ケイ酸塩）との長期的な職業的接触との間には関連性があるという証拠があります。攻撃的な病因因子が病因として関与している可能性も否定できません。しかしながら、上記の職業的要因は塵肺症を引き起こし、特発性線維性肺胞炎に関しては、誘因因子として考えられる可能性があることを強調しておく必要があります。
• 遺伝的素因 - この因子の役割は、この疾患の家族性形態の存在によって確認されています。特発性線維性肺胞炎の遺伝的素因の根底には、抗原の処理とTリンパ球への提示に関与するタンパク質をコードする遺伝子の遺伝的多型性があると考えられています。近年、特発性線維性肺胞炎の発症における大きな役割は、遺伝的欠陥、すなわちα1アンチトリプシンの欠乏（これは肺胞中隔、間質組織の破壊、肺気腫の発症に寄与します）とTリンパ球のT抑制機能の低下（これは自己免疫反応の発症を促進します）に起因することが示唆されています。

特発性線維性肺胞炎の病態

特発性線維性肺胞炎で発生する主な病理学的プロセスは、肺の間質組織のびまん性炎症と、それに続く広範囲にわたる激しい線維化プロセスの発症です。

肺間質組織は肺胞壁の結合組織マトリックスであり、主にI型コラーゲンで構成され、上皮基底膜と内皮基底膜に囲まれています。肺胞壁は隣接する2つの肺胞に共通しており、肺胞上皮が両側の壁を覆っています。2枚の上皮層の間には間質があり、そこにはコラーゲンの束、網状繊維と弾性繊維、そして組織球、リンパ球、好中球、線維芽細胞などの細胞と毛細血管網が含まれています。肺胞上皮と毛細血管内皮は基底膜上にあります。

現在、特発性線維性肺胞炎の主な病因としては、以下のものが知られています。

肺間質における持続的な自己免疫プロセスの発達

原因不明の因子の影響により、肺胞および肺間質組織の細胞膜上に抗原が発現します。自己抗原として作用する可能性のあるものには、以下のものがあります。

• 肺組織のタンパク質で、分子量は70～90kDaです。肺胞上皮細胞、特に2型肺胞上皮細胞に局在します。
• 天然コラーゲン。

自己抗原に対する抗体が産生されます。特発性線維性肺胞炎患者の80%において、肺組織タンパク質およびI型、II型、III型、IV型コラーゲンに対する自己抗体が血液中に検出されます。その後、肺において免疫複合体（自己抗原＋自己抗体）が形成され、肺間質において免疫炎症プロセスが進行し、持続的な病態を呈します。

肺胞マクロファージの増殖と活性化

現在、肺胞マクロファージが中心的な炎症細胞と考えられています。肺胞マクロファージは免疫複合体によって活性化され、特発性線維性肺胞炎の発症において以下の役割を果たします。

• 肺の間質組織における炎症プロセスの発達に積極的に関与し、インターロイキン-1および好中球の走化性因子を産生して好中球の蓄積と活性の増加を引き起こし、また顕著な炎症誘発効果を有するロイコトリエンB4を放出する。
• 線維芽細胞およびその他の間葉系細胞の成長と増殖を促進し、肺間質組織の線維化を促進します。肺胞マクロファージは、成長因子（血小板増多因子、インスリン様成長因子、形質転換成長因子）とフィブロネクチンを分泌します。成長因子の影響下で線維芽細胞の活性化と増殖が起こり、フィブロネクチンは線維芽細胞に対して走化性作用を有します。活性化された線維芽細胞は、マトリックスコラーゲン、タンパク質分解酵素の阻害剤であるエラスチンを集中的に合成し、線維化の進行を引き起こします。
• 肺実質にダメージを与える酸素ラジカルを放出します。

好中球、好酸球、肥満細胞の活性化と増殖

肺胞マクロファージの活性化に加えて、IFA の病因において重要な役割を果たす他の細胞の活性化と増殖が起こります。

• 好中球の活性化 - 好中球は肺胞中隔、特に肺胞自体に集積し、特発性線維性肺胞炎における主要なエフェクター細胞と考えられています。好中球は、プロテアーゼ（コラーゲナーゼ、エラスターゼ）、酸素ラジカルなど、多くの損傷因子を放出します。
• 好酸球の活性化 - 炎症誘発性および損傷効果を持つ多数の物質（ロイコトリエン、プロテアーゼ、酸素ラジカル、好酸球カチオンタンパク質、巨大塩基性タンパク質など）の放出を伴う。
• 肥満細胞の蓄積と活性化 - 線維化の領域では肥満細胞の数が急増しており、これは線維化の形成における肥満細胞の役割を示しています。さらに、肥満細胞は脱顆粒し、ロイコトリエン、ヒスタミン、炎症性プロスタグランジンなどの多くの炎症性メディエーターを放出します。

肺胞上皮細胞の損傷

Adamsonら（1991）の研究は、肺胞上皮細胞の損傷が、その下にある結合組織および間質線維化の発達を促進することを明らかにしました。これは、肺胞上皮細胞の損傷とともに再生プロセスが起こり、再生中の上皮細胞、主に2型肺胞上皮細胞が線維化因子（形質転換因子、腫瘍壊死因子）を産生するという事実によるものです。

病気の発症と進行におけるリンパ球の役割

リンパ球は以下のように病態に関与します。

• TヘルパーT細胞とTサプレッサーT細胞の比率の不均衡が生じ、TサプレッサーT細胞の活性が著しく低下します。その結果、TヘルパーTリンパ球とBリンパ球が活性化され、自己抗体の産生と自己免疫反応の発症に好ましい条件が整います。
• 細胞傷害性Tリンパ球は著しく活性化されます。細胞傷害性Tリンパ球は、Tヘルパー細胞によって産生されるインターロイキン-2とT細胞分化因子の影響下で、休止期のT前駆細胞から形成されます。活性化された細胞傷害性Tリンパ球は、間質組織中の自己抗原と直接相互作用し、炎症プロセスを促進し、線維化の進行を刺激します。Tリンパ球によって産生されるγ-インターフェロンは、ELISAの開発におけるマクロファージの役割についても既に説明しました。
• 肺線維症の発症におけるリンパ球の役割は増大します。通常、リンパ球は遊走阻害因子を分泌し、コラーゲン合成を30～40%阻害します。ELISA法では、この因子の産生が大幅に減少するか、完全に停止します。これに伴い、リンパ球は大量のリンフォカインを産生し、線維芽細胞の増殖を促進し、肺胞マクロファージのコラーゲン合成能力を活性化します。

「タンパク質分解活性 - 抗タンパク質分解」システムの障害

特発性線維性肺胞炎は、タンパク質分解酵素の活性が高いという特徴を示す。好中球はタンパク質分解酵素の主な供給源であり、コラーゲンを分解するコラーゲナーゼとエラスターゼを分泌する。線維化過程に関与する細胞（肺胞マクロファージ、単球、線維芽細胞、好酸球）もコラーゲン分解活性を有する。好中球コラーゲナーゼの影響下でのコラーゲンの激しい分解は、肺間質組織における病的なコラーゲンの再合成を促進する。抗タンパク質分解系は、高濃度のタンパク質分解酵素、特にコラーゲナーゼを不活性化することができない。これは、α1アンチトリプシンの阻害作用が主にエラスターゼに作用し、コラーゲナーゼへの阻害作用ははるかに弱いためである。

プロテアーゼ-アンチプロテアーゼシステムの不均衡の結果、コラーゲンの分解、さらには肺の間質組織の線維症の発症につながる条件が整えられます。

脂質過酸化の活性化

脂質過酸化（LPO）の活性化は、特発性線維性肺胞炎に極めて特徴的な現象です。LPOの集中的な投与によって、遊離酸素ラジカルと過酸化物が生成され、肺組織に損傷を与え、リソソーム膜の透過性を高め、そこからタンパク質分解酵素の放出を促進し、線維化の進行を促します。LPOの活性化に伴い、LPOを阻害する抗酸化システムの活性は著しく低下します。

上記の病原因子の作用の結果、肺実質の上皮細胞と内皮細胞の損傷と炎症が発生し、続いて線維芽細胞の増殖と線維症の発症が起こります。

病理形態学

Katzenstein (1994、1998) による現代の分類では、4 つの形態が区別されています。

1. 最も一般的な病型は、通常型間質性肺炎です（特発性線維性肺胞炎全体の90%を占めます）。病理学的経過の初期段階では、浮腫、リンパ球、単球、形質細胞、好酸球による肺胞壁への顕著な浸潤、そしてコラーゲンを合成する線維芽細胞塊の出現が形態学的特徴となります。病状の進行期には、損傷した肺胞内にタンパク質の堆積物、ムチン、マクロファージ、コレステロール結晶が認められ、立方状の肺胞上皮で覆われた嚢胞状に拡張した気室が形成され、1型肺胞上皮細胞が2型肺胞上皮細胞に置換されます。正常な肺実質は粗い結合組織に置換されます。肉眼的観察では、肺組織の圧縮、皺、そして「蜂巣肺」の様相が認められます。
2. 剥離性間質性肺炎 - 特発性線維性肺胞炎全体の中で、この病型の頻度は5%です。この病型の代表的な病理形態学的所見は、肺胞腔内に多数の肺胞マクロファージが存在することです。肺胞は2型過形成肺胞上皮細胞で覆われています。肺胞隔壁はリンパ球、好酸球、線維芽細胞で浸潤していますが、他の特発性線維性肺胞炎と比較して、線維化の程度は弱いです。剥離性間質性肺炎は、グルココルチコイドによる治療に良好な反応を示すことが特徴で、死亡率は25%を超えません。
3. 急性間質性肺炎 - この病型は1935年にハマンとリッチによって初めて報告され、通常は両研究者の名にちなんでハマン・リッチ症候群と呼ばれています。この病型の形態学的変化は、通常の間質性肺炎とある程度類似しています（肺間質の顕著な炎症と浮腫、肺胞のびまん性損傷、2型肺胞上皮細胞の増殖、間質線維化の進行）。しかし、この疾患は重篤な劇症型を特徴とし、予後は非常に不良で、死亡率は90%に達します。
4. 非特異性間質性肺炎/線維症は、1994年にカッツェンシュタインとフィオレルによって記述され、特発性線維性肺胞炎の全形態の5%を占めています。この形態は、形態学的所見の均一性を特徴とし、肺間質における炎症と線維化の強度が非常に均一に発現しています。つまり、それらは同じ発達段階にあります。これは、例えば、特発性線維性肺胞炎の最も一般的な形態である通常の間質性肺炎とは異なります。通常の間質性肺炎では、初期段階では炎症が優勢で、後期段階では激しい線維化が見られます。おそらく、このような形態学的特徴のため、非特異性間質性肺炎は亜急性の経過を特徴とし、患者の80%で病理学的過程が安定または退行し、死亡率は11～17%です。

MMイルコビッチとLNノビコワ（1998）が示唆する特発性線維性肺胞炎の形態学的所見を要約すると、この疾患における肺実質の変化は、相互に関連する3つの段階（相）として現れる。すなわち、間質性（程度は低いが肺胞性）浮腫、間質性炎症（肺胞炎）、そして間質性線維化であり、肺胞炎が中心的な役割を果たす。最も顕著な病理形態学的変化は、肺の末梢部（胸膜下）に認められる。

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