シクロスポリン

シクロスポリンは中性、親油性の環状エンデカペプチドであり、1970 年に新しい抗真菌薬の開発中に Tolypocladium inflatum と Cylindrocarpon lucidum の 2 種類の菌株から初めて単離されました。

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適応症 シクロスポリン

他のDMARDが効果がない場合に使用することをお勧めします。

この薬の欠点:

• 副作用の頻度が高い;
• 治療中の頻繁な臨床検査の必要性
• 有害な薬物相互作用の発生率が高い。

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薬力学

シクロスポリンは、その親油性により細胞膜を通過して細胞質へ拡散し、「シクロフィリン」と呼ばれる特定の17kDタンパク質（ペプチジルプロピルシストランスイソメラーゼ）に結合します。この酵素ファミリー（ロタマーゼとも呼ばれます）は、多くの細胞の機能活性の発現において重要な役割を果たします。シクロフィリンがリンパ球だけでなく、免疫活性を持たない様々な細胞にも存在することから、この薬剤の毒性作用の一部は説明できますが、シクロスポリンがサイトカイン合成に特異的に作用する理由を説明することはできません。さらに、シクロスポリンは、遺伝子転写やサイトカインの調節に関与するいくつかの核タンパク質（NF-AT、AP-3、NF-κB）の機能活性にも影響を与えます。シクロスポリンは、セリン/スレオニンホスファターゼ（カルシニューリン）の触媒サブユニットに結合し、Ca およびカルモジュリン依存性複合体として機能します。

シクロスポリンの主な標的細胞はCD4 T（ヘルパー）リンパ球であり、その活性化が免疫応答の発達の基礎となります。同時に、シクロスポリンの高い効率と低い毒性は、TCR複合体を介したカルシウム依存性T細胞活性化の初期段階を選択的に阻害し、それによって細胞分化の後期段階に影響を与えることなく活性化シグナル伝達のプロセスを中断する能力によって決定されます。シクロスポリンは、Tリンパ球の初期活性化に関与する遺伝子（c-myc、srs）の発現、およびIL-2、IL-3、IL-4、IF-yを含むいくつかのサイトカインのmRNA転写を選択的に阻害することが確立されています。シクロスポリンの重要な適用点は、Tリンパ球上の膜IL-2受容体の発現を部分的に阻害することです。これらすべてが、これらのサイトカインの傍分泌および自己分泌作用を介してCD4 Tリンパ球の増殖を抑制します。活性化CD4 Tリンパ球によるサイトカイン合成の抑制は、細胞傷害性Tリンパ球のサイトカイン依存性増殖の抑制につながり、免疫系の他の細胞（Bリンパ球、単核食細胞およびその他の抗原提示細胞（APC）、肥満細胞、好酸球、ナチュラルキラー細胞など）の機能活性に間接的な影響を及ぼします。さらに、シクロスポリンには、Bリンパ球の活性化を直接抑制し、単核食細胞の走化性、TNF-α（ある程度IL-1も）の合成を阻害し、APC膜上のクラスII MHC抗原の発現を抑制する能力があることが示されています。後者は、細胞膜に対する薬剤の直接的な効果よりも、シクロスポリンが IFN-γ、IL-4、FIO の合成に及ぼす効果に関係していると考えられます。

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薬物動態

ヒトにおけるシクロスポリンの主な薬物動態パラメータ。

• 最大濃度に達するまでの時間は2～4時間です。
• 経口バイオアベイラビリティは10～57％です。
• 血漿タンパク質結合率は90%以上です。
• 赤血球への結合率は約80％です。
• 代謝率は約99％です。
• 半減期は10〜27時間です。
• 排泄の主な経路は胆汁です。

吸収にはばらつきがあるため、ラジオイムノアッセイを使用して血清（または全血）中のシクロスポリン濃度をモニタリングすることが推奨されます。

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投薬および投与

シクロスポリンという薬は、腎機能障害、重度の動脈性高血圧、感染症、悪性腫瘍の患者には処方すべきではありません。

治療を開始する前に、肝酵素活性、ビリルビン、カリウム、マグネシウムの濃度、尿酸、血清脂質プロファイル、一般的な尿分析の測定など、詳細な臨床検査と臨床検査を実施してください。

治療は、1日3mg/kg以下の薬剤を2回に分けて投与することから始めます。

有効性（6～12週間後に評価）と忍容性に応じて、1日あたり0.5～1.0 mg/kgずつ最適な用量まで増量してください。最大用量は1日あたり5 mg/kgを超えてはなりません。

治療開始後最初の 3 か月間は 2 週間ごとに、その後は 4 週間ごとに、血圧と血清クレアチニンを評価します (治療前の少なくとも 2 回の測定を使用してベースラインを確立します)。

クレアチニン値が 30% 以上上昇した場合は、1 か月間、薬剤の投与量を 1 日あたり 0.5 ～ 1.0 mg/kg ずつ減らしてください。

クレアチニン値が30%減少した場合は、シクロスポリンによる治療を継続してください。クレアチニン値が30%増加し続ける場合は、治療を中止してください。クレアチニン値がベースラインと比較して10%減少した場合は、治療を再開してください。

血液中のシクロスポリン濃度に影響を与える薬剤との併用は避けてください。

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妊娠中に使用する シクロスポリン

シクロスポリンは妊娠中および授乳中の使用は推奨されません。

禁忌

シクロスポリンは、過敏症、癌、感染症、腎臓や肝臓などの臓器の機能不全、高血圧、血中尿酸値およびカリウム値の上昇、妊娠および授乳中の場合は禁忌です。

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副作用 シクロスポリン

シクロスポリンは、他の免疫抑制薬と比較して、主に感染性合併症や悪性腫瘍の発生に関して、即時型および晩期型の副作用が一般的に少ないとされています。同時に、シクロスポリンによる治療に伴い、いくつかの特定の合併症の発生が観察されており、その中で最も重篤なものは腎障害です。

• 心血管系：動脈性高血圧。
• 中枢神経系：頭痛、めまい、不眠症、うつ病、片頭痛、不安、集中力の低下など。
• 皮膚科：多毛症、多毛症、紫斑、色素異常、血管性浮腫、セルライト、皮膚炎、乾燥肌、湿疹、毛包炎、掻痒、蕁麻疹、爪の破壊。
• 内分泌/代謝：高トリグリセリド血症、月経不順、乳房痛、甲状腺中毒症、ほてり、高カリウム血症、高尿酸血症、低血糖、性欲増進/減退。
• 胃腸：吐き気、下痢、歯肉肥大、腹痛、消化不良、便秘、口渇、嚥下困難、食道炎、胃潰瘍、胃炎、胃腸炎。
• 腎臓：機能障害/腎症、クレアチニンの50%以上の増加。
• 肺：上気道感染症、咳、呼吸困難、副鼻腔炎、気管支痙攣、喀血。
• 泌尿生殖器：白帯下、夜間頻尿、多尿。
• 血液学的：貧血、白血球減少症。
• 神経筋：知覚異常、振戦、下肢のけいれん、関節痛、骨折、筋肉痛、神経障害、硬直、脱力。
• 目：視力障害、白内障、結膜炎、眼痛。
• 感染症。

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過剰摂取

シクロスポリンの過剰摂取の症状は副作用と一致します。

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