虚血性脳卒中と出血性脳卒中の治療基準

1995年、NINDS（国立精神・神経疾患研究機構）による組織プラスミノーゲン活性化因子（TAP）に関する研究結果が発表されました。これは脳卒中治療における画期的な出来事でした。治療介入によって脳卒中による脳損傷を軽減できるという、初めて決定的なエビデンスを提供したからです。これにより、脳卒中は真の神経学的緊急事態となりました。現在、TAP投与後に抗血栓薬を長期投与することが、脳卒中の唯一の実証済み治療法です。しかしながら、神経保護作用が期待される複数の薬剤が、現在、第II相および第III相臨床試験を実施中です。心筋虚血の場合と同様に、再灌流療法と細胞保護療法の併用が、近い将来、脳卒中治療に用いられるようになるかもしれません。

かつては、虚血性脳損傷は症状発現後すぐに神経学的欠損が最大重症度に達することから、急速に進行すると考えられていました。たとえリスクのある脳組織を温存できたとしても、機能欠損は変化しないため、最終的な転帰には影響しないと考えられていました。さらに、不可逆的な脳損傷が発生するまでの時間に関する情報はありませんでした。なぜなら、この過程に介入する方法がなかったからです。臨床データの分析により、脳損傷は急速に進行し、症状発現時に最大重症度に達するという仮説が立てられました。

この結論は、心停止時の脳灌流に関する研究で得られたデータによってある程度裏付けられました。心停止の場合、脳虚血の時間枠は容易に推定できます。心臓活動が停止すると、脳灌流は急速にゼロに低下し、脳の再灌流は明らかに動脈圧の回復の瞬間と対応します。脳は10分以内の血液供給停止に耐えることができ、それを超えると脳の最も敏感な領域に不可逆的な損傷が生じます。脳のそれほど敏感でない領域は、さらに数分しか全体的虚血に耐えることができません。したがって、心停止後15分以上経過してから患者を蘇生させると、大脳皮質に重大な損傷が生じます。他の臓器も、脳ほど虚血に耐性があるわけではありません。腎臓、肝臓、心臓は、重篤な脳損傷を発症するのに十分な持続時間の心停止中に、通常、著しく損傷を受けます。脳卒中の症状は突然現れるため、脳損傷は急速に不可逆的になると考えられてきました。そのため、最近まで、急性期の脳卒中治療は効果がない可能性が高いという結論に至っていました。

虚血性周辺部

幸いなことに、虚血性脳卒中を引き起こす動脈閉塞によって、脳の関与するすべての領域への血液供給が遮断されるわけではありません。心停止に見られるレベルまで灌流が低下するのは一部の領域のみだからです。この虚血の中心領域では、おそらく数分以内に不可逆的な損傷が発生し、少なくとも現時点では治療できません。しかし、関与する脳組織の大部分は中程度の虚血状態になります。中心領域からの距離が長いほど、別の血管によって提供される正常な灌流領域までの灌流が高くなるためです。灌流にはある閾値があり、それを超えると脳組織は永久に生存できます。一時的な機能喪失は起こり得ますが、梗塞は発生しません。脳動脈閉塞における梗塞領域の境界は灌流閾値線によって定義され、この線は生き残る組織とその後壊死を起こす組織を分けます。

灌流が減少すると、直ちに機能が失われるため、症状が急速に発現し、急速に最大限に発達します。症状は急速に現れますが、完全な梗塞が発生するまでにはある程度の時間がかかります。脳虚血の実験モデルでは、梗塞を誘発するには軽度の虚血を 3～6 時間維持する必要があることが示されています。軽度の脳灌流減少が 6 時間続いた後に梗塞が発生していない場合は、それ以上発症しません。数時間以内に梗塞が発生する可能性がある中程度の灌流低下領域は、虚血性ペナンブラと呼ばれます。これは、急性期脳卒中治療の主なターゲットです。脳卒中症状の発現後に救済できる脳領域としての虚血性ペナンブラの現実を患者で証明することは困難ですが、その存在は虚血の実験モデルで得られた結果から導き出されます。最近まで、虚血発作中の脳灌流やヒトの脳の機能状態を研究できる方法は存在しませんでした。現在、可逆性と不可逆性の虚血性脳病変を区別する上での新しい磁気共鳴技術（拡散強調MRIと灌流MRI）の能力が研究されています。

脳卒中グループと「脳卒中」の概念

患者を病院に搬送し、緊急の診断・治療を行うために医師を動員することに伴う組織的な困難を考慮すると、医療機関内に脳卒中治療を専門とする専門チームを組織する必要がある。「脳卒中」という用語の代わりに「脳発作」という用語を提案するのは、脳虚血が現在、心臓発作と同様に治療可能な疾患であることを強調するためである。

緊急脳卒中治療が標準治療となるにつれ、病院は心虚血と同様に、脳虚血の兆候を示す患者を迅速に診察できる体制を整えるべきである。急性心虚血と同様に、急性脳虚血患者は、迅速に診察・治療を開始できる病院にのみ入院させるべきである。

現在、虚血性脳卒中に対する唯一の特異的急性治療薬はtPAであり、症状発現後3時間以内に投与する必要があります。tPA投与前には、脳内出血の可能性を除外するために頭部CTスキャンを実施する必要があります。したがって、脳卒中管理に必要な最低限のリソースには、迅速な神経学的検査、CTスキャン、そしてtPA投与を行う能力が含まれます。

脳卒中治療のための治療戦略

脳卒中の救急治療の原則は、心筋虚血の治療における原則と同じです。心筋虚血では、心筋へのダメージを最小限に抑えるためにいくつかの戦略が用いられますが、その第一段階である再灌流は極めて重要です。さらなるダメージを防ぐため、血流を可能な限り速やかに回復させる必要があります。この目的のため、通常、急性期には血栓溶解療法が行われ、灌流を回復させます。その後、バルーン血管形成術または冠動脈バイパス移植術による動脈の構造的修復が補完的に行われます。また、心筋の虚血に対する抵抗力を高め、低灌流レベルでもより長く生存できるようにするために、細胞保護療法も用いられます。このように、薬理学的介入は心臓への負担を軽減し、虚血組織が低灌流状態を生き延びることを可能にします。さらに、心筋虚血患者には、その後の虚血発作を予防するための薬剤が処方されます。抗凝固薬と抗血小板薬はこの目的で使用され、血栓の形成を予防します。

再灌流療法と血栓溶解療法

症状のある脳虚血患者では、灌流を迅速かつ確実に測定できないため、虚血の自然経過についてはほとんど分かっていません。既存のデータは、脳虚血において自然再灌流がしばしば起こることを示唆しています。しかし、このような再灌流は、損傷組織の体積を制限する機会が失われた後に起こるようです。

心虚血における血栓溶解療法の最初の経験は、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、tPAなどの血栓溶解酵素またはその活性化剤の動脈内投与によって得られました。動脈内投与の実用的価値が実証された後、冠動脈造影下での静脈内血栓溶解療法の可能性が検討されました。

脳卒中における血栓溶解療法の初期研究では、動脈内への血栓溶解薬の投与も行われました。その結果はしばしば劇的なものでした。血栓が溶解し、大血管の閉塞が急速に解消された後、多くの患者で神経機能の著しい回復が見られました。しかし、研究により、血栓溶解療法の主な合併症は出血であることが示されており、特に虚血発症から数時間経過した後に血栓溶解を試みた場合に多くみられます。

米国国立衛生研究所が実施したtPA試験では、脳卒中における静脈内血栓溶解療法の有効性が実証されました。4段階評価尺度で評価したところ、3ヶ月時点で脳卒中の転帰の改善が認められました。tPA試験は適切に設計されており、症状発現から治療までの期間を最小限に抑える必要性が確認されました。この試験の目的の一つは、迅速な神経学的検査とCTスキャンが可能なあらゆる病院で使用できる臨床プロトコルを試験することでした。この試験の目的は、日常的な臨床現場におけるtPAの有効性を評価することであったため、血管造影は実施されませんでした。したがって、血管閉塞の仮定と治療効果の評価は、臨床データのみに基づいて行われました。薬剤が実際に再灌流を引き起こすかどうかを判断することがこの試験の目的ではありませんでした。

血栓溶解療法の主な合併症は脳出血です。tPA試験における脳内出血の発生率は6.4%でした。これは、血栓溶解療法の治療効果が証明されなかった欧州ストレプトキナーゼ試験（21%）よりもはるかに低い値でした。tPA投与により致死的な脳内出血が数例発生しましたが、3ヶ月後の死亡率には治療群と対照群の間に有意差はありませんでした。

組織プラスミノーゲン活性化因子（tPA）治療プロトコル

包含基準

• 急性虚血性脳卒中の疑い
• 最初の症状の発現後3時間以内にtPA投与が可能
• CTで最近の変化なし（軽度の虚血の初期兆候を除く）

除外基準

• 脳内出血または特発性くも膜下出血の疑い
• TIAを示唆する急速な改善
• 症状の重症度が最小限（米国国立衛生研究所脳卒中スケールスコア - 5点未満）
• 過去3ヶ月以内に脳卒中または重度の頭部外傷を負った
• 脳内出血の既往歴があり、その後の出血リスクが高まる可能性がある
• 過去14日以内に大手術を受けた
• 過去3週間以内の消化管または泌尿生殖器の出血
• 過去7日間の非圧迫動脈穿刺
• 過去7日間の腰椎穿刺
• 収縮期血圧 >185 mmHg または拡張期血圧 >110 mmHg または積極的な降圧療法（例：ニトロプルシド）の必要性
• 過去48時間以内にワルファリンまたはヘパリンを使用した（アスピリンまたはチクロピジンの使用は許可されています）
• 凝固障害（部分トロンボプラスチンおよびプロトロンビン時間の上昇、または血小板数の減少（1μlあたり100,000未満））
• 妊娠の可能性（妊娠可能な女性は妊娠検査が陰性である必要があります）
• 心膜炎の疑い
• 進行した肝疾患または末期腎疾患の兆候
• 脳卒中発症時のてんかん発作
• 入院時に昏睡状態
• 症状性低血糖

TPA の臨床使用に関する推奨事項は、研究プロトコルに準拠しています。投与量は 0.9 mg/kg とし、90 mg を超えてはなりません。特に重要なのは、症状の発現（発現時刻を明確に定義する必要があります）から薬剤の投与まで 3 時間以内という要件です。この薬剤は、軽度または急速に消退する症状の患者には適応がありません。tPA の使用に対する禁忌は、CT で脳内出血の証拠が認められることです。臨床試験には、収縮期血圧が 185 mmHg を超える患者、または拡張期血圧が 110 mmHg を超える患者は含まれていませんでした。場合によっては、血圧が選択基準を満たすように、軽度の降圧剤が使用されました。このプロトコルの要件は遵守する必要がありますが、血圧が過度に低下しないように注意する必要があります。

CTで早期低吸収病変が認められる患者へのtPA投与にも注意が必要です。これらの患者はtPA試験から除外されていませんでしたが、結果によると、症状のある頭蓋内出血患者における低吸収病変の発現率は9%（tPA投与4例、プラセボ投与2例）であり、全体群では4%でした。CTで早期低吸収病変が認められる場合、症状発現のタイミングに誤りがある可能性があり、またそのような患者数も少ないため、この患者群ではtPA投与を控えることが最善と考えられます。

TPA試験の結果に基づき、一部の専門家は合併症リスクが比較的高いことを理由に、この薬剤の使用に反対しています。しかし、これらの限界を考慮しても、全体としてこの薬剤の使用は脳卒中の転帰を統計的に有意に改善させたことは注目すべきです。この薬剤に関する経験が蓄積されるにつれて、その使用は拡大していくと考えられます。現在、出血性合併症を最小限に抑えるためのプロトコルの最適化、およびtPAと他の薬剤、特に神経保護薬との併用の有効性を確認するための取り組みが進められています。

組織プラスミノーゲン活性化因子と再灌流

TPA 試験中は脳血管の検査は行われませんでした。試験は 2 つの部分に分かれていました。第 1 部は、tPA 投与後 24 時間で患者を検査した時点で終了しましたが、この時点では治療効果はまだ臨床スケールで実証できませんでした。治療効果は、薬剤投与から 3 か月後の試験の第 2 部でより明らかになりました。動脈内 tPA を使用した一部の試験では閉塞動脈の特定が行われており、これにより動脈開存性と臨床症状の相関関係が明らかになりました。血流の回復に伴い症状が劇的に改善するケースもあるため、tPA の効果は閉塞動脈への直接的な影響だけでなく、低血流によって二次的に閉塞しやすい一次側副血行路への影響も伴うと考えられます。一方、tPA が脳の患部の再灌流を促進することは疑いの余地がありません。なぜなら、薬剤の投与が遅れると、再灌流を示す出血が発生するからです。

再灌流を促進するための他の戦略

ラットの可逆性中大脳動脈閉塞モデルにおいて、白血球接着を阻害することで虚血病変のサイズが縮小しました。虚血後、脳虚血部位の内皮細胞は白血球接着分子ICAM-1の発現を増加させました。再灌流中にICAM-1に対するモノクローナル抗体を投与した実験モデルにおいて虚血領域のサイズが縮小したことから、虚血に対する内皮細胞の反応が再灌流中の回復を遅らせていると考えられます。したがって、白血球接着を阻害することで、灌流回復はより完全になる可能性があります。

再灌流中に脳血流を低下させる可能性のあるもう一つの要因は、小側副血管の血栓症です。これらの血栓の溶解がtPAの作用の重要な要素である可能性があります。これらの症例では、アスピリンやヘパリンなどの抗血栓薬も有効である可能性があります。

虚血後の灌流を改善するために他の戦略が用いられる場合もあり、その有効性は動物モデルと患者の両方で研究されています。これらのうち、高血圧と血液希釈は最も集中的に研究されています。高血圧を誘発する可能性は、頭蓋内圧の上昇によって脳灌流が制限される外傷性脳損傷において十分に研究されています。高血圧は、脳血管痙攣によって灌流が低下し、二次的な虚血性脳損傷につながる可能性があるくも膜下出血の治療によく用いられます。

内皮型一酸化窒素も脳組織の再灌流において重要な役割を果たします。一酸化窒素は内皮を含む様々な組織で産生され、細胞内および細胞間のメディエーターとして機能します。強力な血管拡張剤である一酸化窒素は、通常は動脈血流を維持しますが、虚血性神経障害のメディエーターとなることもあります。脳虚血の実験モデルにおける一酸化窒素濃度への影響については、結果が脳灌流への影響と神経毒性作用との関係に依存するため、相反する結果が得られています。

臨床現場では、tPA を投与されている患者という前述の状況を除き、脳卒中急性期に血圧を狭い範囲で厳密にコントロールすることを常に目指す必要はありません。高血圧は長期的には脳卒中の危険因子ですが、脳卒中急性期の灌流を改善する可能性があります。介入が必要になるのは、血圧が危険なレベルまで上昇した場合のみです。降圧薬は脳卒中急性期には中止されることが多いですが、β遮断薬を服用している患者では中止により心筋虚血が誘発される可能性があるため禁忌であり、動脈閉塞の症状を軽減する薬剤が優先されます。このような薬剤の薬力学的効果は、血管の収縮反応、脳血流、および血液のレオロジー特性に影響を及ぼすはずです。

ハリドール（ベンシクラン）は、静脈内投与により虚血部位の脳血流レベルを確実に上昇させますが、「血流を奪う」効果は引き起こしません。この点において、ベンシクランが硬化性変化を起こした血管を弛緩させるというデータは特筆に値します。虚血時には、赤血球の運動能力が抑制される可能性が高まります。ベンシクランの使用は、浸透圧性原形質分離と赤血球細胞質の粘稠度の抑制という2つの病因効果をもたらし、膜タンパク質の不均一な分布を解消します。

ドッター法によるカテーテル閉塞解除後の狭窄血管の再閉塞頻度は、ベンシクランの使用によって著しく減少する可能性がある。Zeitler（1976）は二重盲検試験において、ベンシクランを1日600mg経口投与することで、ASAと同程度に血管の再血栓頻度が減少し、開存性が回復することを示した。

全血粘度を構成する個々の要素、すなわち血小板凝集能と弾力性、凝固能は、特定の薬理作用によって変化します。相関分析の結果、ベンシクランの濃度と自発性血小板凝集能の低下との間に直線関係が認められました。ベンシクランは血小板によるアデノシンの取り込みを抑制し、同時にセロトニン誘発性の血小板内容物放出反応を阻害します。これは主にβトロンボグロブリンタンパク質（P-TG）に関係しています。最新のデータによると、β-TG含量はAGと相関するはずです。ベンシクランの使用により、血漿中のβ-TG濃度は有意に低下しました。

^{ベンシクランは、Caチャネルを遮断し、細胞内Ca 2+}濃度を低下させ、NO合成酵素を活性化し、NO産生を増加させます。同時に、ホスホジエステラーゼを阻害し、赤血球および血小板の5-HTセロトニン受容体を選択的に遮断することで、環状AMPの蓄積を促し、間接的に白血球接着の減少に作用し、微小血管の血流を回復させます。

したがって、脳卒中患者におけるガリドールの使用は理にかなっています。推奨用量は1日400mg以上です。使用期間は血管病変の重症度に応じて3週間から3ヶ月間であり、6ヶ月後に再度投与されます。

同時に、重度の心臓病変を持つ患者におけるベンシクランの使用は頻脈性不整脈の増加を引き起こす可能性があるという事実を忘れてはなりませんが、ベンシクランの使用時に患者の 90% が副作用や合併症を経験しないことが証明されています。

この薬を処方する際の禁忌は、頻脈性不整脈、腎不全または肝不全、18 歳未満です。

ハリドールは他の薬理学的グループの薬剤との併用が可能ですが、強心配糖体や利尿薬と併用する場合は、低カリウム血症の可能性があるため、血清中のカリウム濃度をモニタリングする必要があります。これらの薬剤および心筋抑制作用のある薬剤と併用する場合、ハリドールの用量は1日200mgに減量されます。

再発性虚血発作の予防

研究では、時間の経過とともに虚血性脳卒中が拡大するリスク、または脳の別の部位で再発性脳卒中が発生するリスクが高いことが一貫して示されています。これは、ほとんどの虚血性脳卒中は塞栓性であり、塞栓は心臓または大血管のアテローム性プラークに起因するという概念と一致しています。したがって、抗血栓薬による早期治療は、再発性虚血イベントのリスクを低減すると考えられています。しかし、ほとんどの発表された研究は、脳卒中発症から数週間または数ヶ月後に登録された患者における晩期再発の発生率を評価しているため、このアプローチの有効性は証明されていません。現在、早期抗血栓療法が虚血性脳卒中拡大およびその後の虚血イベントの予防に有効であるかどうかを評価する臨床試験がいくつか実施されています。

血栓の形成と拡大には、血小板とトロンビンが関与しています。ある状況ではどちらか一方がより重要である場合もありますが、どちらも早期の脳卒中再発に寄与する可能性があります。発表されている研究のほとんどは、抗血小板薬の有効性を評価するものであり、明確な脳卒中の原因が不明な患者における脳卒中再発予防のためのアスピリンまたはチクロピジンの長期使用に基づいています。この集団でさえ脳卒中リスクは比較的低いため、このような研究は大規模でなければなりません。近年、脳卒中再発リスクが特に高い脳卒中後中期における薬剤の有効性を評価する試験がいくつか実施されています。

アスピリン

アスピリン（アセチルサリチル酸）は、シクロオキシゲナーゼの機能的に重要なセリン残基をアセチル化することにより、シクロオキシゲナーゼを不可逆的に阻害します。シクロオキシゲナーゼは、アラキドン酸からプロスタグランジンやトロンボキサンを含む多くのエイコサノイドへの変換を促進します。アスピリンには他の作用もありますが、血栓症の予防にはシクロオキシゲナーゼの阻害が不可欠です。血小板は核を持たないため、アスピリンによって既存のシクロオキシゲナーゼが阻害されると、新たな酵素を合成できなくなります。したがって、この目的では、アスピリンは1日1回服用するだけで十分です。半減期は3時間以内ですが、効果の持続時間は血小板の寿命に相当します。

アスピリンは、再発性脳卒中のリスクを低減するために最もよく使用される薬剤です。少なくとも4件の大規模臨床試験において、TIAまたは脳卒中の既往患者におけるアスピリンの有効性が実証されています。これらの試験の限界として、薬剤の有効性の評価には、一般的に再発性脳卒中だけでなく、死亡などの他の事象も含まれていました。そのため、アスピリンの心虚血予防効果は、再発性脳卒中に関するこれらの研究の一部の結果の解釈を複雑化させています。しかしながら、他の抗血小板薬または抗凝固薬を服用していないすべての患者には、アスピリンが推奨されます。

アスピリンが再発性脳卒中のリスクを低減する効果を示すエビデンスは明確ですが、これらの研究が行われる背景を理解することが重要です。再発性脳卒中のリスクは一般的に低く、年間5～10%です。アスピリンを併用することで、このリスクは約25%低減します。このような研究には多数の患者が必要となるため、アスピリンの有効性が低いと誤解されることがあります。たとえ被験者の再発性脳卒中のリスクが高い場合でも、再発の可能性は依然として低いため、大規模な患者集団で研究を行うべきです。一方、抗血小板薬が脳卒中を完全に予防するという誤解が時々あります。しかし、これらの薬は脳卒中のリスクを低減するだけであり、再発性脳卒中のリスクは半分以下にしか低減しません。したがって、脳卒中を経験した患者には、脳卒中のリスクが継続していることと、アスピリンの相対的な有効性について説明すべきです。再発性脳卒中のリスクが高い患者には、新たに脳卒中が発生した場合に使用できる現在の治療選択肢について説明すべきです。近年、脳卒中の急性期（症状発現後 48 時間以内）にアスピリンを投与すると、死亡率と早期再発性脳卒中が減少することが示されていますが、残存欠陥レベルには有意な効果がないようです。

脳卒中の二次予防におけるアスピリンの最適な投与量については議論があります。臨床データによると、1日75mgのアスピリンは脳卒中のリスクを効果的に低減し、心筋梗塞による死亡リスクも低下させることが示唆されています。一方、実験室実験では、低用量のアスピリンがシクロオキシゲナーゼの活性を完全に阻害することが示されています。消化器系への副作用は投与量に依存するため、低用量の方が望ましいと考えられます。しかし、高用量投与が副作用のリスクを上回る追加の保護効果をもたらすかどうかは依然として疑問です。近年、低用量アスピリンが心血管疾患の治療に有効であることについては専門家の間でコンセンサスが得られていますが、脳卒中の治療におけるアスピリンの使用については、そのようなコンセンサスが得られていません。

脳卒中のリスクを低減するために必要なアスピリンの投与量については議論があり、この問題を明確に解決した研究がない。低用量アスピリンの抗血小板作用に抵抗性のある一部の患者では、高用量アスピリンが効果的である可能性があることが示されている。アスピリンは他の多くのタンパク質もアセチル化するため、脳血管疾患におけるアスピリンの作用機序はシクロオキシゲナーゼ活性の阻害だけではない可能性がある。低用量アスピリンは冠動脈疾患による死亡を予防するのに効果的であり、脳血管閉塞が心臓血管閉塞とは異なる機序であることを裏付けるデータがないことから、低用量アスピリンは脳卒中患者に非常に効果的である可能性が高いと考えられる。

現在の診療では、一般集団では血管疾患のリスクを低減するために低用量アスピリン（75mg/日）を処方し、高リスク患者には中用量アスピリン（325mg/日）を処方しています。重篤な副作用が発生した場合は、用量を減量します。高用量アスピリン（1300mg/日）は、標準治療中に脳血管イベントが発生した場合にのみ適応となります。

アスピリンの最も一般的な副作用は胃腸障害で、標準的な鎮痛用量を服用している患者の2～10%に発生します。消化性潰瘍または胃炎の既往歴のある患者にアスピリンが処方された場合、この割合は大幅に増加します（最大30～90%）。消化器系の副作用には、胸やけ、吐き気、心窩部不快感などがあります。これらの影響は用量依存的であり、（少なくとも部分的には）薬剤が消化管粘膜に局所的に刺激を与えることで説明されます。一般的に、腸溶性コーティングされた薬剤は、消化性潰瘍または胃炎の既往歴のある患者を含むほとんどの患者にとって忍容性に優れています。また、副作用を防ぐため、アスピリンは食事と一緒に、または制酸剤と一緒に服用することが推奨されます。

アスピリンは、活動性胃腸疾患（胃炎や潰瘍など）のある患者、またはこれらの疾患の既往歴のある患者には慎重に使用する必要があります。これらの患者には、定期的なモニタリング、低用量アスピリン、および潜在性胃腸出血の検査が推奨されます。また、アルコールを摂取している患者やコルチコステロイドを服用している患者にアスピリンを処方する際にも注意が必要です。アスピリンの唯一の絶対的禁忌は、サリチル酸塩に対するまれな過敏症です。

アスピリンの長期使用による胃の炎症は、痛みを伴わない隠れた消化管出血につながる可能性があります。著しい出血が起こると、鉄欠乏性貧血を発症する可能性があります。

アスピリン中毒のほとんどは、脳卒中予防に使用される用量よりも大幅に高い用量を摂取することで発生します。急性または慢性中毒の初期症状は、多くの場合、耳鳴りと難聴です。これらの症状は通常、アスピリンの用量を減らすと治まります。急性アスピリン過剰摂取は、眠気、錯乱、吐き気、過換気などの代謝性アシドーシスを引き起こします。アスピリン過剰摂取は、多臓器不全により致命的となる可能性があります。

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チクロピジン

この薬は、アデノシン二リン酸経路を阻害することで血小板凝集を阻害します。アスピリンと同様に、チクロピジンの効果は不可逆的です。

チクロピジン・アスピリン脳卒中研究（TASS）では、アスピリンとチクロピジンの再発性脳卒中予防効果を比較しました。その結果、チクロピジンはアスピリンよりも優れた有効性を示しました。本研究には3,069人の患者が参加し、3年間の治療後の再発性脳卒中（致死的転帰を含む）の発生率は、チクロピジンで10%、アスピリンで13%でした。つまり、チクロピジンの予防効果はアスピリンよりも21%高く、チクロピジンの優位性は5年間の研究期間を通じて維持されました。

チクロピジンの最も一般的な副作用は下痢で、しばしば腹部のけいれんを伴います。通常は一時的に用量を減らすことで改善します。臨床試験では、あざ、点状出血、鼻出血、顕微鏡的血尿も報告されましたが、消化管出血はまれでした。アスピリンと同様に、チクロピジンは待機手術の1週間前に投与を中止する必要があります。

チクロピジンは、ごく一部の患者において、通常は治療開始後3ヶ月以内に血液の変化を引き起こします。最も多くみられるのは好中球減少症（2.4%）です。無顆粒球症は比較的まれですが、さらに稀な合併症として、再生不良性貧血、汎血球減少症、血小板減少症、血栓性血小板減少性紫斑病、免疫血小板減少症などが挙げられます。チクロピジン治療開始後3ヶ月間は、2週間ごとに血小板数と白血球数を含む臨床血液検査を実施してください。血液の変化が認められた場合、または感染症や出血が発生した場合は、チクロピジンの投与を直ちに中止してください。

さらに、チクロピジン服用中に皮膚の発疹やかゆみが生じる可能性がありますが、重症化することは稀です。チクロピジンの臨床試験では、患者の5%に発疹が認められました。発疹は通常、治療開始後3ヶ月以内に発生しました。場合によっては、発疹が消失するのに十分な休薬期間を設けた後、チクロピジンを再度処方することがあります。この場合、この副作用は再発しない可能性があります。

アスピリンと同様に、チクロピジンも消化性潰瘍または急性期の胃炎の患者には慎重に使用する必要があります。しかし、アスピリンとは異なり、チクロピジンは消化管粘膜を刺激しないため、このカテゴリーの患者にはアスピリンよりもチクロピジンを優先すべきです。また、出血量が増加している患者にもチクロピジンは慎重に使用する必要があります。チクロピジンとアスピリン、ワルファリン、および血栓溶解薬との併用の安全性は研究されていません。

チクロピジンは肝臓で代謝されるため、肝疾患のある患者への処方には注意が必要です。肝不全患者には禁忌です。

クロピドグレル

この薬剤はチクロピジンと化学的に類似しており、同様の作用機序を有しています。この研究では、虚血発作の二次予防として有効性が示されました。脳卒中、心筋梗塞、末梢血管疾患の患者を対象とした試験結果を比較したところ、クロピドグレル服用群では、脳卒中、心筋梗塞、または血管疾患に伴う死亡が患者の9.78%に認められたのに対し、アスピリン服用群では同様のエピソードが患者の10.64%に認められました。チクロピジンとは異なり、クロピドグレルは血液の変化を引き起こしません。現在、脳卒中の二次予防を目的としたこの薬剤の使用はFDA（米国食品医薬品局）によって承認されています。

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ジピリダモール

ESPS2試験では、TIA（一過性脳虚血発作）または軽度脳卒中患者において、ジピリダモール200mgを1日2回（徐放錠）服用すると、アスピリン25mgを1日2回服用した場合と同等の脳卒中、心筋梗塞、血管死の予防効果が示されました。プラセボと比較した場合、脳卒中または死亡の相対リスク減少率は、アスピリンで13%、ジピリダモールで15%でした。ジピリダモール（徐放錠）とアスピリンの併用は、再発性脳卒中のリスク減少率（37%）において、プラセボとアスピリン単独（22%）よりも高いことが示されました。ジピリダモール200mg（徐放錠）とアスピリン25mgを含む製剤は、現在、二次性脳卒中予防への使用がFDA（米国食品医薬品局）により承認されています。

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ヘパリン

ヘパリンは、肥満細胞に存在する天然の分子ファミリーです。この薬剤は通常、牛の肺または消化管組織から得られます。ヘパリンはグリコサミノグリカンです。平均分子量は約12,000です。ヘパリンは静脈内投与されるため作用発現が速いため、脳卒中の二次予防など、迅速な抗凝固作用が必要な場合に使用されます。ヘパリンは、臨床検査によるモニタリング下で脳卒中リスクが最も高い患者に使用されます。経口抗凝固薬であるワルファリンは、長期治療に使用されます。

抗血小板薬は血小板凝集を阻害し、血栓の形成と成長を遅らせますが、ヘパリンとワルファリンは血液凝固を直接阻害します。十分な量を投与すると、ヘパリンは血液凝固プロセスを完全に阻害することができます。

ヘパリンは触媒として作用し、アンチトロンビンIIIがトロンビン（フィブリノーゲンをフィブリンに変換する酵素）を中和する反応を促進します。フィブリンは血漿中の主要な凝固形成タンパク質であるため、その産生を阻害することで血栓の形成を予防します。低用量のヘパリンは、第X因子からプロトロンビン、そしてトロンビンへの変換を阻害します。

脳卒中急性期におけるヘパリンの有効性を直接的に裏付ける臨床的エビデンスはありませんが、ワルファリンの治療効果を示すデータによってヘパリンの有用性が裏付けられています。これは、両薬剤とも異なるメカニズムではあるものの、凝固を阻害するからです。ワルファリンの抗凝固作用は発現が遅いため、ヘパリンは迅速な効果が必要な緊急時（例えば、脳血管障害発症後数日間で塞栓性脳卒中の再発リスクがある場合など）に使用されます。ヘパリンは速効性抗凝固薬であり、ワルファリンの治療効果が十分に発現するまで使用されます。

低用量ヘパリンはトロンビンの活性化を阻害するだけなので、血栓形成の予防に最も有効であると考えられ、血小板凝集の予防における抗血小板薬の作用に類似している可能性があります（Internastional Stroke Trial, 1996）。高用量ヘパリンはトロンビンを不活性化するため、トロンビンの活性化が既に起こっており、治療の目的が血栓の成長を予防することである場合に、より有効です。したがって、理論的な観点からは、ヘパリンの主な目的は、部分的に血栓を形成した動脈の完全閉塞の進行を予防すること、またはある動脈から別の動脈への血栓の拡散を予防することです。

ヘパリンは血栓形成が認められる状況において特に有効であるため、進行性または断続的な症状を呈する脳虚血患者で、かつ障害動脈流域の一部のみが侵されている場合に、通常はヘパリンの適応となります。したがって、脳虚血の症状が一過性で、常に再発または増強する（「TIAクレッシェンド」）、または持続性となり進行傾向にある（進行中の脳卒中）場合、ヘパリンの適応となります。虚血症状が安定し、脳卒中が完全であると判断された場合は、ヘパリンは使用されません。特定の血管発作が将来どのように進行するかを予測することは困難であるため、虚血性脳卒中の急性期にヘパリンを処方することは理にかなっています。症状発現後、症状はしばしば増強し、一見終息したように見える脳卒中が実際には進行している可能性があります。血管床の新たな部分が侵され、虚血域が突然拡大した後では、脳卒中の拡大を予防するための治療を開始するには遅すぎる可能性があります。

低分子ヘパリンの使用は治療の選択肢を大幅に広げます。下肢深部静脈血栓症患者を対象とした低分子ヘパリン分画の試験では、この疾患において標準的なヘパリン製剤よりも効果的で簡便な治療であることが示されました。

小規模なランダム化臨床試験において、低分子量ヘパリンが脳卒中患者に投与されました。その結果、低分子量ヘパリン投与は（プラセボと比較して）6ヶ月時点で神経学的転帰を改善し、出血性合併症のリスクが低いことが示されました。治療は症状発現後48時間以内に開始され、10日間継続された後、アスピリンが投与されました（ただし、アスピリンは通常10～12日目まで延期されません）。早期のアスピリン療法は効果的であることが認められているため、この状況において低分子量ヘパリンとアスピリンの有効性を比較することは重要です。

ヘパリンの副作用は、抗凝固作用にのみ関連しています。主な副作用は出血で、その重症度は軽度の打撲から重度の出血までさまざまです。特に懸念されるのは、ヘパリンが頭蓋内出血を引き起こし、梗塞の出血性変化を促進する能力です。心因性塞栓症の患者に抗凝固療法を行う際には、注意が必要です。出血性変化のリスクは、梗塞後の最初の3日間に最も高くなります。この点で、重度の心因性塞栓症の患者では、抗凝固薬の投与を遅らせることが推奨されます。脳卒中の程度に関する一般的な基準はありませんが、大脳半球の3分の1を超える梗塞はすべてこのカテゴリに含めるべきであることが一般的に認められています。

出血性合併症のリスクが高い患者にヘパリンを処方する際には、特に注意が必要です。このカテゴリーには、術後患者、消化性潰瘍、憩室炎、大腸炎などの消化器疾患の患者が含まれます。脳卒中患者におけるヘパリンの治療効果に関する信頼できる情報が不足しているため、ヘパリンのリスクベネフィット比を評価することは困難です。出血リスクが顕著な場合は、ヘパリンの代わりに抗血小板薬または低用量ワルファリンを使用することが推奨されます。

ヘパリンは、血小板に直接作用するか、ヘパリン依存性血小板凝集を促進する抗体の産生を刺激することにより、急性可逆性血小板減少症を引き起こすこともあります。血小板減少症は、長期投与でも軽度となる場合があるため、血小板数が著しく減少した場合（100,000/mm ³未満）にのみヘパリン療法を中止する必要があります。アレルギー反応が起こる可能性はありますが、まれです。

ワルファリン

いくつかの血液凝固因子は、活性化中にビタミン K が関与する酵素反応であるカルボキシル化を受けます。ワルファリンはビタミン K 代謝を阻害することでこれらの因子の生成を抑制し、血栓の形成を抑制します。

ワルファリンは血液凝固プロセスに直接影響を与えず、すでに機能している凝固因子を不活性化することもないため、その作用発現は活性化した凝固因子の代謝にかかる時間に依存することに留意することが重要です。ワルファリンの最大効果を得るには、通常、数日間定期的に服用する必要があります。治療開始後数日間は高用量を服用しても効果発現が早まるわけではなく、むしろ安定した用量を維持するのが難しくなる可能性があります。

ワルファリンが心因性塞栓症のリスクを軽減できることは十分に確立されています。その有効性は、脳卒中のリスクが最も高い弁膜症および人工弁の患者において長年にわたり実証されてきました。最近まで、弁膜症に関連しない心房細動はワルファリンの適応とは考えられていませんでした。しかし、最近のいくつかの臨床試験では、このカテゴリーの患者において、ワルファリンが重大な出血性合併症の可能性を増加させることなく、脳卒中のリスクを 68% 軽減することが示されています。これらの研究のうち 2 つは、ワルファリンとアスピリンを比較したものです。1 つの研究では、75 mg/日のアスピリン投与で有意な有益な効果は認められませんでしたが、もう 1 つの研究では、325 mg/日のアスピリン投与でこのカテゴリーの患者の脳卒中のリスクが軽減され、その効果は特に動脈性高血圧の患者で顕著でした。

ワルファリンはアスピリンよりも効果的であることが示されており、その使用に伴う出血性合併症のリスクは一般に考えられているほど高くありません。したがって、心房細動のある順応性の高い患者においては、ワルファリンが第一選択薬と考えられます。ただし、他の脳卒中の危険因子（高血圧、糖尿病、喫煙、心臓病など）を持たない若年者は例外です。このような孤立性心房細動患者における脳卒中のリスクは、ワルファリンの使用を正当化するほど高くはありません。

ワルファリンは、抗凝固作用とは無関係な重大な副作用を引き起こすことはほとんどありません。ヘパリンと同様に、軽度のあざから大量出血に至るまで、出血がワルファリンの主な副作用です。

ワルファリンの長期使用の安全性は、幅広い適応症を対象とした多くの研究で確認されています。出血性合併症は通常、抗凝固薬の血漿中濃度の上昇と関連しているため、患者の状態を定期的にモニタリングする必要があります。しかし、胃潰瘍や外傷などの場合には、血中濃度が治療域に達していても出血性合併症が発生する可能性があります。

ワルファリンは壊死を引き起こす可能性がありますが、この合併症はまれです。ほとんどの症例は女性に発生し、治療の早期に発生しますが、必ずしも初回投与後すぐに発生するとは限りません。壊死は、皮下脂肪が最も豊富な部位、すなわち腹部、胸部、臀部、大腿部の皮膚と皮下組織に発生します。

まれに、ワルファリン投与中にアレルギー反応や皮膚炎が起こることがあります。また、いくつかの胃腸障害（吐き気、嘔吐、下痢）も報告されています。

その他の脳卒中治療

脳卒中の外科的治療

北米症候性頸動脈内膜剥離術試験（NASCET）は、患側頸動脈狭窄度が70%を超える患者における頸動脈内膜剥離術の有効性を実証しました。重要な点として、この研究では大血管病変と小血管病変、あるいは脳卒中とTIAを区別していません。この研究では、この群は特に虚血発作後の最初の数週間において、再発性脳卒中のリスクが高いことが示されました。これは、頸動脈内膜剥離術の最大のメリットは、最初の虚血発作後数日以内に可能な限り早期に手術を実施した場合に得られるという考えを裏付けています。