シングレア

臨床試験によると、シングレアは5mgの吸入投与で気管支けいれんを抑制します。モンテルカストは経口投与すると、CysLT1受容体に高い選択性と親和性で結合する活性化合物です。

適応症 シンギュララ

吸入ステロイド薬でコントロール不十分な軽度から中等度の持続性喘息患者における気管支喘息の追加治療として、また必要に応じて短時間作用型βアドレナリン受容体作動薬を用いても喘息の臨床コントロール不十分な場合の補助治療として。シングレアを服用中の喘息患者においては、この薬剤は季節性アレルギー性鼻炎の症状も緩和します。

運動誘発性気管支けいれんが主な原因である喘息の予防。

季節性および通年性アレルギー性鼻炎の症状緩和。アレルギー性鼻炎患者における神経精神症状のリスクはシングレアのベネフィットを上回る可能性があるため、シングレアは代替療法で十分な効果が得られない、または不耐容の患者には代替薬として使用すべきです。

リリースフォーム

フィルムコーティング錠1錠中にモンテルカストナトリウム10.4mg（モンテルカストとして10mgに相当）を含有します。

• 添加物: ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、ラクトース水和物、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム。
• 錠剤シェル：ヒドロキシプロピルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、二酸化チタン（E 171）、酸化鉄（赤）（E 172）、酸化鉄（黄）（E 172）、カルナバワックス。

フィルムコーティング錠。

主な物理化学的性質: ベージュ色で、縁が丸い四角形の錠剤で、フィルムコーティングされており、片面に「SINGULAIR」、もう一面に「MSD 117」の刻印があります。

薬力学

システイニルロイコトリエン（LTC4、LTD4、LTE4）は、マスト細胞や好酸球など様々な細胞から分泌される強力な炎症性エイコサノイドです。これらの重要な喘息誘発メディエーターは、システイニルロイコトリエン受容体（CysLT）に結合します。1型CysLT受容体（CysLT1）は、ヒトの気道（気道平滑筋細胞や気道マクロファージを含む）だけでなく、その他の炎症誘発細胞（好酸球や特定の骨髄幹細胞を含む）にも存在します。CysLT受容体の存在は、喘息およびアレルギー性鼻炎の病態生理と相関しています。喘息において、ロイコトリエンを介した作用には、気管支収縮、粘液分泌、血管透過性亢進、好酸球増多などがあります。アレルギー性鼻炎では、アレルゲンへの曝露後、CysLTタンパク質が鼻粘膜から分泌され、早期型および晩期型の反応の発現に伴ってアレルギー性鼻炎の症状が発現します。研究によると、CysLTの鼻腔内投与は鼻気道抵抗の増大と鼻づまりの症状の悪化をもたらすことが示されています。

モンテルカストは経口投与されると、CysLT1受容体に高い選択性と親和性で結合する活性化合物です。臨床試験によると、モンテルカストはLTD4を5mg吸入することで気管支けいれんを抑制します。経口投与後2時間以内に気管支拡張が観察され、この効果はβ作動薬による気管支拡張に付加的でした。モンテルカストによる治療は、抗原刺激による気管支収縮の初期段階と後期段階の両方を抑制しました。モンテルカストはプラセボと比較して、成人患者と小児の末梢血好酸球数を減少させました。別の試験では、モンテルカストの服用により、気道（痰で測定）および末梢血中の好酸球数が有意に減少し、喘息の臨床コントロールが改善されました。

成人を対象とした試験において、モンテルカスト10mgを1日1回投与した群は、プラセボ群と比較して、朝のPEF1（ベースラインからの変化はそれぞれ10.4%および2.7%）、朝の最大呼気流量（PEFR）（ベースラインからの変化はそれぞれ24.5 l/分および3.3 l/分）、およびβ刺激薬の総使用量の有意な減少（ベースラインからの変化はそれぞれ-26.1%および-4.6%）を示しました。患者が報告した昼間および夜間の喘息症状の改善は、プラセボ群よりも有意に良好でした。

成人を対象とした研究では、モンテルカストが吸入コルチコステロイドの臨床効果を補完する能力があることが実証されています（吸入ベクロメタゾンとモンテルカストの併用とベクロメタゾンとの比較における初期率の変化率（％）は、それぞれ PEF1 で 5.43 % と 1.04 %、β 作動薬の使用：-8.70 % と 2.64 %）。吸入ベクロメタゾン（200 μg を 1 日 2 回、スペーサーデバイス）と比較して、モンテルカストはより速い初期反応を示しましたが、12 週間の試験全体ではベクロメタゾンの方がより顕著な平均治療効果をもたらしました（OFV1 の初期率の変化率：7.49 % と 13.3 %、β 作動薬の使用：-28.28 % と -43.89 %）。しかし、ベクロメタゾンと比較すると、モンテルカストで治療した患者の方が同様の臨床反応を達成した割合が高かった（すなわち、ベクロメタゾンで治療した患者の50％がベースラインから約11％以上のEFV1の改善を達成したのに対し、モンテルカストで治療した患者では42％が同じ反応を達成した）。

喘息および併発する季節性アレルギー性鼻炎を有する15歳以上の患者を対象に、季節性アレルギー性鼻炎の対症療法薬としてのモンテルカストを評価する臨床試験が実施されました。本試験では、モンテルカスト錠を1日1回10 mg投与した場合、プラセボと比較して、平均1日鼻炎症状スコアが統計的に有意に改善することが示されました。平均1日鼻炎症状スコアとは、日中（平均鼻閉、鼻漏、くしゃみ、鼻の掻痒）および夜間（平均起床時鼻閉、寝つきの悪さ、および夜間覚醒頻度）に評価された鼻症状の平均値です。プラセボ使用と比較して、患者および医師によるアレルギー性鼻炎治療の総合評価において有意に良好な結果が得られました。喘息におけるこの治療法の有効性を評価することは、この研究の主な目的ではありませんでした。

6～14歳の小児を対象とした8週間の試験では、プラセボと比較して、モンテルカストを1日1回5mg投与したところ、呼吸機能が有意に改善し（ベースラインのSPF1からの変化：8.71% vs. 4.16%、朝のPSVの変化：27.9 L/分 vs. 17.8 L/分）、必要に応じてβ作動薬の使用頻度が減少しました（ベースラインからの変化：-11.7% vs. +8.2%）。

成人を対象とした 12 週間の試験では、運動関連気管支けいれん (EAB) の大幅な減少が実証されました (EFV1 の最大減少率はモンテルカストで 22.33%、プラセボで 32.40%、EFV1 の初期値の 5% 以内に回復するまでの時間は 44.22 分 (プラセボでは 60.64 分))。この効果は 12 週間の試験期間全体にわたって観察されました。BFN の減少は、6 歳から 14 歳の小児を対象とした短期間の試験でも実証されました (OFV1 の最大減少率は 18.27%、プラセボでは 26.11%、OFV1 の初期値の 5% 以内に回復するまでの時間は 17.76 分、プラセボでは 27.98 分)。両試験における効果は、1 日 1 回投与した場合の試験期間終了時に実証されました。

現在、吸入および/または経口コルチコステロイドによる治療を受けているアスピリン感受性患者では、プラセボと比較してモンテルカストによる治療により喘息コントロールが著しく改善しました（初期 PEF1 の変化は 8.55% 対 -1.74%、β 刺激薬の総使用量の減少の変化は 27.78% 対 2.09%）。

薬物動態

モンテルカストは経口投与後、速やかに吸収されます。成人において、空腹時に10mgフィルムコーティング錠を投与した場合、平均最高血漿中濃度（Cmax）は投与開始から3時間後（Tmax）に達しました。経口投与時の平均バイオアベイラビリティは64%です。通常の食事摂取は、経口投与時のバイオアベイラビリティおよびCmaxに影響を与えませんでした。10mgフィルムコーティング錠を用いた臨床試験では、食事時間にかかわらず、安全性および有効性が確認されています。

5mgチュアブル錠の場合、成人では空腹時に服用後2時間でCmaxに達しました。経口投与時の平均バイオアベイラビリティは73%で、標準的な食事と一緒に服用した場合は63%に低下します。

分布

モンテルカストの99%以上は血漿タンパク質に結合します。定常期におけるモンテルカストの分布容積は平均8～11リットルです。放射性標識モンテルカストを用いたラットの試験では、血液脳関門の通過は最小限でした。さらに、投与後24時間における他のすべての組織における放射性同位元素標識物質の濃度も最小限でした。

代謝

モンテルカストは活発に代謝されます。治療用量を用いた試験では、成人および乳児患者におけるモンテルカスト代謝物の定常状態血漿濃度は測定されませんでした。

シトクロムP450 2C8はモンテルカストの代謝における主要な酵素です。さらに、シトクロムCYP 3A4および2C9もモンテルカストの代謝においてわずかな役割を果たしますが、健康な被験者にモンテルカスト10mgを投与した試験管内投与において、イトラコナゾール（CYP WA4阻害剤）はモンテルカストの薬物動態パラメータに変化を与えませんでした。ヒト肝ミクロソームを用いたin vitro試験の結果によると、モンテルカストの治療血漿濃度はシトクロムP450 ZA4、2C9、1A2、2A6、2C19、および2D6を阻害しませんでした。モンテルカストの治療作用における代謝物の関与はごくわずかです。

撤退

健康成人ボランティアにおけるモンテルカストの血漿クリアランスは平均45 mL/分です。同位体標識モンテルカストを経口投与すると、5日以内に86%が便中に排泄され、尿中には0.2%未満が排泄されます。モンテルカストの経口バイオアベイラビリティと合わせると、モンテルカストとその代謝物はほぼ完全に胆汁中に排泄されることがわかります。

異なる患者群における薬物動態

軽度から中等度の肝機能障害患者では用量調節の必要はありません。腎機能障害患者を対象とした試験は実施されていません。モンテルカストとその代謝物は胆汁中に排泄されるため、腎機能障害患者における用量調節は不要と考えられます。重度の肝機能障害（Child-Pughスケール9点以上）患者におけるモンテルカストの薬物動態に関するデータはありません。

モンテルカストを高用量（成人推奨用量の20倍および60倍）で服用した場合、血漿中のテオフィリン濃度の低下が観察されました。この影響は、1日1回10mgの推奨用量で服用した場合には認められません。

投薬および投与

喘息患者、または喘息と季節性アレルギー性鼻炎を併発している患者（15歳以上）には、1回10mg（1錠）を1日1回夕方に服用する。アレルギー性鼻炎の症状を緩和するために、服用時間は個別に調整する。

一般的な推奨事項。シングレアは、喘息コントロールパラメータに対する治療効果を1日以内に発現します。シングレアは食事とは独立して服用できます。喘息コントロールが達成された後も、また喘息増悪期においても、シングレアの服用を継続するよう患者に指導してください。シングレアは、有効成分としてモンテルカストを含有する医薬品と併用しないでください。

高齢患者、腎機能障害患者、または軽度から中等度の肝機能障害患者では、用量調節は必要ありません。重度の肝機能障害患者に関するデータはありません。用量は男女とも同一です。

他の喘息治療に応じてシングレアという薬を使用する。

シングレア薬は、既存の喘息治療計画に追加することができます。

吸入コルチコステロイド：シング ウレアは、吸入コルチコステロイドと必要に応じて短時間作用型β刺激薬を併用しても疾患の臨床的コントロールが十分に得られない患者に対する補助治療として使用できます。

シングレア薬は吸入コルチコステロイドを大幅に置き換えるものではありません（「投与の詳細」のセクションを参照）。

小児：15歳以上の小児に使用してください。15歳未満の小児は、チュアブル錠の形で本剤を使用してください。

禁忌

医薬品の成分に対する過敏症。15歳未満の小児（10mg投与時）。

副作用 シンギュララ

モンテルカストは臨床試験で評価されています。

• 10 mgフィルムコーティング錠 - 15歳以上の喘息患者約4,000名を対象に実施。
• 10 mgフィルムコーティング錠 - 15歳以上の喘息および季節性アレルギー性鼻炎患者約400名を対象に実施。
• 5 mg チュアブル錠 - 6 歳から 14 歳の喘息患者約 1,750 名を対象に実施。

臨床試験では、モンテルカストを投与された患者において以下の副作用が頻繁に（1/100 以上 1/10 未満）報告され、プラセボを投与された患者よりも高い頻度で報告されました。

表1

器官系の分類	成人患者および 15歳以上の子供 （12週間の研究2件、n=795）
神経系	頭痛
消化管（GIT）障害	腹痛

臨床試験では、少数の成人患者を2年間、6歳から14歳の小児を12か月間長期治療した場合でも、安全性プロファイルに変化は見られませんでした。

市販後期間

市販後に報告された副作用は、臓器系分類別、具体的な用語を用いて表2にまとめられています。発現頻度は、関連する臨床試験のデータに基づいて設定されています。

表2

器官系のクラス	副作用	頻度*
感染症と寄生虫感染	上気道感染症 †	非常に頻繁に
血液およびリンパ系の障害	出血が増加する傾向があります。	まれに
	血小板減少症	非常にまれ
免疫系	アナフィラキシーを含む過敏症反応	まれに
	肝臓の好酸球浸潤	非常にまれ
精神面	睡眠障害（悪夢、不眠症、夢遊病、不安、攻撃的行動や敵意を含む興奮、うつ病、精神運動性過活動（易刺激性、落ち着きのなさ、震え§を含む）を含む）	まれに
	注意欠陥障害、記憶障害、チック。	まれに
	幻覚、見当識障害、自殺念慮および自殺行動（自殺傾向）、強迫性障害、失語症	非常にまれ
神経系	めまい、眠気、知覚異常/知覚低下、発作	まれに
心臓側	動悸	まれに
呼吸器系、胸部および縦隔臓器。	鼻血	まれに
	チャーグ・ストロス症候群（「投与方法」の項を参照）、肺好酸球増多症	非常にまれ
胃腸障害	下痢‡、吐き気‡、嘔吐‡	頻繁に
	口渇、消化不良。	まれに
肝胆道系	血清トランスアミナーゼ（ALT、AST）の上昇	頻繁に
	肝炎（胆汁うっ滞性肝疾患、肝細胞性肝疾患、混合性肝疾患を含む）	非常にまれ
皮膚と皮下組織	発疹‡	頻繁に
	血腫、じんましん、かゆみ。	まれに
	血管性浮腫	まれに
	結節性紅斑、多形紅斑	非常にまれ
筋骨格系および結合組織疾患	関節痛、筋肉痛（筋肉のけいれんを含む）	まれに
腎臓および尿路疾患	小児の夜尿症	まれに
薬の服用によって引き起こされる一般的な障害および副作用	発熱‡	頻繁に
	無力症・疲労感、倦怠感、浮腫	まれに
*頻度は、臨床試験データベースの報告頻度に基づいて定義されます: 非常に頻繁 (≥ 1/10)、頻繁 (≥ 1/100 ～ < 1/10)、まれ (≥ 1/1000 ～ < 1/100)、まれ (≥ 1/10000 ～ < 1/1000)、非常にまれ (< 1/10000)。 † この副作用は、臨床試験中にモンテルカストを使用した患者とプラセボを投与された患者において「非常に一般的」な頻度で報告されました。 ‡ この副作用は、臨床試験中にモンテルカストを使用した患者とプラセボを投与された患者の両方で「頻繁に」報告されました。 § めったに。

過剰摂取

シングレアの過剰摂取治療に関する具体的な情報はありません。慢性喘息の試験では、モンテルカストは成人患者に最大200mg/日を22週間投与され、短期試験では最大900mg/日を約1週間投与されましたが、臨床的に有意な副作用は認められませんでした。

シングレアの急性過剰投与は、市販後使用および臨床試験において報告されています。これらの試験には、成人および小児における1000mg（42ヶ月齢の小児で約61mg/kg）を超える用量での投与が含まれています。得られた臨床データおよび臨床検査データは、患者および小児における安全性プロファイルと一致していました。過量投与のほとんどの症例において、副作用は報告されていません。最も頻繁に観察された副作用は、シングレア医薬品の安全性プロファイルと一致しており、腹痛、傾眠、口渇、頭痛、嘔吐、および精神運動性過活動などでした。

モンテルカストが腹膜透析または血液透析によって排泄されるかどうかは不明です。

他の薬との相互作用

シングレアは、喘息の予防または長期治療に一般的に使用される他の薬剤と併用することができます。薬物相互作用試験において、モンテルカストの推奨臨床用量は、以下の医薬品の薬物動態に重要な臨床的影響を与えませんでした：テオフィリン、プレドニゾン、プレドニゾロン、経口避妊薬（エチニルエストラジオール/ノルエチンドロン35/1）、テルフェナジン、ジゴキシン、およびワルファリン。

フェノバルビタールを併用している患者では、モンテルカストの濃度時間曲線下面積（AUC）が約40%減少しました。モンテルカストはCYP ZA4、2C8、および2C9によって代謝されるため、モンテルカストをCYP ZA4、2C8、および2C9誘導剤（フェニトイン、フェノバルビタール、リファンピシン等）と併用する場合は、特に小児において注意が必要です。

In vitro試験では、モンテルカストがCYP 2C8の強力な阻害剤であることが示されています。しかし、モンテルカストとロシグリタゾン（CYP 2C8によって代謝されるマーカー基質）を対象とした臨床薬物相互作用試験のデータでは、モンテルカストはin vivoではCYP 2C8阻害剤ではないことが示されました。したがって、モンテルカストは、この酵素によって代謝される薬物（例：パクリタキセル、ロシグリタゾン、レパグリニド）の代謝に有意な影響を与えません。

In vitro試験において、モンテルカストはCYP 2C8の基質であり、また、程度は低いものの2C9および3A4の基質であることが確認されました。モンテルカストとゲムフィブロジル（CYP 2C8および2C9阻害剤）を対象とした臨床薬物相互作用試験において、ゲムフィブロジルはモンテルカストの全身曝露量を4.4倍に増加させました。ゲムフィブロジルまたは他のCYP 2C8阻害剤との併用において、モンテルカストの用量調節は不要ですが、医師は副作用リスクの増大を考慮する必要があります。

In vitro試験の結果によると、効力の弱いCYP 2C8阻害剤（例：トリメトプリム）との臨床的に重要な相互作用は発生しないと予想されます。モンテルカストと強力なCYP 3A4阻害剤であるイトラコナゾールの併用投与は、モンテルカストの全身曝露量の有意な増加を招きませんでした。

保管条件

元の包装のまま30℃を超えない温度で保管してください。

お子様の手の届かないところに保管してください。

特別な指示

経口用シングレアは急性喘息発作の治療には決して使用しないこと、また適切な救急薬を常に携帯することを患者に警告してください。急性発作時には、短時間作用型吸入β刺激薬を使用してください。通常よりも多くの短時間作用型β刺激薬が必要な場合は、できるだけ早く医師に相談してください。

吸入または経口コルチコステロイドによる治療をモンテルカストの代わりとして急激に使用しないでください。

モンテルカストとの併用により経口コルチコステロイドの投与量を減らすことができるという証拠はありません。

モンテルカストを服用している全年齢の患者において、行動変化、うつ病、自殺傾向などの神経精神症状が報告されています（「副作用」の項を参照）。症状は重篤化する可能性があり、治療を中止しないと持続する可能性があります。したがって、神経精神症状が現れた場合は、モンテルカストの使用を中止してください。 患者および／または介護者は神経精神症状に注意し、行動変化が認められた場合は医師に報告してください。

モンテルカストを含む抗喘息薬を服用している患者は、まれに全身性好酸球増多症を呈することがあります。この症状は、全身性コルチコステロイド療法を受けている血管炎の臨床症状、いわゆるチャーグ・ストロス症候群を併発することもあります。このような症例は、通常（ただし常にではない）、コルチコステロイドの投与量減量または中止と関連しています。ロイコトリエン受容体拮抗薬がチャーグ・ストロス症候群の発現と関連している可能性は、否定も肯定もできません。臨床医は、患者が好酸球増多症、血管炎性発疹、肺症状の悪化、心臓合併症、および／または神経障害を経験する可能性に留意する必要があります。このような症状を呈した患者は、再評価を行い、治療レジメンを見直す必要があります。

モンテルカストによる治療は、アスピリン依存性喘息の患者がアスピリンや他の非ステロイド性抗炎症薬を使用することを防ぎます。

ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠乏症、グルコース-ガラクトース吸収不良症などのまれな遺伝性疾患を持つ患者は、この薬を使用しないでください。

この薬には錠剤 1 錠あたり 1 mmol (23 mg) 未満のナトリウムが含まれており、実質的にナトリウムは含まれていません。

妊娠中または授乳中に使用してください。

妊娠。動物実験では妊娠や胚・胎児の発育への有害な影響は示されていません。

妊婦におけるモンテルカストの使用について、小児の重大な先天奇形を評価する前向きおよび後ろ向きコホート研究の公表データから、本薬剤の使用に関連するリスクは確立されていない。これらの研究には、サンプル数が少ない、一部の研究が後ろ向きデータ収集である、比較対象群が不適合であるなど、方法論的な限界がある。

シングレアは、妊娠中は明らかに必要な場合にのみ使用してください。

授乳。ラットを用いた研究では、モンテルカストが乳汁中に移行することが示されています。女性においてモンテルカストが母乳中に排泄されるかどうかは不明です。

シングレアは、授乳中に絶対に必要であると判断された場合にのみ使用できます。

モーター輸送やその他のメカニズムを運転する際の反応速度に影響を与える能力。

モンテルカストは、患者の自動車運転能力やその他の機械の運転能力に影響を与えることはないと考えられます。ただし、ごくまれに眠気やめまいが報告されています。

賞味期限

3年。

パッケージに記載されている使用期限を過ぎた医薬品は使用しないでください。