松果体（骨端）の生理学

松果体（または骨端）は、脳の第三脳室の天井から発達した組織です。結合組織の被膜で覆われており、そこから内側に繊維が伸びて器官を小葉に分割しています。実質の小葉には、松果体細胞とグリア細胞が含まれています。松果体細胞の中には、より大きく明るい細胞とより小さく暗い細胞が区別されます。松果体の血管の特徴は、明らかに内皮細胞間の密接な接触が欠如していることで、この器官の血液脳関門が機能していないことが原因です。哺乳類の松果体と下等な種の対応する器官の主な違いは、感受性のある光受容細胞が存在しないことです。松果体の神経の大部分は、上頸部交感神経節の細胞の線維によって表されます。神経終末は松果体細胞の周囲にネットワークを形成します。後者の突起は血管に接触し、分泌顆粒を含んでいます。松果体は特に幼少期に顕著です。思春期までにその大きさは通常縮小し、後にカルシウムとマグネシウムの塩が沈着します。このような石灰化により、頭蓋骨のX線写真では骨端線が明瞭に観察されることがよくあります。成人の松果体の質量は約120mgです。

松果体の活動は光の周期性に依存します。明るい場所では松果体の合成および分泌プロセスが抑制され、暗い場所ではそれらが促進されます。光インパルスは網膜の受容体によって感知され、脳と脊髄の交感神経系の調節中枢に入り、次に松果体の神経支配を引き起こす上部頸部交感神経節へと伝わります。暗闇では抑制的な神経の影響が消え、松果体の活動が活発になります。上部頸部交感神経節を除去すると、松果体のホルモン合成に関与する細胞内酵素の活動リズムが消失します。ノルアドレナリンを含む神経終末は、細胞β受容体を介してこれらの酵素の活性を高めます。この状況は、交感神経の興奮がメラトニンの合成と分泌に及ぼす抑制効果に関するデータと矛盾しているようです。しかし、一方では、照明条件下では松果体のセロトニン含有量が減少することが示されており、他方では、コリン作動性繊維が松果体のオキシインドール-O-メチルトランスフェラーゼ（OIOMT）の活性を調節する役割を果たすことが発見されています。

松果体の活動はコリン作動性によって調節されていることは、この器官にアセチルコリンエステラーゼが存在することで確認されます。上頸神経節もコリン作動性線維の供給源として機能します。

松果体は主にインドール-N-アセチル-5-メトキシトリプタミン（メラトニン）を生成します。前駆体であるセロトニンとは異なり、この物質は明らかに松果体でのみ合成されます。そのため、組織中のメラトニン濃度とOIOMTの活性は、松果体の機能状態の指標となります。他のO-メチルトランスフェラーゼと同様に、OIOMTはS-アデノシルメチオニンをメチル基供与体として利用します。セロトニンと他の5-ヒドロキシインドールはどちらも松果体におけるメチル化基質として機能しますが、この反応ではN-アセチルセロトニンの方が（20倍）好ましい基質です。これは、メラトニン合成過程において、N-アセチル化がO-メチル化に先行することを意味します。メラトニン生合成の第一段階は、トリプトファン水酸化酵素の影響下にあるアミノ酸トリプトファンから5-ヒドロキシトリプトファンへの変換です。芳香族アミノ酸脱炭酸酵素の助けを借りて、この化合物からセロトニンが生成され、その一部はアセチル化されてN-アセチルセロトニンになります。メラトニン合成の最終段階（OIOMTの作用によるN-アセチルセロトニンの変換）は、既に述べたように、松果体に特異的です。アセチル化されていないセロトニンは、モノアミン酸化酵素によって脱アミノ化され、5-ヒドロキシインドール酢酸と5-ヒドロキシトリプトホールに変換されます。

相当量のセロトニンも神経終末に入り、そこでこのモノアミンの酵素による破壊を防ぐ顆粒に捕捉されます。

セロトニンの合成は明細胞松果体細胞で起こり、ノルアドレナリンニューロンによって制御されると考えられています。コリン作動性副交感神経線維は明細胞からのセロトニンの放出を制御し、それによって暗細胞松果体細胞へのセロトニンの供給を調節します。暗細胞松果体細胞では、ノルアドレナリンによるメラトニンの生成と分泌の調節も行われます。

松果体によるインドールの生成だけでなく、ポリペプチド性物質の生成に関するデータもあり、一部の研究者によれば、これらこそが松果体の真のホルモンであると考えられています。その結果、松果体からは、抗ゴナドトロピン作用を持つ分子量1000～3000ダルトンのペプチド（またはペプチド混合物）が単離されました。また、松果体から単離されたアルギニンバソトシンにホルモン作用があるとする研究者もいます。さらに、松果体から2種類のペプチド化合物が得られ、そのうち1つは下垂体細胞の培養によるゴナドトロピン分泌を刺激し、もう1つは分泌を阻害することが報告されています。

松果体ホルモンの本質に関する曖昧さに加え、体内への侵入経路（血液中か脳脊髄液中か）についても意見が分かれています。しかし、ほとんどの証拠は、他の内分泌腺と同様に、松果体もホルモンを血液中に分泌することを示唆しています。この問題と密接に関連しているのは、松果体ホルモンの中枢作用か末梢作用かという問題です。動物実験（主にハムスター）では、松果体による生殖機能の調節は、性腺に直接作用するのではなく、視床下部-下垂体系への松果体の作用を介していることが示されています。さらに、脳の第三脳室へのメラトニンの注入は、黄体形成ホルモン（LH）と卵胞刺激ホルモン（FSH）の濃度を低下させ、血中のプロラクチン含有量を増加させましたが、下垂体門脈へのメラトニンの注入ではゴナドトロピン分泌の変化は見られませんでした。脳におけるメラトニンの作用部位の一つは視床下部正中隆起であり、そこではリベリンとスタチンが産生され、下垂体前葉の活動を調節します。しかし、これらの物質の産生がメラトニン自体の作用によって変化するのか、それともモノアミンニューロンの活動を調節し、放出因子の産生調節に関与するのかは依然として不明です。松果体ホルモンの中枢作用は、血液からも脳脊髄液へ分泌されるため、脳脊髄液への直接分泌を証明するものではないことを強調しておく必要があります。さらに、メラトニンが精巣（アンドロゲンの形成を阻害する）やその他の末梢内分泌腺（例えば、甲状腺におけるチロキシン合成に対するTSHの作用を弱める）に影響を及ぼすという証拠があります。メラトニンを長期にわたって血中に投与すると、下垂体切除を受けた動物においても精巣重量と血清中のテストステロン濃度が低下します。また、実験では、メラニンを含まない松果体抽出物が、下垂体切除を受けたラットの卵巣重量に対するゴナドトロピンの作用を阻害することが示されています。

したがって、この腺によって生成される生物学的に活性な化合物は、中枢作用だけでなく末梢作用も有するようです。

これらの化合物の多様な作用の中でも、下垂体ゴナドトロピンの分泌への影響が最も注目されています。松果体腫瘍における思春期障害のデータは、その内分泌機能の最初の兆候でした。このような腫瘍は、思春期の促進と減速の両方を伴う可能性があり、これは松果体の実質細胞と非実質細胞に由来する腫瘍の異なる性質に関連しています。松果体ホルモンの抗ゴナドトロピン作用の主な証拠は、動物（ハムスター）で得られました。暗闇（つまり、松果体機能が活性化されている状態）では、動物は生殖器の顕著な退縮と血中のLHレベルの低下を示します。骨端線切除を受けた個体または松果神経を切断された状態では、暗闇はそのような影響を与えません。松果体の抗ゴナドトロピン作用物質は、ルリベリンの放出、あるいはその下垂体への作用を阻害すると考えられています。ラットにおいても、同様のデータが得られていますが、その根拠は明確ではありません。ラットでは、暗闇が思春期をいくらか遅らせ、松果体の摘出によって血中の黄体形成ホルモン（LH）と卵巣形成ホルモン（FSH）の濃度が上昇することが示されています。松果体の抗ゴナドトロピン作用は、出生後早期に性ステロイドを投与することで視床下部-下垂体-性腺系の機能に障害を及ぼした動物において特に顕著です。

このようなラットでは、骨端線切除により性発達が回復します。また、松果体とそのホルモンの抗ゴナドトロピン作用は、嗅覚障害と飢餓状態において増強されます。

メラトニンだけでなく、その誘導体である5-メトキシトリプトフォールおよび5-オキシトリプトフォール、そしてセロトニンも、黄体形成ホルモン（LH）および卵巣刺激ホルモン（FSH）の分泌を阻害する作用を有する。既に述べたように、松果体から得られる未だ十分に同定されていないポリペプチド産物も、in vitroおよびin vivoにおいてゴナドトロピン分泌に影響を与える能力を有する。これらの産物の一つ（分子量500～1000ダルトン）は、片側卵巣摘出マウスの残存卵巣肥大を阻害する活性がメラトニンの60～70倍高いことが判明した。一方、松果体ペプチドの別の断片は、性腺刺激ホルモン産生促進作用を示した。

未成熟ラットの松果体を除去すると、下垂体中のプロラクチン含有量が増加し、同時に血中濃度が低下します。常に明るい環境で飼育された動物でも同様の変化が見られ、暗闇で飼育されたラットではその逆のことが起こります。松果体は、視床下部のプロラクチン抑制因子（PIF）が下垂体におけるプロラクチンの合成と分泌に及ぼす影響を阻害する物質を分泌すると考えられており、その結果、この腺のホルモン含有量が減少するのです。骨端線切除は逆の変化を引き起こします。この場合の松果体の活性物質はおそらくメラトニンです。脳の第三脳室への注入により、一時的に血中プロラクチン濃度が上昇したからです。

光が常に遮断された状態では、動物の成長は鈍化し、下垂体中の成長ホルモン含有量が大幅に減少します。骨端線切除術は暗闇の影響を取り除き、場合によってはそれ自体で成長を加速させます。松果体抽出物の投与は、下垂体製剤の成長刺激効果を低下させます。一方、メラトニンは動物の成長速度に影響を与えません。おそらく、他の骨端線因子（複数可）がソマトリベリンの合成と分泌を阻害するか、ソマトスタチンの産生を促進していると考えられます。

実験により、松果体が下垂体の成長ホルモン分泌促進機能に及ぼす影響は、アンドロゲンや甲状腺ホルモンの欠乏によって媒介されるものではないことが示されています。

松果体切除ラットでは、松果体切除後の副腎のストレス反応は著しく弱まるものの、コルチコステロン分泌は一時的に増加する。コルチコステロン分泌は一定の照明条件下で増加し、これが松果体の活動を阻害することが知られている。松果体切除は、片側副腎切除後に残存する副腎の代償性肥大を弱め、グルココルチコイド分泌の概日リズムを乱すという証拠がある。これは、下垂体前葉の副腎皮質刺激機能の実施における松果体の重要性を示しており、これは松果体切除動物から摘出された下垂体組織によるACTH産生の変化によって確認される。下垂体の副腎皮質刺激活性に影響を及ぼす松果体の有効成分については、文献においてコンセンサスが得られていない。

松果体の除去は下垂体中のメラノサイト刺激ホルモン（MSH）の含有量を増加させ、IG脳室へのメラトニンの導入はMSHの含有量を減少させます。明所で飼育されたラットの下垂体におけるMSHの含有量は増加しますが、メラトニンの導入はこの効果を阻害します。メラトニンは視床下部におけるメラノトロピン阻害因子MIFの産生を刺激すると考えられています。

松果体とそのホルモンが下垂体の他の向性機能に及ぼす影響については、あまり研究されていません。末梢内分泌腺の活動の変化は、骨端線因子の直接的な作用によって起こる可能性があります。そのため、松果体の除去は、下垂体が存在しない場合でも甲状腺の質量の増加をもたらします。甲状腺ホルモンの分泌速度はごくわずかで、短期間しか増加しません。しかし、他のデータによると、松果体は未成熟動物においてTSHの合成と分泌を阻害する作用を持っています。

ほとんどの実験において、メラトニンの皮下、腹腔内、静脈内、さらには脳室内投与により、甲状腺のヨウ素濃縮機能が低下するという結果が出ました。

副腎への松果体移植は、皮質の束状帯と網状帯の状態に影響を与えることなく、糸球体領域の大きさをほぼ倍増させました。これは、松果体産物がミネラルコルチコイド産生細胞に直接作用することを示しています。さらに、松果体からアルドステロン分泌を刺激する物質（1-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-β-カルボリン）が単離され、副腎糸球体刺激ホルモン（adrenoglomerulotropin）と呼ばれています。しかし、すぐにこの化合物の生理学的役割を否定するデータが得られ、松果体に特異的な副腎糸球体刺激因子の存在自体に疑問が投げかけられました。

松果体の摘出により副甲状腺の機能が低下するという報告があります。また、反対の観察結果もあります。松果体が膵臓の内分泌機能に及ぼす影響に関する研究結果は、ほとんどが否定的なものでした。

現時点では、特にこの腺が産生する化合物の性質に関して、未解決の問題が数多く残っています。最も疑いの余地がないのは、松果体が下垂体の刺激ホルモン分泌に及ぼす影響ですが、末梢内分泌腺やその他の臓器への直接的な影響の可能性も否定できません。明らかに、環境刺激の影響下で、松果体は1つではなく複数の化合物を産生し、それらは主に血液中に排出されます。これらの物質は中枢神経系のモノアミン作動性ニューロンの活動を調節し、脳の特定の構造によるリベリンとスタチンの産生を制御し、それによって下垂体の刺激ホルモンの合成と分泌に影響を与えます。松果体の視床下部中枢への作用は、主に抑制性です。

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