思春期遅延の診断

両親および近親者（1親等および2親等）の遺伝性および先天性症候群の徴候の存在と思春期の特徴を特定します。家族歴は、患者の親族、特に母親との会話中に収集する必要があります。子宮内発育の特徴、新生児期の経過、成長率、心身発達を評価します。出生時からの少女の生活環境と栄養特性、身体的、心理的、感情的ストレスに関するデータを決定します。手術の年齢と性質、人生における疾患の経過と治療を指定します。親族の不妊症や内分泌疾患の存在、生後1年目の子供の感染症や身体疾患、中枢神経系の疾患、外傷性脳損傷に関する情報には特に注意を払う必要があります。これらの状態や疾患が少女に存在すると、生殖機能の回復に対する予後不良の可能性が大幅に高まるためです。家族性思春期遅延の女児の多くは、母親やその他の近親者に初経の遅れ、父親に性毛の成長遅延または外性器の発育遅延がみられます。カルマン症候群の患者では、嗅覚機能の低下または完全な嗅覚喪失を呈する親族がいるかどうかを明確にする必要があります。

生殖腺形成不全の女児の母親は、妊娠中の有害な化学物質や物理的要因への曝露、高頻度または高頻度の放射線曝露（X線、超高周波、レーザー、超音波）、代謝障害およびホルモン障害、胎児毒性薬物および麻薬の使用による中毒、特にウイルス性の急性感染症を原因として挙げることが多い。

XY性腺形成不全症の子どもの発達は、思春期までは同年代の子どもと変わりません。思春期には、性毛が適時に成長しているにもかかわらず、乳腺は発達せず、初潮も起こりません。

身体検査

一般検査、身長と体重の測定が含まれます。同時に、皮下脂肪組織の分布と発達度合いの特徴を記録し、身長と体重を地域の年齢基準と比較します。遺伝性症候群の兆候、頭蓋骨を含む手術後の傷跡も記録します。

女子の思春期の段階は、乳腺の発達度合いと性器（陰毛）の毛の成長を考慮して評価されます（1969 年の Tanner 基準に現代的修正を加えたもの）。

外性器の検査では、陰毛の生え際に加え、クリトリス、大陰唇、小陰唇の形と大きさ、処女膜の構造的特徴、そして尿道の外開口部を評価します。陰唇の皮膚の色、膣前庭粘膜の色、そして生殖器からの分泌物の性質にも注意を払います。膣壁と子宮頸部の検査（膣鏡検査）は、照明付きの特殊なチューブまたは様々なサイズの子供用鏡を用いて行う必要があります。診断ミスの可能性を減らすため、検査前日に浣腸洗浄を行った後、直腸腹腔鏡検査を行う必要があります。

実験室研究

血液中のホルモン濃度の測定。

• FSH、LH、エストラジオール、デヒドロエピアンドロステロン硫酸塩（および必要に応じて、テストステロン、コルチゾール、17-ヒドロキシプロゲステロン、プレグネノロン、プロゲステロン、ソマトトロピン、プロラクチン、TSH、遊離チロキシン、甲状腺ペルオキシダーゼに対する抗体）のレベルを測定することで、思春期遅延の根底にあるホルモン障害を明らかにすることができます。体質性思春期遅延および低ゴナドトロピン性性腺機能低下症では、LHおよびFSH濃度の低下が観察されます。11〜12歳の少女の原発性性腺損傷では、ゴナドトロピンホルモンのレベルが、生殖年齢の女性の基準値の上限よりも数倍高くなります。思春期遅延のすべての患者において、エストラジオールのレベルは思春期前の値（60 pmol / l未満）に相当します。高ゴナドトロピン性性腺機能低下症の女児におけるデヒドロエピアンドロステロン硫酸塩の含有量は年齢に比例しますが、機能性性腺機能低下症を含む低ゴナドトロピン性性腺機能低下症では、そのレベルは年齢基準を下回ります。

• GnRHアゴニスト（類似体）を用いた検査（骨年齢が11歳未満の患者では有益ではありません）。検査は一晩眠った後の朝に行います。ゴナドトロピンの分泌は脈動するため、LHおよびFSHの初期値はゴナドトロピン放出ホルモンの投与15分前と投与直前の2回測定する必要があります。基礎濃度は、2回の測定値の算術平均として計算されます。GnRH類似体を含む1日1回投与の薬剤を、25〜50μg/m2 ^（通常は100μg）の用量で1回素早く静脈内投与し、ベースライン、30、45、60、90分後に静脈血を採取します。ゴナドトロピンの初期レベルを、最も高い3つの刺激値と比較します。LHレベルの最大増加は通常、薬剤投与の30分後に、FSHは60〜90分後に測定されます。ゴナドトロピン（LH および FSH も同様）レベルが 5 IU/L を超える値に上昇すると、機能未熟および視床下部の疾患のある患者では下垂体の十分な予備機能と能力を示します。FSH レベルが 10 IU/L 以上に上昇し、LH レベルより優位になる場合は、初潮が近いこと（検査年内）を示している可能性があります。逆に、刺激された LH レベルが FSH 含有量より優位になる場合は、思春期遅延のある患者で性ステロイドの合成における部分的な酵素欠陥の兆候としてよく見られます。ゴナドトロピンの刺激レベルのダイナミクスの欠如またはわずかな増加（思春期の値 5 IU/L 未満）は、先天性または器質性下垂体機能低下症の患者で下垂体の予備能力が低下していることを示します。検査結果が陰性の場合、視床下部と下垂体の病態を区別することはできません。GnRH投与に対するLH濃度の過反応性（30倍以上）な上昇は、思春期遅延の女児に対する非ホルモン療法による回復の予後不良を示唆します。同時に、GnRHアゴニスト（アナログ）投与に対する性腺刺激ホルモンの過剰分泌（LHおよびFSH濃度が50 IU/L以上に上昇）は、当初思春期前のゴナドトロピン濃度であった患者を含め、先天性または後天性卵巣機能不全による思春期遅延の特徴です。
• GnRHアナログ投与後4時間および5～7日後の静脈血中エストラジオール濃度の測定。思春期機能遅延およびGnRH受容体の先天性欠損を有する女児において、エストラジオール濃度の確実な上昇が確認された。
• 夜間に20～30分ごとにLH濃度を測定するか、尿中に排泄されるLHの総量を測定します。血清ゴナドトロピン値が思春期前レベルである患者において、夜間のLH分泌量の増加が認められる場合、体質性PPD（産後うつ病）と診断できます。また、夜間と昼間のLH濃度に差が認められない場合、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症と診断されます。
• 高ゴナドトロピン性思春期遅発患者において、Y染色体またはその断片を適時に検出するために、細胞遺伝学的検査（核型判定）が行われます。分子遺伝学的検査では、患者の約20%にSRY遺伝子の変異が認められます。
• 自己免疫性卵巣機能不全が疑われる場合の卵巣抗原に対する自己抗体の測定。

機器的方法

• 機能的思春期遅延の女児における骨盤内臓器の超音波検査では、子宮と卵巣の発育度合いを評価することができ、GnRHアゴニストを用いた試験に対する嚢胞状卵胞の直径の増大の検出も含まれます。体質性思春期遅延では、子宮と性腺は明瞭に観察され、思春期前の大きさであり、ほとんどの患者で卵巣に単一の卵胞が検出されます。低ゴナドトロピン性性腺機能低下症では、子宮と卵巣が著しく未発達であり、高ゴナドトロピン性性腺機能低下症では、卵巣または精巣の代わりに、卵胞装置を欠いた索状物が見つかり、その前後方向のサイズは1cmを超えません（性腺に腫瘍がない場合）。
• 慢性身体疾患および内分泌疾患患者の甲状腺および内臓（指示されている場合）の超音波検査。
• 乳腺の超音波検査。この画像は、思春期前の少女に典型的な、比較的休息している時期のものです。
• 左手と手首のX線撮影により、骨年齢と成長予測を判定します。体質性思春期遅延の場合、骨年齢、成長、思春期は互いに対応しています。性腺刺激ホルモン産生性または性腺機能亢進性思春期遅延単独の場合、骨年齢は暦年齢より著しく遅れますが、生理的思春期完了時点で11.5～12歳を超えることはありません。
• 脳MRI検査は、低ゴナドトロピン性思春期遅延における視床下部-下垂体領域の状態を明らかにすることを可能にします。血管網の造影検査を補助的に用いた下垂体と視床下部の小スキャンにより、直径5mmを超える腫瘍、下垂体および視床下部の先天性および後天性低形成または無形成、脳血管異常、神経下垂体の偏位、カルマン症候群患者の嗅球の欠如または重度の発達不全を検出することができます。
• 頭蓋骨のX線検査は、トルコ鞍を変形させる（入口の拡張、後部の破壊、サイズの増加、壁と底の輪郭の薄化と変形）視床下部-下垂体領域の腫瘍を診断するための信頼性の高い情報提供方法です。
• 骨密度低下の早期診断を目的として、思春期遅延のあるすべての女子に対して密度測定（X 線吸収測定）が適応されます。
• 眼底検査は、ローレンス・ムーン・バルデ・ビードル症候群の患者における特定の網膜色素変性症、カルマン症候群の患者における色覚異常および網膜コロボーマ、糖尿病による思春期遅延患者の網膜症、慢性肝不全および腎不全、ならびに脳腫瘍による視交叉の損傷の程度を評価するための視野測定の診断的価値を有する。
• 臨床症状が最小限である単独のゴナドトロピン欠乏症またはターナー症候群が疑われる場合は、聴覚検査を実施します。
• 低ゴナドトロピン性性腺機能低下症患者におけるカルマン症候群の疑いに対する嗅覚検査。

鑑別診断

ZPSの憲法形式

思春期が遅れている女の子の両親は、思春期と成長の速度が似ています（母親の2倍）。患者は生後3〜6か月で成長と体重の遅れがあり、2〜3歳で身体発達が中程度遅れます。検査時、女の子の身長は、原則として健康な仲間の3〜25パーセンタイル指標に相当します。管状骨の骨端線の骨化が遅いため、下肢の成長が長くなるため、上半身と下半身の比率が低下する可能性があります。このタイプの思春期遅延の線形成長率は、少なくとも3.7 cm / gです。思春期の成長スパートはそれほど顕著ではなく、14〜18歳で発生します。患者の体重は年齢標準に対応していますが、腰と臀部の皮下脂肪の蓄積が弱いため、体型は幼児のままです。生物学的年齢は暦年齢より1.6～4歳遅れています。身体的な異常はなく、すべての臓器と器官系の発達は等しく遅れています（遅延）。体質性思春期遅延の特徴は、身体的成熟（身長）と性的成熟（乳腺と陰毛）が生物学的成熟度（骨年齢）と一致し、これらのパラメータが暦年齢から同様に遅れていることです。婦人科検診では、大陰唇と小陰唇の発達不全、外陰部、膣、子宮頸部の粘膜の薄さ、子宮の発育不全などが認められます。

低ゴナドトロピン性性腺機能低下症

• 臨床像では、思春期の顕著な遅れの兆候が、染色体疾患の症状、神経症状（中枢神経系の広範囲の外傷後および炎症後疾患の場合）、精神状態の特徴的変化（神経性食欲不振症および過食症）、内分泌疾患および重度の慢性身体疾患の特定の兆候と組み合わされます。
• カルマン症候群の女児の身体的発達は、地域の年齢標準と変わりません。思春期の遅れが顕著です。この症候群の最も一般的な症状は、嗅覚障害または嗅覚低下です。難聴、脳性運動失調、眼振、てんかん、発達障害（口唇裂または硬口蓋裂、上顎切歯不対、視神経球および腎臓の形成不全または低形成、中手骨の短縮）がみられる可能性があります。
• プラダー・ウィリー症候群の患者は、新生児期の筋緊張低下、無気力発作、過食、小人症、四肢の縮小、指の短縮、過食症および病的肥満、中等度の知的障害、幼少期からの顕著な頑固さと怠惰といった症状を示します。女児は特徴的な顔貌（アーモンド形の目、寄り目、細い顔、三角形の口）を示します。
• ローレンス・ムーン・バーデット・ビードル症候群では、小人症と早期肥満に加え、網膜色素変性症と網膜コロボーマが最も重要な症状です。その他の症状としては、新生児痙性対麻痺、多指症、腎臓の嚢胞性異形成、精神遅滞、糖尿病などが挙げられます。
• ラッセル症候群の女児は、身体の発達が著しく遅れ（小人症）、思春期が来ないこと、頭蓋骨の顔面骨を含む骨格の発達が非対称であること、下顎の発達不全（下顎低形成症）による特徴的な三角形の顔、体の皮膚にコーヒー色の色素斑がみられることが特徴である。
• ハンド・シューラー・クリスチャン症候群は、脳（視床下部、下垂体柄および後葉を含む）における多発性異所性および組織球増殖によって引き起こされ、皮膚、内臓、骨において成長遅延および思春期遅延、尿崩症、ならびに関連する臓器および組織の損傷症状として現れます。眼窩への浸潤により眼球突出が観察され、顎骨では歯の喪失、側頭骨および乳頭骨では慢性中耳炎および難聴、四肢骨および肋骨では好酸球性肉芽腫および骨折が認められ、内臓では多発性腫瘍の増殖症状が認められます。
• GnRH受容体遺伝子の先天性変異の存在は、思春期遅延の他の原因がないにもかかわらず、検査でエストロゲン作用の顕著な欠乏症状が明らかになった女子に疑われます。LHおよびFSHの値は正常または中程度に低下しており（通常5 IU/L未満）、他の下垂体ホルモンの含有量は正常範囲内であり、発達異常は認められません。
• 体質的な思春期遅延とは異なり、低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の兆候は加齢とともに消えることはありません。

高ゴナドトロピン性性腺機能低下症

• ターナー症候群とその変異型のうち、X染色体が1本しかない構造異常（Xモノソミー）、特に短腕に異常がある、いわゆる典型的な性腺形成不全の患者は、病理学的徴候に最も悩まされる。出生時、これらの子供は低体重と腕と脚のリンパ浮腫（ボンヌヴィー・ウルリッヒ症候群）を示す。3歳までの成長率は比較的安定しており、標準とわずかに異なるが、3歳の患者の骨年齢は1歳遅れている。その後、成長率の鈍化が進み、骨年齢はさらに遅れる。思春期の成長スパートは15～16歳に移行し、3cmを超えることはない。ターナー症候群の典型的な外部症状：乳腺が未発達で乳首の間隔が広く、甲状腺胸部が不釣り合いに大きい、肘と膝関節の外反偏位、複数の母斑または白斑。第4指と第5指の末節骨と爪の形成不全、耳から肩突起まで伸びる翼状襞を伴う短い「スフィンクスネック」（「燕尾」ネック）、耳介の変形、首の生え際が低い。顔貌は、斜視、モンゴロイド様眼球（内眼角）、上眼瞼下垂（眼瞼下垂）、歯の変形、下顎の発育不全（小顎症および後退顎）、ゴシック口蓋によって変化する。ターナー症候群の患者は、耳炎、難聴、色覚異常、先天性心疾患、大動脈瘤（大動脈口蓋狭窄および狭窄）、泌尿器疾患（馬蹄腎、尿管の後方大静脈への位置、重複、片側性腎無形成）を呈することが多い。甲状腺機能低下症、自己免疫性甲状腺炎、糖尿病も認められます。潜伏期では、ほとんどの症状は明らかではありません。しかし、身長正常の患者であっても、注意深く検査すると、耳介の不規則な形状、ゴシック型または高い口蓋、頸部の毛髪の成長不足、第4指と第5指、足の指の末節骨の形成不全が見られます。外性器と内性器の構造は女性的ですが、大陰唇と小陰唇、膣、子宮は著しく未発達です。エコー陰性線維の形で未発達の性腺が、小骨盤の入り口の縁に見られます。ターナー症候群の女児の約25％は、出生時に十分な数の卵母細胞が保存されているため、自然に思春期と初潮を迎えます。思春期には、月経のある患者は子宮出血を特徴とします。
• 純粋型性腺形成不全症は、筋、骨格、その他の器官系の発達異常を伴わず、顕著な性的幼児性徴を呈します。患者は通常、正常な成長を示し、核型46.XXと同様に女性型の表現型を示します。純粋型性腺形成不全症患者の骨年齢は暦年齢より遅れますが、ターナー症候群ほど顕著ではありません。
• 46. 性腺XY形成不全症は、中枢性思春期遅延、性染色体セットが女性である純粋型性腺形成不全症、およびその他のXY性転換症と鑑別する必要がある。XY形成不全症の患者は、血中性腺刺激ホルモン濃度が高いこと、性腺が小さいこと（超音波検査データによる）、性腺内に卵胞器がないこと、生物学的年齢が暦年齢から大きく遅れていること（3歳以上）、そして中枢神経系病変がみられないことにおいて、中枢性思春期遅延症と異なる。XY形成不全症の患者は、性転換を伴わない「純粋型」性腺形成不全症とは、性染色体が陰性であること、核型にY染色体が存在することで異なる。このような患者は外性器の男性化を呈することがある。 XY 形成不全の患者は、ミュラー管の派生物の存在、腹腔内の形成不全性腺の位置、および低レベルのエストラジオールとテストステロンを背景にした高ゴナドトロピン血症によって、性腺とホルモンの性別が両方とも男性である偽男性両性具有の患者と異なります。

他の専門医に相談する適応

系図および細胞遺伝学的研究のために、高ゴナドトロピン性思春期遅延の遺伝学者に相談する。

思春期遅延の患者の場合、糖尿病、副腎皮質機能亢進症候群、甲状腺病変、肥満の診断、経過と治療の特徴を明確にし、低身長の原因を明らかにして組み換え成長ホルモンによる治療の可能性を決定するために、内分泌専門医との相談が必要です。

低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の患者の場合、脳内に占拠性病変が検出された場合は、外科的治療を決定するために脳神経外科医に相談することが指示されます。

思春期遅延の原因となる全身疾患を考慮して、専門の小児科医に相談する。

神経性および心因性の拒食症および過食症の治療について心理療法士に相談する。

思春期が遅れている少女の心理社会的適応を改善するための心理学者との相談。

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