シングレア

臨床研究によると、シングレアは 5 mg の用量で吸入すると気管支けいれんを抑制します。モンテルカストは、経口投与すると、以下に結合する活性化合物です。 CysLT1 -高い選択性と親和性を持つ受容体。

適応症 シンギュララ

吸入コルチコステロイドでは不十分にコントロールが不十分な軽度から中等度の持続喘息患者の気管支喘息の追加治療として、また必要に応じて短時間作用型βアドレナリン受容体アゴニストを使用して喘息の臨床コントロールが不十分な場合に使用します。 Singulair® を服用している喘息患者では、この医薬品は季節性アレルギー性鼻炎の症状も軽減します。

喘息の予防。喘息の主要な要素は運動誘発性気管支けいれんです。

季節性および通年性のアレルギー性鼻炎の症状を緩和します。アレルギー性鼻炎患者における精神神経症状のリスクは、Singulair® の利点を上回る可能性があるため、Singulair® は代替療法に対する反応が不十分または不耐性の患者の待機薬として使用する必要があります。

薬力学

システイニルロイコトリエン ( LTC4、 LTD4、 LTE4）は、マスト細胞や好酸球などのさまざまな細胞によって分泌される炎症の強力なエイコサノイドです。これらの重要な喘息前メディエーターは、システイニルロイコトリエン受容体 (CysLT) に結合します。 1 型 CysLT 受容体 (CysLT1) は、ヒトの気道 (気道平滑筋細胞や気道のマクロファージを含む) だけでなく、他の炎症誘発性細胞 (好酸球や特定の骨髄幹細胞など) にも存在します。 CysLT 受容体の存在は、喘息およびアレルギー性鼻炎の病態生理学と相関しています。喘息では、ロイコトリエンを介した影響として、気管支収縮、粘液分泌、血管透過性、好酸球増加などが挙げられます。アレルギー性鼻炎では、アレルゲンへの曝露により初期型および後期型の反応が起こり、鼻粘膜からCysLTタンパク質が分泌され、アレルギー性鼻炎の症状を伴います。研究によると、CysLT の鼻腔内投与により、鼻の気道抵抗が増加し、鼻詰まりの症状が増加しました。

モンテルカストは、経口投与すると、以下に結合する活性化合物です。 CysLT1受容体 高い選択性と親和性を備えています。臨床研究によると、モンテルカストはLTD4吸入後の気管支けいれんを抑制します で5mgの用量。気管支拡張は経口投与後 2 時間以内に観察されました。この効果は、β-アゴニストによって誘発される気管支拡張に相加的でした。モンテルカストによる治療は、抗原刺激によって誘発される気管支収縮の初期段階と後期段階の両方を抑制しました。モンテルカストは、プラセボと比較して、成人患者および小児の末梢血好酸球数を減少させた。別の研究では、モンテルカストを摂取すると、気道（喀痰で測定）および末梢血中の好酸球の数が大幅に減少し、喘息の臨床コントロールが改善されました。

成人を対象とした研究では、プラセボと比較して、モンテルカストを1日1回10mg投与したところ、朝の顕著な改善が実証されました。 PEF1 （ベースラインからの変化はそれぞれ10.4%と2.7%）、朝のピーク呼気流量（PEFR）（ベースラインからの変化はそれぞれ24.5 l/minと3.3 l/min）、総β-アゴニスト使用量の大幅な減少(ベースラインからの変化はそれぞれ -26.1% および -4.6%)。患者が報告した日中および夜間の喘息症状の測定値の改善は、プラセボよりも有意に良好でした。

成人を対象とした研究では、吸入コルチコステロイドの臨床効果を補完するモンテルカストの能力が実証されています（吸入ベクロメタゾンとモンテルカストのそれぞれのベクロメタゾンと比較した初速度の変化（％）） PEF1: 5.43 % および 1.04 %; β-アゴニストの使用: -8.70 % および 2.64 %)。吸入ベクロメタゾン（200μgを1日2回、スペーサーデバイス）と比較して、モンテルカストはより速い初期反応を示しましたが、ベクロメタゾンは12週間の研究全体でより顕著な平均治療効果をもたらしました（初期反応率の％変化） OFV1：7.49％と13.3％。 β-アゴニスト使用: -28.28 % および -43.89 %)。しかし、ベクロメタゾンと比較して、モンテルカストで治療されたより多くの患者が同様の臨床反応を達成しました（つまり、ベクロメタゾンで治療された患者の50％が症状の改善を達成しました） EFV1 ベースラインから約 11% 以上の反応が得られたのに対し、モンテルカストで治療された患者の 42% は同じ反応を達成しました。

喘息および付随する季節性アレルギー性鼻炎を患う15歳以上の患者を対象に、季節性アレルギー性鼻炎の対症療法薬としてモンテルカストを評価する臨床試験が実施されました。この研究では、モンテルカスト錠を 1 日 1 回 10 mg の用量で投与した場合、プラセボと比較して、1 日の平均鼻炎症状スコアが統計的に有意な改善を示したことが実証されました。 1日の平均鼻炎症状スコアは、日中に評価された鼻症状（平均鼻づまり、鼻漏、くしゃみ、鼻のかゆみ）と夜間（平均起床時の鼻づまり、入眠困難、および夜間覚醒の頻度）の平均です。プラセボの使用と比較して、患者と医師によるアレルギー性鼻炎治療の全体的な評価において、有意に良好な結果が得られました。喘息におけるこの治療の有効性を評価することは、この研究の主な目的ではありませんでした。

6歳から14歳の子供を対象とした8週間の研究では、1日1回5mgのモンテルカストをプラセボと比較して呼吸機能が大幅に改善しました（ベースラインからの変化） SPF1：8.71% 対 4.16%、朝の PSV の変化：27.9 L/分 対 17.8 L/分）、必要に応じてβ-アゴニストの使用頻度を減らしました（ベースラインからの変化 -11.7% 対 +8.2%）。

成人を対象とした12週間の研究で、運動関連気管支けいれん（EAB）の有意な減少が実証されました（最大の減少は EFV1 モンテルカストの 22.33% 対プラセボの 32.40%、回復までの時間は初期の 5% 以内 EFV1 44.22 分 (対 60.64 分)。この効果は 12 週間の研究期間にわたって観察されました。 BFNの減少は、6歳から14歳の子供を対象とした短い研究でも実証されました（最大の減少は OFV1 18.27% 対 26.11%。回復までの時間は初期値の 5% 以内 OFV1 17.76 分対 27.98 分）。どちらの研究でも、1日1回投与した場合の効果は間隔の終わりに実証されました。

吸入および/または経口コルチコステロイドによる現在の治療を受けているアスピリン感受性患者において、プラセボと比較してモンテルカストによる治療は、喘息コントロールの有意な改善をもたらした(初期症状の変化) PEF1 は 8.55% 対 -1.74%、総β-アゴニスト使用量の減少の変化は -27.78% 対 2.09%)。

薬物動態

モンテルカストは経口投与後、急速に吸収されます。成人にフィルムコーティング錠 10 mg を空腹時に投与した後、平均最大濃度 ( Cmax) 血漿中の濃度は 3 時間後に到達しました ( Tmax）。経口投与時の平均バイオアベイラビリティは 64% です。通常の食物の摂取は生物学的利用能に影響を与えず、 Cmax 経口投与中。 10mgのフィルムコーティング錠を食事時間に関係なく使用する臨床試験で安全性と有効性が確認されています。

チュアブル錠5mgの場合、 Cmax 成人では空腹時に摂取してから2時間後に到達しました。平均経口バイオアベイラビリティは 73% ですが、標準的な食事と一緒に摂取すると 63% に減少します。

分布

モンテルカストの 99% 以上が血漿タンパク質に結合します。固定相におけるモンテルカストの分布量は平均して 8 ～ 11 リットルです。放射性標識したモンテルカストを使用したラットの研究では、血液脳関門の通過は最小限でした。さらに、用量投与から 24 時間後の他のすべての組織における放射性同位体標識物質の濃度も最小でした。

代謝

モンテルカストは活発に代謝されます。治療用量を用いた研究では、成人および乳児の患者におけるモンテルカスト代謝産物の定常状態の血漿濃度は測定されませんでした。

シトクロム P450 2C8 は、モンテルカストの代謝における主要な酵素です。さらに、シトクロム CYP 3A4 および 2C9 はモンテルカストの代謝において小さな役割を果たしていますが、イトラコナゾール (CYP WA4 阻害剤) は、モンテルカスト 10 mg を投与された健康なボランティアにおいてモンテルカストの薬物動態パラメーターを変化させませんでした。ヒト肝臓ミクロソームを使用したインビトロ研究の結果によると、治療用血漿濃度のモンテルカストはシトクロム P450 ZA4、2C9、1A2、2A6、2C19、および 2D6 を阻害しません。モンテルカストの治療作用における代謝物の関与は最小限です。

出金

健康な成人ボランティアにおけるモンテルカストの血漿クリアランスは平均 45 mL/分です。同位体標識モンテルカストを経口投与すると、86% が 5 日以内に糞便とともに排泄され、尿とともに排泄されるのは 0.2% 未満です。モンテルカストの経口生物学的利用能と合わせて、これは、モンテルカストとその代謝産物が胆汁とともにほぼ完全に排泄されることを示しています。

さまざまな患者グループにおける薬物動態

軽度から中等度の肝障害のある患者には用量調整は必要ありません。腎機能障害のある患者を対象とした研究は行われていません。モンテルカストとその代謝物は胆汁とともに排泄されるため、腎機能が低下している患者では用量調整は必要ないと考えられます。重度の肝機能障害（Child-Pugh スケールで 9 点以上）の患者におけるモンテルカストの薬物動態に関するデータはありません。

高用量のモンテルカスト（成人に推奨される用量の 20 倍および 60 倍）を摂取すると、血漿テオフィリン濃度の低下が観察されました。この効果は、推奨用量の 10 mg を 1 日 1 回摂取した場合には観察されません。

禁忌

医薬品の成分に対する過敏症。 15 歳未満の小児 (10 mg 用量の場合)。

副作用 シンギュララ

モンテルカストは臨床試験で評価されています。

• 10 mg フィルムコーティング錠 - 15 歳以上の喘息患者約 4,000 人に投与。
• 10 mg フィルムコーティング錠 - 15 歳以上の喘息および季節性アレルギー性鼻炎の患者約 400 人に投与。
• 5 mg チュアブル錠 - 6 ～ 14 歳の喘息患者約 1,750 人に投与。

臨床試験では、以下の副作用がモンテルカストで治療された患者で頻繁に報告され（1/100以上から1/10未満）、プラセボで治療された患者よりも高い頻度で報告されました。

表1

器官系のクラス	成人の患者さんや、 15歳からの子供たち (2 つの 12 週間の研究; n=795)
神経系	頭痛
胃腸管 (GIT) 疾患	腹痛

臨床試験では、少数の成人患者を2年間、6歳から14歳までの小児を12ヶ月間長期治療しても安全性プロファイルは変化しませんでした。

市販後期間

市販後期間に報告された副作用は、器官系の分類に従って、特定の用語を使用して表 2 にリストされています。頻度は、関連する臨床試験のデータに従って確立されています。

表2

器官系のクラス	副作用	頻度*
感染症と蔓延	上気道感染症 †	よく
血液およびリンパ系の障害	出血が増加する傾向。	まれに
	血小板減少症	めったにありません
免疫系	アナフィラキシーを含む過敏反応	まれに
	肝臓の好酸球浸潤	めったにありません
精神的な面では	悪夢を含む睡眠障害、不眠症、夢遊病、不安、攻撃的行動や敵意を含む興奮、うつ病、精神運動亢進（過敏症、落ち着きのなさ、振戦を含む） §)	まれに
	注意欠陥障害、記憶障害、チック。	まれに
	幻覚、見当識障害、自殺念慮および自殺行動（自殺傾向）、強迫性障害、失語症	めったにありません
神経系	めまい、眠気、感覚異常/知覚鈍麻、発作	まれに
心の面では	動悸	まれに
呼吸器系、胸部および縦隔臓器。	鼻血	まれに
	チャーグ・ストロス症候群（「投与の詳細」セクションを参照）、肺好酸球増加症	めったにありません
胃腸障害	下痢 ‡、吐き気 ‡、嘔吐 ‡	頻繁に
	口渇、消化不良。	まれに
肝胆道系	血清トランスアミナーゼ（ALT、AST）の増加	頻繁に
	肝炎（胆汁うっ滞性肝疾患、肝細胞性肝疾患、混合肝疾患を含む）	めったにありません
皮膚および皮下組織	発疹 ‡	頻繁に
	血腫、蕁麻疹、かゆみ。	まれに
	血管浮腫	まれに
	結節性紅斑、多形紅斑	めったにありません
筋骨格疾患および結合組織疾患	筋肉のけいれんを含む関節痛、筋肉痛	まれに
腎臓および尿路疾患	小児の夜尿症	まれに
薬の服用によって引き起こされる一般的な障害と副作用	発熱 ‡	頻繁に
	無力症・疲労感、倦怠感、浮腫	まれに
*頻度は、臨床試験データベース内の報告の頻度に従って定義されます: 非常に頻繁 (≥ 1/10)、頻繁 (≥ 1/100 ～ † この副作用は、モンテルカストを使用した患者および臨床試験中にプラセボを投与された患者で「非常に一般的」な頻度で報告されました。 ‡ この副作用は、モンテルカストを使用した患者および臨床試験中にプラセボを投与された患者で「頻繁に」報告されました。 § めったに。

過剰摂取

Singulair® による過剰摂取の治療に関する具体的な情報はありません。慢性喘息の研究では、モンテルカストが成人患者に最大200mg/日の用量で22週間投与され、短期研究では最大900mg/日の用量で約1週間投与されましたが、臨床的に重大な副作用はありませんでした。

Singulair® の急性過剰摂取は、市販後の使用および臨床研究で報告されています。それらには、成人および小児に対する1000 mg（生後42か月の小児では約61 mg/kg）を超える用量での薬物投与が含まれていました。得られた臨床データと検査データは、患者と小児における安全性プロファイルと一致していました。過剰摂取のほとんどの場合、副作用は報告されませんでした。最も頻繁に観察された副作用は、Singulair® 医薬品の安全性プロファイルと一致しており、腹痛、傾眠、口渇、頭痛、嘔吐、精神運動亢進が含まれていました。

モンテルカストが腹膜透析または血液透析のどちらによって排泄されるかは不明です。

他の薬との相互作用

Singulair は、喘息の予防または長期治療に一般的に使用される他の薬と一緒に投与できます。薬物間相互作用研究では、モンテルカストの推奨臨床用量は、テオフィリン、プレドニゾン、プレドニゾロン、経口避妊薬（エチニルエストラジオール/ノルエチンドロン 35/1）、テルフェナジン、ジゴキシン、ワルファリンの医薬品の薬物動態に重要な臨床効果を及ぼさなかった。 。

フェノバルビタールを併用している患者では、モンテルカストの濃度時間曲線下面積 (AUC) が約 40% 減少しました。モンテルカストは CYP ZA4、2C8 および 2C9 によって代謝されるため、モンテルカストを CYP ZA4、2C8 および 2C9 誘導剤（例:フェニトイン、フェノバルビタール、リファンピシン。

試験管内で 研究では、モンテルカストが CYP 2C8 の強力な阻害剤であることが示されています。しかし、モンテルカストとロシグリタゾン（マーカー基質、CYP 2C8によって代謝される）を含む臨床薬物相互作用研究のデータは、モンテルカストがCYP 2C8ではないことを示しました。 阻害剤で 生体内。 したがって、モンテルカストは、この酵素によって代謝される薬物（パクリタキセル、ロシグリタゾン、レパグリニドなど）の代謝に大きな影響を与えません。

インビトロで 研究により、モンテルカストは CYP 2C8 の基質であり、程度は低いですが 2C9 および 3A4 の基質であることが判明しました。モンテルカストとゲムフィブロジル (CYP 2C8 および 2C9 阻害剤) を含む臨床薬物相互作用研究では、ゲムフィブロジルによりモンテルカストの全身曝露が 4.4 倍増加しました。ゲムフィブロジルまたは他の CYP 2C8 阻害剤との併用では、モンテルカストの用量調整は必要ありませんが、医師は副作用のリスクの増加を考慮する必要があります。

の結果によると、 試験管内で 研究では、それほど強力ではない CYP 2C8 阻害剤 (トリメトプリムなど) との臨床的に重要な相互作用は起こらないと予想されています。強力な CYP 3A4 阻害剤であるイトラコナゾールとモンテルカストの同時投与は、モンテルカストの全身曝露の有意な増加にはつながりませんでした。

保管条件

元のパッケージに入れて、30°Сを超えない温度で保管してください。

小児の手の届かない場所に保管。

特別な指示

経口使用用 Singulair® は急性喘息発作の治療には決して使用されないこと、および適切な救急薬を常に携帯する必要があることを患者に警告する必要があります。急性発作には短時間作用型吸入β刺激薬を使用する必要があります。通常よりも多くの短時間作用型β刺激薬が必要な場合は、患者はできるだけ早く医師に相談する必要があります。

吸入または経口コルチコステロイドによる治療をモンテルカストに突然置き換えるべきではありません。

モンテルカストとの併用により経口コルチコステロイドの用量を減らすことができるという証拠はありません。

モンテルカストを服用しているあらゆる年齢の患者において、行動の変化、うつ病、自殺傾向などの精神神経反応が報告されています（「副作用」のセクションを参照）。症状は重篤になる可能性があり、治療を中止しないと症状が持続する可能性があります。したがって、精神神経症状が発生した場合は、モンテルカストの使用を中止する必要があります。 患者および/または介護者は精神神経反応に注意し、行動の変化が生じた場合は医師に報告する必要があります。

孤立したケースでは、モンテルカストなどの抗喘息薬を投与されている患者は全身性好酸球増加症を患っており、場合によっては血管炎の臨床症状、いわゆるチャーグ・ストロス症候群を伴う場合があり、全身性コルチコステロイド療法で治療されます。このようなケースは通常 (常にではありませんが)、コルチコステロイド剤の用量の減量または中止に関連しています。ロイコトリエン受容体拮抗薬がチャーグ・ストロス症候群の発生と関連している可能性は、反論も確認もできません。臨床医は、患者が好酸球増加症、血管炎性発疹、肺症状の悪化、心臓合併症、神経障害を経験する可能性があることに留意する必要があります。このような症状を発症した患者は再評価され、治療計画が見直される必要があります。

モンテルカストによる治療は、アスピリン依存性喘息患者がアスピリンまたは他の非ステロイド性抗炎症薬を使用するのを防ぎます。

ガラクトース不耐症、ラップラクターゼ欠損症、グルコース-ガラクトース吸収不良などのまれな遺伝性疾患を持つ患者は、この薬を使用しないでください。

この薬には 1 錠あたり 1 mmol (23 mg) 未満のナトリウムが含まれており、実質的にナトリウムが含まれていないことを意味します。

妊娠中または授乳中に使用してください。

妊娠。動物実験では、妊娠や胚/胎児の発育に対する有害な影響は示されていません。

小児の重大な先天奇形を評価する妊婦におけるモンテルカストの使用に関する、公表された前向きおよび後ろ向きコホート研究から入手可能なデータは、薬物の使用に関連するリスクを確立していません。利用可能な研究には、サンプルサイズが小さいこと、場合によっては遡及的なデータ収集、比較グループの互換性がないことなど、方法論的な制限があります。

Singulair® は、妊娠中に明らかに必要な場合にのみ使用してください。

母乳育児。ラットを使った研究では、モンテルカストが乳に移行することが示されています。モンテルカストが女性の母乳とともに排泄されるかどうかは不明です。

Singulair は、無条件に必要であると考えられる場合にのみ、授乳中に使用できます。

モータートランスポートやその他のメカニズムを駆動する際の反応速度に影響を与える機能。

モンテルカストは、患者が自動車やその他の機械を運転する能力に影響を与えることはないと考えられています。ただし、非常にまれに眠気やめまいが報告されています。

賞味期限

3年。

パッケージに記載されている使用期限を過ぎた医薬品は使用しないでください。