髄膜炎菌感染症の原因

髄膜炎菌感染症の原因

髄膜炎菌感染症は、ナイセリア科ナイセリア属髄膜炎菌（ Neisseria meningitidis ）によって引き起こされます。豆のような形をした球菌で、双球菌（diplococcus）として存在します。髄膜炎菌性髄膜炎患者の脳脊髄液塗抹標本では、主に好中球の細胞質内に局在しています。髄膜炎菌性髄膜炎の劇症型では、血液塗抹標本でも同様に局在し、主に細胞外に局在しています。髄膜炎菌はグラム陰性菌で、多糖類の莢膜と線毛という突起物を有しています。培養には、タンパク質またはアミノ酸を含む特殊な培地（ミュラーヒントン培地など）が使用されます。

髄膜炎菌は抗原構造が多様で、莢膜多糖抗原とタンパク質抗原がそれぞれ異なります。莢膜多糖抗原の構造に基づき、髄膜炎菌はA群、B群、C群、HI群、K群、L群、X群、Y群、Z群、29E群、W-135群に分類されます。

髄膜炎菌は環境中で不安定です。55℃では5分、100℃では30秒で死滅します。低温には耐えられません。5～6℃ではもう少し長く、最長5日間生存できます。特別な実験では、18～20℃の温度では髄膜炎菌が噴霧状態で10分以上生存できないことが示されていますが、湿度70～80%では5日間の生存率が認められました。

消毒剤（0.01％クロラミン溶液、1％フェノール、0.1％過酸化水素溶液）の影響下では、髄膜炎菌は2〜3分以内に死滅します。

ヒトの病理において、血清群A、B、Cに属する髄膜炎菌が最も重要な役割を果たします。病原性因子には、莢膜、線毛、LPS、IgAプロテアーゼが含まれます。髄膜炎菌LPS（エンドトキシン）は、多価不飽和脂肪酸を多く含み、人体内で一連の生化学的プロセスを引き起こすため、腸内細菌よりも毒性が強いです。同じ血清群に属する髄膜炎菌であっても、遺伝学的には異なり、特にIgAプロテアーゼ活性をコードする遺伝子が異なり、流行株は高いプロテアーゼ活性を示します。

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髄膜炎菌感染症の病因

病原体の特性、感染条件、免疫遺伝的因子によって引き起こされます。

髄膜炎菌には二重の性質があります。一方では化膿性球菌であり、化膿性髄膜炎や関節炎を引き起こします。他方では（他のグラム陰性微生物と同様に）LPS、すなわちエンドトキシンを含み、中毒症候群の発症を引き起こします。

髄膜炎菌感染症における防御機構はバリアと関連している鼻咽頭上皮の機能、分泌型IgAの作用、補体系、多形核好中球の貪食活性、および特異的殺菌抗体。

細菌保有の場合、鼻咽頭粘膜への髄膜炎菌の寄生は主観的な健康問題を伴いませんが、ほとんどの場合、検査すると急性濾胞性咽頭炎（局所炎症反応）の像が検出されます。

鼻咽頭炎では、同様の局所的変化に加えてカタル現象が見られ、場合によっては毒素血症による発熱反応がみられます。感染の汎化メカニズムは十分に解明されていませんが、流行株のIgAプロテアーゼ活性の高さ、濃厚接触時の感染量の高さなど、汎化に寄与するいくつかの要因が知られています。鼻咽頭粘膜の状態は非常に重要です。過去の呼吸器感染症、特にインフルエンザは、髄膜炎菌感染症の汎化に寄与します。加齢に伴う体の反応性も非常に重要です。補体系の終末成分（C7-C9）の先天性欠損症の場合、汎化型感染症の発生率は100倍に増加します。

髄膜炎菌感染症の全身型における病因における最も重要な要素は菌血症です。この場合、感染過程は病原体の病原性と防御機構の比率に依存します。最適な症例（軽度の髄膜炎菌血症）では、髄膜炎菌の死滅に伴い少量のLPSが放出されます。LPSは体内のあらゆる防御機構を強力に活性化するため、体は速やかに病原体を排除します。しかし、より多くの場合、重度の菌血症により好中球がミエロペルオキシダーゼを産生し、貪食が不完全になります。生存可能な髄膜炎菌を含む好中球は、組織血球バリアを克服し、病原体をくも膜下腔および関節腔に運び込み、そこで化膿性炎症が発生します。

細菌血症および毒素血症のレベルが高い場合、補体消費が増加し、貪食が抑制され、血液の殺菌活性が低下し、病原体が増殖し、高用量のLPSが蓄積して貪食と血小板の機能活性が抑制されます。細胞膜の酸化還元プロセスが阻害されます。全身性炎症反応を誘発する生物学的活性物質（キニン、カテコールアミン、IL、初期相タンパク質）の無秩序な放出は、臨床的にISSの像で表現されます。ショックは、血中のLPS濃度が1μlあたり800〜1000 ngを超えると発生し、1μlあたり8000 ngを超えると通常は不可逆的になります。LPSの作用に関連するISS発症の病因メカニズムのうち、最も重要なものは次のとおりです。

• 細胞膜、特に血液や血管内皮の形成成分におけるエネルギープロセスの破壊。
• 微小循環障害、血管内血液凝固など、ITS 発症の初期段階ですでに多臓器障害の発症につながる症状がみられます。

中心循環は後に破綻します。これらすべてが、劇症髄膜炎菌血症の高い死亡率を説明しています。

病原体がくも膜下腔に侵入すると、化膿性髄膜炎を発症します。血液関門の透過性亢進と脳脊髄液産生の増加の初期兆候が検出され、LDの増加と脳脊髄液中のグルコース含有量の3～4μmol/l以上への増加を伴います。その後、非常に急速に（数時間以内に）、びまん性化膿性髄膜炎の症状が現れます。髄膜炎の経過と転帰の重症度は、初期段階では急性脳浮腫の発現程度によって決定され、後期段階では、適切な治療が行われない場合、化膿性炎症過程の進行、脳実質および脳室の侵襲、脳脊髄液動態の障害、および水頭症の発症によって決定されます。

急性脳浮腫の病因において、主導的な役割を果たすのは毒性と炎症性の2つの要素です。脳血管への毒性損傷、微小循環障害、そして炎症過程は、脳低酸素症と脳血流遮断（BBB）透過性亢進につながります。脳容積の増加は、細胞外空間への液体の浸潤、そしてイオンポンプの不全と細胞内へのナトリウムと水の流入による神経細胞とグリア細胞の容積増加を伴います。限られた空間における脳容積の増加は、小脳扁桃が大後頭孔に下降するとともに延髄の脱臼を招き、圧迫、虚血、そして脳幹細胞の脱髄と死を招き、生命維持機能の障害を伴います。一般的に、髄膜炎菌感染症における致死的転帰の90%以上は、髄膜炎菌性脳炎（ITS）、急性脳浮腫、またはこれら2つの合併によって引き起こされます。死亡例の約10%は進行性髄膜脳炎に関連しています。

髄膜炎菌感染症の疫学

病原体の保有者および感染源は、病人または細菌の保菌者です。感染源は、その重要性に応じて、髄膜炎菌保菌者、髄膜炎菌性鼻咽頭炎の患者、および全身性髄膜炎菌感染症の患者の3つのグループに分けられます。

髄膜炎菌の保菌は広く蔓延しており、急性症状を呈することが多く、症状は1ヶ月以内に治まります。保菌者は活動的な生活を送っていますが、カタル症状が現れないため、感染源としての重要性は低いです。

髄膜炎菌性鼻咽頭炎の患者は、軽度の病状と活動的な生活習慣により多くの細菌との接触が可能であるため、髄膜炎菌感染症および流行過程における病原体の最も重要な感染源となります。カタル症状の存在は、病原体の伝播メカニズムを活性化させます。

髄膜炎菌感染症の全身型に罹患している患者は、毒性の強い髄膜炎菌株の最も集中的な感染源ですが、彼らは動けなくなり、接触も少なく、その数は鼻咽頭炎の患者に比べて数十倍から数百倍も少ないです。

病原体の感染メカニズムはエアロゾルであり、感染経路は空気感染です。しかし、他の空気感染と比較すると、このメカニズムは「緩慢」です。髄膜炎菌は主に鼻咽頭粘膜、つまり呼気ではなく吸入される空気の経路上に局在するためです。そのため、病原体の感染には、接触時間、近接性（感染の70%は0.5m未満の接触で発生します）、そして接触条件が非常に重要です。特に、湿度の高い密閉された暖かい部屋での長時間の濃厚接触は危険です。

潜水艦の乗組員の間で髄膜炎菌感染症が激しく発生し、戦闘能力が完全に失われることさえありました。

髄膜炎菌への感受性は普遍的です。集団内での集団発生時には、構成員全員が感染すると考えられていますが、ほとんどの場合、感染過程は保菌または鼻咽頭炎の形で進行します。集団に新しく加わった者は、原則として感染し、しばしば全身性髄膜炎を発症します。これは軍隊において顕著に見られ、徴兵期間、特に秋には、新兵の間で髄膜炎菌による全身性感染症の症例が相次いでいます。

個人の感受性は、過去に獲得した特異的免疫の有無に依存します。これは「流行前」、つまり髄膜炎菌キャリアや鼻咽頭炎患者との繰り返しの接触によって得られます。罹患率の年齢構成は、人口統計学的要因、社会状況、生活環境によって異なります。出生率と罹患率が低い先進国では、感染者の最大40%が成人です。一方、出生率が高く人口過密の国では、成人は患者の10%以下です。

感染は広く蔓延し、散発性、集団性、流行性の罹患が記録されており、主にA群、B群、C群の髄膜炎菌によって引き起こされます。

発生率は世界各地で異なります。温帯に位置するヨーロッパ諸国のほとんどでは、人口10万人あたり0.01～0.02人から3～5人の間で変動しており、この水準は高いと考えられています。一方、L. ラペイソニ氏によると、サハラ砂漠の南4,200km、赤道の北（幅600km）に広がる「髄膜炎ベルト」地帯の一部であるアフリカ諸国（ベナン、ブルキナファソ、カメルーン北部、チャド、エチオピア、ガンビア、ガーナ、マリ、ニジェール、ナイジェリア北部、セネガル、スーダン）では、風土病発生率は人口10万人あたり20～25人の間で変動し、流行期には人口10万人あたり20～800人に達することもあります。

世界各国における髄膜炎菌感染症の発生率の周期的な増加を分析した結果、主に次の 3 つのタイプを特定できました。

• アフリカ諸国に典型的な、頻繁かつ不定期な病気の発生。
• 増加幅は小さいが、罹患率が上昇する傾向が明らかである。
• 先進国では、定期的な上昇（8～30年ごと）が見られます。

この場合、発生率が顕著にピークとなる 30 年の周期性は髄膜炎菌血清群 A の蔓延と関連しており、約 8 年の周期で発生率が増加するのは髄膜炎菌血清群 B および C に関連しています。

温暖な気候の国では、発生率は秋に増加し始め、2月から3月にピークに達します。流行期は4月から5月で、他の空気感染よりも遅くなります。大都市では、幼稚園、学校、寄宿学校などでの児童間の接触機会の増加に伴い、秋に増加が見られます。軍隊では、徴兵隊の到着により発生が発生する可能性があります。

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