思春期遅延の治療

思春期遅延の治療目標

• 腹腔内に存在する発育不全性生殖腺の悪性腫瘍の予防。
• 成長遅延患者の思春期成長の刺激。
• 不足している女性ホルモンを補充します。
• 女性の体型を形成するために二次性徴の発達を刺激し、維持すること。
• 骨接合プロセスの活性化。
• 起こりうる急性および慢性の心理的および社会的問題の予防。
• 体外受精や胚移植による不妊予防と出産準備。

入院の適応

治療および診断措置の実施：

• 放出ホルモン類似体を用いた検査;
• 概日リズムとゴナドトロピンおよび成長ホルモンの夜間分泌の研究。
• 成長ホルモン分泌の予備量を明らかにするためにインスリンおよびクロニジン（クロニジン）を用いた検査。

女性表現型の患者の核型における Y 染色体の決定は、腫瘍の変性を防ぐために両側の生殖腺を除去する絶対的な適応となります。

思春期遅延の非薬物治療

中枢性および体質性の思春期遅延を持つ少女の場合 - 仕事と休息の計画の遵守、身体活動の修正、十分な栄養の維持、および基礎にある身体疾患の補償。

思春期遅延の薬物治療

体質性思春期遅延の女児におけるビタミン・ミネラル複合体およびアダプトゲンの有効性に関する信頼できるデータはありません。DiPrを用いた試験後、これらの小児において思春期の促進が認められました。体質性思春期遅延の女児は、性ホルモンを含む薬剤を一定間隔で連続投与し、ホルモン補充療法に用いる3～4ヶ月間の治療コースを受けることができます。

低ゴナドトロピン性無月経患者に対する非ホルモン療法として、個別に選択された抗ホモトキシル薬または中枢神経系機能を改善する薬剤からなる複合療法が推奨されます。治療期間は少なくとも6ヶ月です。患者管理のための更なる戦略の選択は、ゴナドトロピンホルモン、エストラジオール、テストステロンの含有量の動態、および子宮の大きさと卵巣の卵胞装置の状態のモニタリングデータに基づいて行う必要があります。

性腺形成不全を背景とした高ゴナドトロピン性思春期遅延患者では、体内の初期エストロゲン化を目的として、ゲル（ディビゲル、エストロゲルなど）、錠剤（プロギノバ1～2mg/日、エストロフェム2mg/日など）、パッチ（クリマラ、エストロダームなど）のエストロゲン、または結合型エストロゲン錠剤（プレマリン0.625mg/日など）の連日投与療法が適応となります。エチニルエストラジオール錠剤（マイクロフォリン25mcg/日）の連日投与は、乳腺および子宮の発育不良または不十分な発育の可能性から、現在制限されています。エストロゲン薬を服用している間は性腺が悪性変性するリスクが高いため、46.XY核型および性腺形成不全の患者に対するホルモン補充療法は、両側性腺および卵管切除後に厳密に実施する必要があります。

定期的な月経様反応がみられる場合、ゲスタゲンを周期的に治療複合体に組み込みます（デュファストン（ジドロゲステロン）10〜20 mg /日、ウトロジェスタン（プロゲステロン）100〜200 mg /日の用量、またはエストラジオール摂取の19日目から28日目までのメドロキシプロゲステロンアセテート2.5〜10 mg /日）。エストラジオールは、プロゲストゲン（ディビン、クリモノム、シクロプロギノバ、クリメン）との連続的な組み合わせで、7日間の休憩を含む21日間モード、および休憩なしの連続モード（フェモストン2/10）の両方で処方できます。16歳以上の患者には、二次性徴の急速な出現と子宮の増大のためにディビトレンの使用が推奨されます。乳腺の形成を促進するために、複合経口避妊薬の処方が推奨されます。いずれの場合も望ましい結果が得られた後、一定の順序で服用する薬剤への移行が推奨されます。

ホルモン補充療法に加えて、骨密度の低下が認められた場合、オステオジェノンを1日3回1錠ずつ、年間4～6ヶ月間服用します。この薬剤は、骨成長帯が閉鎖するまで骨年齢のコントロール下、およびXY性腺形成不全の密度測定のコントロール下で服用します。カルシウム製剤（Natekal D ₃、カルシウムD-Nycomed、Vitrum Osteomag、カルシウムSandoz Forte）を6ヶ月間投与することをお勧めします。

成長指数が 5 パーセンタイル未満の低ゴナドトロピン性および高ゴナドトロピン性性腺症の低身長患者には、ソマトロピン（組み換え成長ホルモン）が使用されます。この薬は 1 日 1 回夜間に皮下投与されます。1 日の投与量は 0.07～0.1 IU/kg または 2～3 IU/m ²で、これは 1 週間の投与量に換算すると 0.5～0.7 IU/kg または 14～20 IU/m ²に相当します。少女が成長するにつれ、体重または体表面積に基づいて投与量を定期的に調整する必要があります。治療は、骨年齢指数が 14 歳に相当する期間まで、または成長率が 1 年に 2 cm 以下に低下するまで、3～6 か月ごとに成長モニタリングしながら実施されます。ターナー症候群の少女には、この薬の初期投与量を増やす必要があります。最も効果的なのは 0.375 IU/kg/日の投与ですが、投与量を増やすことができます。

ターナー症候群の低身長の女児の場合、成長ホルモンを服用しながら成長を促進するために、オキサンドロロン（非芳香族アナボリックステロイド）を 0.05 mg/kg/日の用量で 3 ～ 6 か月間処方することができます。

エストロゲン欠乏症の補充を目的とした性ステロイド療法の種類と投与量を選択する際には、年齢（パスポート年齢）ではなく、子供の生物学的年齢に着目する必要があります。現在では、骨年齢が12歳に達した場合、天然エストロゲンに類似した薬剤を使用するのが一般的です。

エストロゲンの初期投与量は、成人女性の治療用量の1/4～1/8とします。エストラジオールはパッチ剤で週0.975mg、ゲル剤で1日0.25mg、または結合型エストロゲンは1日0.3mgを3～6ヶ月間投与します。エストロゲン投与開始から6ヶ月間に月経様出血が認められない場合は、初期投与量を2倍に増量し、少なくとも2週間後にプロゲステロンを10～12日間追加投与します。出血が認められた場合は、月経周期のモデリングを開始する必要があります。処方されるのは、0.1 mg /週のパッチまたは0.5 mg /日のジェルの形のエストラジオール、またはプロゲステロン（10〜20 mg /日のジドロゲステロンまたは200〜300 mg /日の微粒子化プロゲステロン（ウトロゲスタン））を含む薬剤を追加した0.625 mg /日の用量の結合型エストロゲンです。 エストロゲンは毎日継続的に摂取され、プロゲステロンはエストロゲンを服用する20日ごとに10日間摂取します。 エストロゲンの連続使用を背景に、2週間ごとに天然プロゲステロンの類似体を含む薬を服用することが可能です。 2〜3年間のホルモン療法の過程で、体長、骨年齢、子宮と乳腺の大きさの増加率を考慮しながら、エストロゲンの用量を徐々に標準用量まで増やす必要があります。エストロゲン効果の不足を補うためのエストロゲンの標準投与量は、結合型エストロゲンでは1.25mg/日、エストラジオール含有ジェルでは1mg/日、エストロゲンパッチでは3.9mg/週であり、原則として副作用はありません。エストラジオールとプロゲステロン（メドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロン）を固定比率で含む薬剤には、確かに利点があります。高用量のエストロゲン療法は、骨端線成長帯の閉鎖を早め、乳腺症の発症を促し、子宮内膜がんおよび乳がんのリスクを高めます。

治療の有効性の主な基準は、乳腺の成長と発達の始まり、性器の毛の出現、直線的成長の増加、骨格の漸進的な分化（生物学的年齢がパスポート年齢に近づくこと）です。

思春期遅延の外科的治療

脳の下垂体、視床下部、第三脳室の嚢胞や腫瘍が増殖している患者には、外科的介入が適応となります。

腹腔内にある形成不全性生殖腺の腫瘍性変化のリスクが増大し、卵管および卵管中膜の病変の検出頻度も高いことから、XY性腺形成不全症のすべての患者は診断直後に、主に腹腔鏡法によって（卵管とともに）子宮付属器の両側切除が必要となります。

労働不能期間のおおよその目安

病院での検査および診断手続き中は10～30日。外科的治療中は7～10日以内。

さらなる管理

体質的に思春期が遅れているすべての女子は、骨密度低下症の発症リスクグループに含める必要があり、思春期の終わりまで動的観察が必要です。

卵巣性思春期遅延および低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の患者は、非ホルモン療法による効果が認められない場合、生涯にわたる性ステロイド補充療法（自然閉経期まで）と継続的な動態モニタリングが必要です。治療開始後2年間は、過剰投与や望ましくない副作用を回避するために、3ヶ月ごとに対照検査を実施することをお勧めします。この方法により、患者との心理的なコミュニケーションを確立し、治療計画を迅速に調整することができます。その後は、6～12ヶ月ごとに対照検査を実施すれば十分です。長期にわたるホルモン療法の過程では、年に1回の対照検査を実施する必要があります。最低限必要な検査には、性器、乳腺、甲状腺の超音波検査、膣鏡検査、そして模擬月経周期の第2期におけるTSHおよびチロキシンの指標に基づいた血漿中のFSH、エストラジオール、プロゲステロン含有量の測定が含まれます。標的臓器からの反応を確実にするためには、エストラジオール値が50～60 pmol/lの最低値であると考えられています。生殖器系の主要臓器の機能と正常な代謝の維持に必要な正常なエストラジオール値は、60～180 pmol/lです。少なくとも2年に1回は、骨年齢が暦年齢より遅れている場合は、骨年齢の変化を評価する必要があります。骨格系を検査できる場合は、骨密度測定を検査に追加する必要があります。

患者向け情報

患者には、薬剤（経皮投与剤、成長ホルモン注射剤）の使用方法について指導し、治療計画に違反した場合の非周期性子宮出血のリスクがあるため、厳格な摂取管理の必要性を説明することをお勧めします。成長ホルモン療法が必要な場合は、経験豊富な医療従事者による薬剤投与技術の指導を患者とその両親に実施する必要があります。

エストロゲン欠乏症は子宮や乳腺だけでなく、脳、血管、心臓、皮膚、骨組織などにも影響を及ぼすため、患者には長期（最長45～55年）にわたるホルモン補充療法の必要性について説明する必要があります。ホルモン補充療法を背景に、ホルモン依存臓器の状態を毎年モニタリングする必要があります。月経様出血の開始時期、期間、および量を記録する自己モニタリング日記をつけることをお勧めします。自然妊娠は不可能ですが、女性ホルモンを定期的に摂取することで、子宮は人工受精卵の移植が可能な大きさに成長する可能性があります。

低ゴナドトロピン性性腺機能低下症および高ゴナドトロピン性性腺機能低下症の患者の治療を中断することは認められません。ホルモン補充療法の中止、または2サイクルを超える治療中断は、深刻なエストロゲン欠乏状態を引き起こし、栄養失調や代謝障害、乳腺および性器の低形成といった症状が現れる可能性があります。

予報

体質性思春期遅延患者の妊娠予後は良好です。

低ゴナドトロピン性性腺機能低下症および個別に選択された抗ホモトキシル薬または中枢神経系機能を改善する薬からなる無効な治療では、LHおよびFSHアナログ（続発性性腺機能低下症の場合）およびGnRHアナログの循環療法（三次性性腺機能低下症の場合）の外因性投与によって、生殖能力を一時的に回復させることができます。

高ゴナドトロピン性性腺機能低下症では、ドナー胚を子宮腔内に移植し、黄体ホルモンの欠乏を完全に補う適切なホルモン補充療法を受けている患者のみが妊娠可能です。薬の服用を中止すると、通常は自然流産に至ります。ターナー症候群の女性で、思春期と月経が自然に始まった場合、妊娠は2～5%の確率で可能ですが、妊娠の経過中に妊娠の様々な段階で中絶の危機に直面することがよくあります。ターナー症候群の患者が順調に妊娠・出産に至ることは稀であり、男児が生まれる場合の方が多く見られます。

低ゴナドトロピン性性腺機能低下症を伴う先天性遺伝症候群の患者の場合、予後は臓器や器官系の併発疾患の適切な治療と有効性によって決まります。

高ゴナドトロピン性性腺機能低下症の患者は、適切な時期に適切な治療を受ければ、ドナー卵子の体外受精と胚移植によって生殖機能を回復させることが可能です。

生殖期にホルモン補充療法を受けなかった患者は、人口平均よりも高血圧、脂質異常症、肥満、骨粗鬆症に罹患する割合が高く、心理社会的問題を抱える割合も高くなります。これは特にターナー症候群の女性に当てはまります。

防止

女子の思春期遅延を予防するための確立された対策の存在を裏付けるデータはありません。栄養不足や運動不足によって引き起こされる中枢型の思春期遅延の場合、思春期開始前に適切な栄養摂取を前提とした運動と休息の計画に従うことが推奨されます。体質性思春期遅延の家系では、幼少期から内分泌科医と婦人科医による観察が必要です。性腺および精巣形成不全の予防法は確立されていません。