ストレスから身を守る薬

多くの薬理学的グループの薬物には、ストレス保護効果、つまりさまざまな程度のストレスからの保護がありますが、被害者への投与は同時にいくつかの問題の解決策を提供する必要があるため、さまざまな理由から、それらのすべてがショックの予防および治療の使用に適しているわけではありません。

• 症状の重症度、将来の運命、その他の社会的要因の自己評価を含む、トラウマの精神的要素の影響から中枢神経系を保護し、被害者にとって相対的な「心理的快適さ」（抗不安作用、鎮静作用、必要に応じて抗うつ作用）を生み出す。
• 標準的な適応性神経栄養反応および神経内分泌反応の発現の制限。重度のストレス下および実用的不確実性の状況下では、最大限の緊張で活性化され、多くの望ましくない症状（心臓活動の不十分な増加、抵抗血管のけいれん、免疫力の低下、胃および腸粘膜の潰瘍など）を引き起こします。
• 興奮、多幸感の除去、同時または連続して投与された鎮痛剤の作用の増強。

ショック状態における栄養機能と内分泌機能の調節における様々なレベルでの深い神経栄養遮断（神経麻痺）という概念は、G. Labori (1970) によって初めて提唱されました。これは、当時新たに発見されたフェノチアジン群（クロルプロマジンまたはラルガクチル、アミノジン）の強力な神経遮断薬をベースとした「溶解性カクテル」を用いて、生体の相対的な反応性を高めることを意図していました。その強力な中枢性精神鎮静作用は、末梢におけるアドレナリン抑制作用によって補完されました。この「カクテル」には、抗ヒスタミン薬（ジプラジンまたはジフェンヒドラミン）とm-抗コリン薬も含まれていました。神経麻痺を用いることで、外傷に対する不要な過剰な中枢性反応と反射反応をすべて遮断し、代謝プロセス、体温、酸素消費量を低下させ、生体の機能と反応性を低エネルギーレベルに導くという概念でした。

しかし、「深部神経麻痺」は、循環障害の悪化など、重大な副作用を伴いました。この形態では、ショックを伴う外傷における神経栄養遮断法は、その正当性を証明できませんでした。この方法への過度の熱狂と、末梢α遮断作用が顕著で制御不能な強力なフェノチアジン系神経遮断薬（クロルプロマジン、タイゼルシンなど）の根本的な欠陥が、循環血液量（CBV）の不足と頻脈を背景に危険な低血圧を引き起こすという点から、この考えは揺るがされました。その後、CBV不足を補填した後、血管痙攣や微小循環障害の治療に、クロルプロマジンを最小用量（0.1～0.15 mg/kg）で使用することがありました。

精神鎮静剤としての神経遮断薬の使用は、1970年代初頭にブテロフェノン誘導体、特にドロペリドールが臨床に導入されたことで再開されました。1959年から1969年には、非常に強力な鎮痛剤であるフェンタニルと併用し、「神経遮断鎮痛法」という形で麻酔科診療に導入されました。この方法は、主に2つの点で神経麻痺とは根本的に異なります。神経遮断鎮痛法は生命活動の抑制を目的としておらず、アミナジンや「溶解性カクテル」のような顕著な副作用のない薬剤によって作用します。この方法は広く普及し、現在でも浅麻酔の基盤として、特にショックを伴う外傷に対する緊急介入を確実に行うために用いられています。神経遮断鎮痛法は麻酔科医や蘇生医によって詳細に研究されており、その成分であるドロペリドールとフェンタニルは、特に診療所で、また（頻度は低いが）外傷、火傷、心筋梗塞の患者に援助を提供するための入院前段階で使用され始めている。

フェノチアジン系薬剤と同様に、ドロペリドールの中枢神経遮断作用および抗精神病作用は、ドーパミン作動性α遮断作用と関連しています。さらに、ドロペリドールは中等度の抗セロトニン作用を有しますが、フェノチアジン誘導体にある程度内在する中枢性抗ヒスタミン作用およびm-抗コリン作用は実質的に欠いています。ドロペリドールのこれらの特性は、非常に強力な「総合的」精神鎮静作用として発現します。これは、自発性と意欲の喪失を伴う、意識と批判的態度を維持しながら、自分自身と周囲への完全な無関心状態です。言い換えれば、十分な用量を投与した場合のドロペリドールの中枢作用は、鎮静剤群のフェノチアジンの作用と非常に類似しています。ドロペリドールは多くの特性においてアミナジンよりも優れていますが、おそらく最も重要な違いは、血管壁に対する「ソフト」なα遮断作用です。したがって、血液量減少がない場合には、重度の低血圧を引き起こさず、反応性血管けいれんの緩和および全末梢血管抵抗 (TPR) の適度な低下が有益です。

ショックの予防と治療に使用される様々なグループの抗ストレス薬

活動の性質	アミナジン、ティゼルシン、その他のフェチアジン	ドロペリドールおよびその他のブチロフェノン	シバゾン（セドクセン）およびその他のベンゾジアゼピン	オキシ酪酸ナトリウム（麻薬用量未満）
全身鎮静効果	+++	++++	++	++
特定の不安政治的（ストレス防御的）性質			+++	+
順行性健忘	-	-	+	-
麻酔の増強	+++	++++	++	++
鎮痛作用の増強	+++	++++	+	+
鎮痛剤による呼吸抑制の増強	+++	+++	+	+
自身の催眠（全身麻酔）効果			++	+++
外科的ストレスからの心血管系の保護	+	+	+++	+
循環血液量の減少を伴う動脈性低血圧、虚脱のリスク	++++	++	+	+
制吐効果	++	+++	-	-
動物における外傷性ショックのモデル化における保護効果	+	++	+++	++
ストレスによる組織損傷の予防			+++	+

神経遮断鎮痛薬の各種溶液1ml中の有効成分含有量（TM Darbinyan、1969年による）

準備	有効成分、mg/ml
フェンタニル	0.05
ドロペリドール	2.5
視床下部	0.05（フェンタニル）+ 2.5（ドロペリドール）
イノバン（イノヴァー）	0.02（フェンタニル）+ 1.0（ドロペリドール）

神経弛緩鎮痛の実施のために、神経麻痺薬と鎮痛薬の混合物も提案されている。

研究では、フェンタニルとドロペリドールを1:50の割合で混合すると、フェンタニルの鎮痛効果が増強され、副作用（嘔吐、筋緊張亢進、その他のコリン作動性反応）が軽減されることが示されています。しかし、外傷やショックにおいて、サラモナルやイノバンなどの薬剤を併用しても、これらの薬剤の薬物動態が異なるため、単独で使用する場合と比べて特に利点はありません。

神経遮断薬の一般的な欠点は、選択的な抗不安作用が欠如している（または弱い）ことであり、その結果、恐怖、不安、そして否定的な感情の病的な「核」を抑制できない。感情的反応や一般的に神経性の身体反応の抑制は、その「全体的な」精神鎮静効果の副次的なものである。ショック状態や神経遮断鎮痛において実際に使用される用量では、麻酔薬を併用しない限り、神経遮断薬は確実な順行性健忘を生じさせず、集中治療室や手術中に経験した出来事は患者の記憶に残る。

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漸進的ストレス治療薬としてのベンゾジアゼピン

外傷、心筋梗塞、その他のショックを引き起こす状況において、ストレスとその影響から身体を守るための比較的新しい、そしておそらく最も進歩的なアプローチは、ベンゾジアゼピン系抗不安薬の使用です。この大規模なグループ（現在、世界では20種類以上のベンゾジアゼピン系薬剤が使用されています）の最初の代表例は、1960年から1963年に臨床診療に導入されました（リブリウム、バリウム）。その後、多くの研究者による実験において、重度のストレスやショックを引き起こす外傷に対するベンゾジアゼピン誘導体の保護効果が実証されました（Bazarevich G. Ya. et al., 1984）。

神経遮断鎮痛剤として使用される薬剤の作用持続時間（分）（TM Darbinyan、1969年による）

準備	行動の開始		最大		間隔
	V/m	入/V	V/m	入/V	V/m	入/V
フェンタニル	5	0.5	15	2	45	30
ドロペリドール	15	5	40	20	480	360

ベンゾジアゼピンの重要な特徴は選択的な抗不安作用であり、これは神経遮断薬にはほとんど見られず、用量の増加に伴い、全身鎮静作用、抗けいれん作用、鎮痛増強作用、および催眠作用（催眠作用から全身麻酔作用まで）が発現します。これらの特性は、特殊なベンゾジアゼピン受容体（BR）の活性化によるもので、この受容体は（C1イオン用の膜チャネルを開くことにより）抑制性GABAシナプスにおける生理学的制限作用の伝達を促進します。これらの受容体の内因性リガンドは正確には特定されていませんが、GABA終末からメディエーターと同時に放出される調節ペプチドである可能性があります。ペプチド（またはベンゾジアゼピン）のGABA受容体複合体に対する調節作用の結果、中枢神経系シナプスにおける抑制シグナルの伝達が著しく促進され、強化されます。したがって、適度な用量のベンゾジアゼピンは、脳内で生理的に必要であり、特定の場所と特定の瞬間に含まれる場合、抑制伝達の効率を高めます。神経化学者の研究によると、これらは主に、中枢神経系のさまざまなレベル（主に大脳辺縁系感情生成系、大脳皮質および小脳）にあるフィードバックベースの制限的な短い軸索介在ニューロンです。脳の全シナプスの30～50％が抑制性GABA作動性であると考えられています。脳の異なる伝達（ペプチド作動性、プリン作動性、セロトニンなど）を行う抑制性シナプスを考慮すると、この割合は大幅に増加します。言い換えれば、中枢神経系のさまざまなレベルには、過剰な興奮性信号を制限し、重要な信号を区別および識別するように設計された強力で分岐した（短い軸索と長い軸索の）抑制システムがあります。ショックによる外傷の状況下で求心性システムを極度に活性化させるのにこの薬を使用することは、脳と身体全体を保護するための実際の薬理学的手段となります。

薬理学的分析に基づいて、現在少なくとも2種類のBRが区別されています。タイプI受容体は主に大脳辺縁系に局在し、明らかに大脳皮質にも局在しています。それらの活性化は抗不安作用と抗けいれん作用に関連していますが、タイプII BRは鎮静作用、催眠作用を担っていますが、明らかにそのような選択的機能は持たず、バルビツール酸系薬物と相互作用する可能性があります。鎮痛と麻酔の増強、時には観察される呼吸中枢の抑制も、薬物とタイプII受容体の相互作用によるものであると考えられる理由があります。ベンゾジアゼピンのこれらの特性（呼吸抑制を除く）は、ショック性外傷では過剰ではなく、中等度の症状には有用です。ベンゾジアゼピン系薬物は、薬理活性のスペクトルにおいて互いに多少異なります。これらの薬剤の重要な利点は、病院前ケア段階におけるショック予防手段としてだけでなく、臨床現場では鎮静剤や麻酔薬としても同時に使用できることです。ベンゾジアゼピン系薬剤（シバゾン、セドクセン、ジアゼパムが最もよく使用されます）のこうした特性に基づいて、「バランス麻酔」（トランキロ鎮痛、アタラナルジェシア）の現代版の一つが構築されています。本質的には、この方法は神経遮断薬を抗不安薬に置き換えた点においてのみ、神経遮断鎮痛法と異なります。しかし、安全性において一定の利点があるだけでなく、低血圧のリスクが低い（末梢α遮断作用がない）など、いくつかの有用な特性も備えています。しかし、シバゾン（およびドロペリドール）を基盤として完全な外科麻酔を構築することはできません。その催眠作用が十分に発揮されないためです。フェナゼパムもこの目的には適していません。

緊急手術を含むあらゆる医療段階において患者を導くための最も有望な薬剤の一つは、ロヒプノール（フルニトラゼパム）と考えられており、このために必要な特性を備えています。しかし、シバゾン、フェナゼパム、ロヒプノールの3つの薬剤はいずれも作用持続時間が長く（T0.5値が19～60時間）、その効果を制御できず、過剰または残存する麻酔後うつ病の除去が大きな困難を伴います。ベンゾジアゼピン系薬剤によるうつ病は、アデノシン拮抗薬（テオフィリンまたはユーフィリン）によって非特異的かつ部分的にしか緩和されません。近年、ベンゾジアゼピンのイミダゾール誘導体である特異的ベンゾジアゼピン拮抗薬（アネキサートまたはフルマゼニル）が開発され、臨床で試験されました。この薬剤は毒性が低く信頼性が高く、3～5時間にわたってベンゾジアゼピン系薬剤のすべての作用を除去します。したがって、ベンゾジアゼピンの過度の精神抑制効果を止めるという問題は根本的に解決されたとみなすことができます。

ジアゼパム（シバゾン）とロヒプノールの作用の比較（Bergmann H., 1978による）

効果	ジアゼパム	ロヒプノール
鎮痛剤	-	-
鎮痛剤の増強	+	++++
鎮静効果	+	+++
催眠作用（全身麻酔作用）	-	-n-
健忘症	+	++
抗けいれん作用	+	+++

このグループの薬剤は、中等度の精神鎮静作用を有し、追加の血行動態障害を伴わず、むしろ心臓への悪影響から保護するため、心原性ショック、機械的損傷や火傷による興奮状態の患者に有用である可能性がある。シバゾン、フェナゼパム、ロヒプノールの欠点は、水に溶けないことである。プロピレングリコール溶液の使用は組織刺激を伴い、静脈炎（3～5%）を引き起こす可能性がある。刺激性のない水溶性ベンゾジアゼピン系薬剤が得られる可能性は、ミダゾラムを例に実証され、さらなる研究への道が開かれた。

このように、作用機序と薬理学的特性の総合的な評価により、ベンゾジアゼピン誘導体は今日、他のストレス保護薬よりも優れた臨床的要件を満たしています。これは、入院前段階における複合ショックの予防、集中治療室における初期治療、そして緊急外科介入時のバランス麻酔の構成要素として不可欠な要素としてです。ベンゾジアゼピンに対する特異的な解毒剤の発見により、ベンゾジアゼピン誘導体の使用はより安全になっています。

神経向性薬を用いたショックの予防と治療におけるもう一つのアプローチは、GABA受容体の直接作動薬（オキシ酪酸ナトリウム、フェニブト、パントガンマなど）の使用です。GABA自体とは異なり、これらの薬剤は脳波脳板（BBB）を良好に通過し、脳内で必要な濃度を作り出します。また、ベンゾジアゼピン系薬剤とは異なり、生理学的に正当化されるGABA受容体の「選択的活性化」ではなく、投与量に比例した広範な活性化を引き起こし、天然のメディエーターを置き換えます。これにより、鎮静から麻酔まで、精神鎮静効果の段階が異なります。ストレス保護効果は鎮静を背景に発現し、ベンゾジアゼピン系薬剤の導入よりも選択性が低くなります。

オキシ酪酸ナトリウムの抗ショック効果は、実験および臨床研究において他の薬剤よりも優れた研究結果を得ています。この効果は、麻薬用量に近い低用量で明確に発現します。これらの用量では、オキシ酪酸がコハク酸セミアルデヒドに部分的に変換され、細胞内で酸化還元対が形成されるため、明確な抗低酸素作用も示します。オキシ酪酸の抗低酸素作用は、抗ショック効果に一定の貢献をしています。一般的に、オキシ酪酸ナトリウムのストレス保護作用はベンゾジアゼピン系薬剤ほど選択的ではなく、抗ショック作用と抗低酸素作用は、むしろ一般的な鎮静作用や催眠作用と相関しています。

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