糖尿病性腎症の治療戦略

糖尿病性腎症の治療戦略は、次の 3 つの段階に分けられます。

• 正常アルブミン尿患者の腎臓病変の発症を予防することを目的とした糖尿病性腎症の一次予防。
• 糖尿病性腎症の二次予防（微量アルブミン尿患者の治療により糖尿病性腎症の重篤なタンパク尿期を予防する）
• 糖尿病性腎症の三次予防（タンパク尿を伴う糖尿病患者に対する、腎濾過機能の低下および慢性腎不全の進行を遅らせるための治療法）。

一次予防

糖尿病性腎症の一次予防の目標は、糖尿病性腎症の発症リスクが高い、正常アルブミン尿を有する糖尿病患者における微量アルブミン尿の発生を予防することです。微量アルブミン尿を発症するリスク群には、以下の糖尿病患者が含まれます。

• 炭水化物代謝の不十分な補償（HbA1c＞7％）
• 糖尿病の罹病期間が5年以上であること
• 過剰濾過および機能的腎予備能の低下;
• 網膜症の存在;
• 高脂血症の存在。

糖代謝の代償は、血糖降下薬の合理的な選択によって達成されます。大規模研究のデータによると、最適な糖代謝の代償（HbA1c値を7.5%未満に低下させること）により、DCCT試験では微量アルブミン尿のリスクを34%、タンパク尿のリスクを43%低減でき、UKPDS試験では細小血管症のリスクを25%低減できることが示されています。

ACE阻害薬を抑制用量（5mg/日）で腎内血行動態の正常化に使用することについて議論する。MV Shestakovaらの研究では、過剰濾過を伴う糖尿病患者と機能的腎予備能の欠如を対象とした試験において、ACE阻害薬を抑制用量で1ヶ月間投与した結果、糸球体内血行動態パラメータが回復した。しかしながら、最終的な治療戦略の策定には、大規模な対照ランダム化試験が必要である。

したがって、糖尿病性腎症の一次予防の主な原則は、炭水化物代謝の理想的（最適）な補償、つまりHbA1cを7.5%未満に維持し、糸球体内高血圧の兆候がある場合（機能的腎予備能がない場合）でも血圧が正常であればACE阻害薬を処方することであると考えられています。

二次予防

糖尿病性腎症の二次予防とは、微量アルブミン尿の段階にある糖尿病性腎症患者における腎臓の病理学的変化の進行を予防することを目的とした治療措置を指します。前述の通り、これは糖尿病性腎症の最終段階であり、可逆的な段階であるため、早期に診断し、必要な予防措置をすべて講じることが極めて重要です。

微量アルブミン尿段階における糖尿病性腎症の急速な進行の最も重要な危険因子はいくつか特定できます。

• HbA1c＞7.5％、アルブミン尿100mg/日以上
• 血圧 > 130/85 mmHg;
• 血清総コレステロールが5.2 mmol/lを超える。

前の段階と同様に、微量アルブミン尿からタンパク尿への移行を防ぐことを目的とした主な治療原則には、炭水化物代謝の補償、腎臓内血行動態の修正、必要に応じて降圧療法および脂質低下療法が含まれます。

1型糖尿病患者の炭水化物代謝を補うために、強化インスリン療法の実施は、質の高い代謝コントロールを達成する上で不可欠である。これまでに5件以上の大規模多施設共同ランダム化試験が実施され、強化インスリン療法は従来の治療法と比較して、糖尿病の良好な代償効果と微量アルブミン尿段階における糖尿病性腎症の進行抑制に優れていることが確認されている。

研究結果を分析した結果、最適な炭水化物代謝の代償を行っても、すべてのレベルの微量アルブミン尿が可逆的であるわけではないことが判明しました。例えば、ステノの研究では、微量アルブミン尿が100mg/日未満の場合は、糖尿病の代償により尿中アルブミン排泄量が正常値まで減少しましたが、微量アルブミン尿が100mg/日を超える場合は、糖尿病の代償を長期にわたって行っても尿中アルブミン排泄量は減少しないことが示されました。

微量アルブミン尿期の1型糖尿病および糖尿病性腎症を有する正常血圧患者を対象に、ACE阻害薬の腎保護作用を2～8年間にわたり検証する無作為化二重盲検対照試験が多数実施されている。すべての試験において、ACE阻害薬は微量アルブミン尿期の糖尿病性腎症の進行を効果的に抑制するというコンセンサスが得られている。最大規模の試験では、微量アルブミン尿を伴う1型糖尿病患者235名を対象に、2年間の治療後、カプトプリル投与群ではわずか7%、プラセボ投与群では21%にタンパク尿が発現したことが明らかになった（The Microalbuminuria Captopril Study Group, 1996）。微量アルブミン尿の患者に対する ACE 阻害剤による長期治療（8 年以上）により、腎臓の濾過機能が維持され、SCF の年間減少が防止されます。

2型糖尿病患者におけるACE阻害薬の使用に関する国内外のデータは、1型糖尿病患者と比較して少ないものの、説得力に劣るものではありません。この群の患者においても、薬剤の使用による顕著な腎保護効果が得られています。微量アルブミン尿を伴う2型糖尿病患者におけるACE阻害薬の使用に関する初の長期ランダム化二重盲検試験では、5年間の薬剤投与後、タンパク尿が発現した患者はわずか12%であったのに対し、プラセボ投与では42%の患者に発現しました。ACE阻害薬投与患者のSCF年間減少率は、プラセボ投与患者と比較して5倍遅くなりました。

微量アルブミン尿を伴う患者において脂質異常症（高コレステロール血症および／または高トリグリセリド血症）が検出された場合、高脂質血症は糖尿病性腎症の進行における主要な要因の一つであるため、脂質代謝を正常化するための一連の対策を実施する必要があります。これらの対策には、非薬物療法と有効成分を含む薬剤の投与が含まれます。脂質低下療法が成功すれば、糖尿病性腎症の進行速度を大幅に遅らせることができます。

障害された腎内血行動態の回復は、非薬物療法、特に動物性タンパク質の摂取制限によって達成できます。実験的研究では、高タンパク質食は糸球体内高血圧を悪化させ、結果として糸球体硬化症の急速な進行につながることが示されています。このため、微量アルブミン尿の段階では、糸球体内高血圧を軽減するために、食事中のタンパク質摂取を適度に制限することが推奨されます。腎障害のこの段階における食事中の最適なタンパク質含有量は、1日の総摂取カロリーの12～15%、つまり体重1kgあたりタンパク質1g以下である必要があります。

糖尿病性腎症の二次予防の基本原則：

• 炭水化物代謝の理想的な（最適な）補償 - HbA1c を 7.5% 未満に維持する。
• 正常血圧レベルでは降圧剤の投与量を減らし、血圧が上昇した場合は平均的な治療量で ACE 阻害薬を使用する。
• 脂質低下療法の実施（重度の高脂血症の場合）
• 動物性タンパク質を適度に制限した食事（体重1kgあたりタンパク質1g以下）。

三次予防

糖尿病性腎症のタンパク尿期にある糖尿病患者における腎濾過機能の急激な低下および慢性腎不全の発症を予防することを糖尿病性腎症の三次予防といいます。

タンパク尿期の糖尿病患者における腎臓窒素排泄機能の急速な低下の危険因子：HbA1c>8%、血圧>130/85 mmHg、高脂血症（血清総コレステロール5.2 mmol/l以上、血清トリグリセリド2.3 mmol/l以上）、1日2 g以上のタンパク尿、高タンパク食（体重1 kgあたり1 g以上のタンパク質）、動脈性高血圧の体系的な治療（特にACE阻害薬による）の欠如。

慢性腎不全の急速な発症に対する上記の危険因子に基づくと、この段階での主な治療原則は、炭水化物代謝の補償、血圧の補正、脂質低下療法、および低タンパク質食です。

1型糖尿病患者において、タンパク尿期における糖代謝の代償／代償不全を維持するための最も合理的な方法は、依然として強化インスリン療法です。2型糖尿病患者においては、経口血糖降下薬の使用が推奨されます。これらの薬が効果を発揮しない場合は、インスリン療法に移行します。

タンパク尿期における糖尿病患者のその後の運命は、降圧薬の選択に大きく左右されます。重症糖尿病性腎症の患者が血圧を130/85mmHg以下に安定させることができれば、腎臓の濾過機能の低下速度は3～5倍遅くなり、末期腎不全の発症が大幅に遅れます。強力な降圧作用と腎保護作用を持つACE阻害薬は、タンパク尿期の糖尿病性腎症患者に最も効果的です。降圧効果を高めるために、このグループの薬剤はカルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、β遮断薬と併用することができます。

糖尿病に対する積極的な脂質低下療法は、炭水化物代謝の代償（または代償不足）が達成された後にのみ開始されるべきです。コレステロール値が5.2～6.2 mmol/lの範囲内に留まる場合は、低コレステロール食の摂取、身体活動量の増加、アルコール摂取量の制限などを含む非薬物性脂質低下療法が処方されます。これらの対策を行っても3ヶ月以内にコレステロール値が低下しない場合は、薬物性脂質低下療法が処方されます。

血清コレステロール値が非常に高い場合（6.5 mmol/l 以上）、このようなコレステロール値は心血管病変による死亡リスクが高いため、活性薬物による脂質低下療法が直ちに処方されます。

顕著なタンパク尿の段階では、動物性タンパク質の摂取量をより厳しく（体重1kgあたり0.7～0.8gまで）減らす必要があります。このような制限は、高タンパク食による腎臓への血行動態負荷を軽減し、腎臓へのタンパク質の濾過負荷を軽減するために必要です。糖尿病患者における低タンパク食の有効性は、数多くの臨床研究で長年実証されており、糖尿病性腎症の顕著な段階にある患者において、タンパク尿の減少、腎臓濾過機能の進行性低下の緩和、血圧の安定化が示されています。このような動物性タンパク質摂取量の制限は、中等度のタンパク尿患者だけでなく、尿中タンパク質損失が3.5g /日を超えるネフローゼ症候群が進行した患者にも遵守する必要があります。