性的発達障害の症状

性発達の先天性病理の主な形態の臨床的特徴

臨床形態を特定の病理学的単位として識別する場合、胚発生段階のスケール上で密接に位置する病理の種類の間には、いくつかの特徴において隣接する形態の特徴を持つ中間型が存在する可能性があることを常に考慮する必要があります。

先天性病理の主な臨床兆候。

1. 生殖腺の形成の病理：完全なまたは片側の欠如、生殖腺の分化の阻害、一人の個体に両性の生殖腺構造が存在すること、生殖腺の退行性変化、停留精巣。
2. 内性器の形成の病理：ミュラー管とウォルフ管の派生物の同時存在、内性器の欠如、生殖腺の性別と内性器の構造の不一致。
3. 外性器の形成の病理：外性器の構造と遺伝的性別および生殖腺の性別との不一致、性別不確定な構造、または外性器の発育不全。
4. 二次性徴の発達障害：遺伝的、性腺的、または身体的性別と一致しない二次性徴の発達、二次性徴の発達の欠如、不十分、または未熟、初潮の欠如または遅延。

臨床診療では、子宮内性発育障害の主な病理学的形態は次のように区別されます。

性腺無形成症とは、性腺の発育が欠如している状態です。胚発生の法則によれば、初期に性腺が欠如していた患者は、ミュラー管構造（子宮、卵管、膣）と女性型（「中性」）の外性器構造を保持します。性腺無形成症は、染色体異常（性染色体の1つが欠如または異常な構造）と、生殖腺細胞の一次腎領域への移動と正常な核型による性腺形成を妨げる何らかの損傷因子（中毒、放射線）の両方によって引き起こされる可能性があります。性腺無形成症の性別の主な構成要素を分析すると、遺伝的性別は不確定、つまり男性または女性のいずれかであり、性腺の性別とホルモンの性別は欠如しており、体性、性欲、精神の性別は女性です。

臨床的には、性腺無形成症には 2 つの形態があります。明らかな染色体異常や体細胞奇形を伴わない「純粋」な無形成症と、性染色体の欠陥や複数の体細胞奇形を伴う遺伝的に決定された病理であるシェレシェフスキー・ターナー症候群です。

「純粋」な性腺無形成症。このグループの患者は、遺伝的背景にかかわらず、出生時から外性器の構造に基づいて決定される、公的な女性です。性染色体は陰性の場合も陽性の場合もあり（バー小体の数が正常または少ない場合）。核型は46,XY、46,XX、モザイク変異体です。性腺は存在せず、その代わりに結合組織線維が存在します。内性器は原始的な子宮と卵管、乳児膣です。外性器は女性で、乳児型です。二次性徴は自然には発達しません。身長は正常または高く、体細胞奇形はありません。そのため「純粋」と呼ばれます。思春期には、治療なしで宦官様特徴が形成されます。体細胞奇形はありません。二次性徴と月経がないため、患者は思春期後期になって初めて医師の診察を受けます。不可逆的な原発性不妊症があります。骨格分化は年齢標準よりわずかに遅れている。未治療の患者では、視床下部調節障害の症状が肥満と疲労の両方の形で現れることがある。前者はしばしば栄養障害を伴わずに発症する。先端巨大症の徴候と一過性動脈性高血圧がみられる。

治療は、女性の性周期を模倣した女性ホルモン（エストロゲンまたはエストロゲンとプロゲスチン）を用いて、思春期（11～12歳）から出産可能年齢まで、長期間にわたり行われます。治療期間を考慮すると、経口薬による治療が望ましいです（治療計画は下記をご覧ください）。治療は、類宦官体型の発達を防ぎ、顕著な女性化、性的特徴および二次性徴の発達、月経誘発の発現を促し、性生活の可能性を確保し、視床下部疾患の発症を予防します。

ターナー・シェレシェフスキー症候群（TS）は、特徴的な体細胞発達障害と低身長を伴う生殖腺の無形成症または形成不全症です。性染色質は陰性またはバー小体含有量が低いことが多く、サイズが縮小または増大することもあります。核型：45,X、45,X/46,XX、45,X/46,XY、X染色体の構造的欠陥により、生殖腺はしばしば欠損し、その代わりに結合組織鎖が形成されます。この症候群のモザイク変異体では、未発達（形成不全）の生殖腺組織（卵巣または精巣）が認められます。内性器：未発達の子宮、卵管、膣。外性器は女性で、乳児型であり、陰核肥大を伴う場合もあります。

後者は、性腺索への精巣要素の存在について常に懸念すべきであり、これは腫瘍学的リスクを伴います。場合によっては、外陰部にクラウロシス様変化が観察されます。二次性徴は通常、未治療の患者では見られません。最も典型的な身体的発達障害は、頻度の高い順に（当院のデータ）、低身長 - 98%、全身性異形成 - 92%、樽状胸郭 - 75%、乳腺の欠如、乳頭間距離の拡大 - 74%、頸部短縮 - 63%、頸部の毛髪成長低下 - 57%、高ゴシック口蓋 - 56%、頸部における翼状襞 - 46%、耳介の変形 - 46%、中手骨および中足骨の短縮、指骨形成不全 - 46%、爪の変形 - 37%です。肘関節の外反変形 - 36%、多発性色素性母斑 - 35%、小顎症 - 27%、リンパうっ滞 - 24%、眼瞼下垂 - 24%、内眼角化 - 23%、心臓欠陥および大血管 - 22%、白斑 - 8%。

思春期における骨格の分化は、年齢の標準より著しく遅れますが、その後は進行し始め、思春期までに実際の年齢と一致するか、それよりも早くなります。

シェレシェフスキー・ターナー症候群患者の身体的発達の促進は、アナボリックステロイドの使用により思春期前に始まります。これらの患者の一部、特に染色体モザイク45,X/46,XYおよび核型45,Xを有する患者の一部は、治療開始前から外性器の男性化の特徴を示すことが多いことに注意が必要です。シェレシェフスキー・ターナー症候群患者は、エストロゲンとアンドロゲンの両方に対して高い感受性を示します。特定のアンドロゲン活性を持つアナボリックステロイドの使用は、男性化の兆候の増加または出現につながる可能性があります。

この特性により、アナボリックステロイドを厳密に生理学的用量で使用する必要性が決定されます。メタンドロステノロン（ネロボル、ダイアナボル）-体重1kgあたり1日0.1〜0.15mgを経口投与し、15日間の休止を挟んで1か月間のコースで投与します。ネロボリル-体重1kgあたり1mgを毎月筋肉内に投与します（毎月の投与量は半分に分割され、15日後に投与されます）。レタボリルまたはシラボリン-体重1kgあたり1mgを月に1回筋肉内に投与します。アナボリックステロイドによる治療中は、患者は定期的な婦人科のモニタリングが必要です。男性化の兆候が現れた場合は、治療コース間の休止期間を延長します。男性化の兆候が持続する場合、アナボリックステロイドによる治療は中止されます。

シェレシェフスキー・ターナー症候群における女性の二次性徴、初潮、そして生殖能力の自然発生は稀であり、クローン46,XXを主体とするモザイク型でのみ認められます。このような症例では、ホルモン機能と生殖機能に様々な程度の障害を伴う発育不全卵巣が発達します。性腺無形成症では、ホルモン機能と生殖機能の両方が自然に欠如しています。そのため、主な治療法はエストロゲン補充療法であり、低身長の場合は思春期（14～15歳未満ではない）から処方され、妊娠可能年齢を通じて実施されます。治療初期には、骨端線の成長帯を保護するために少量のエストロゲンが処方されます。性発達の遅れの程度に応じて、2つの治療法が考えられます。 1つ目 - 重度の発育不全の場合、子宮筋層、子宮内膜、膣上皮の増殖プロセスを促進し、二次性徴の発達を促すため、エストロゲンを長期間（6～18か月）中断することなく投与します。このようなエストロゲン製剤投与後、通常の選択肢である、正常な性周期を模倣する周期的エストロゲン療法に切り替えることができます。2つ目 - 性発達が中等度に遅れている患者の場合、エストロゲンの周期的投与で直ちに治療を開始できます。子宮と乳腺が十分に発達し、規則的な月経が誘発されるようになったら、エストロゲンとゲスタゲンを併用できます。近年、合成プロゲスチン（インフェクンジン、ビセクリン、ノンオブロン、リゲビドン）を配合したエストロゲン・プロゲストゲン配合薬が効果的に使用されています。

治療中、表現型の女性化が達成され、女性の二次性徴が発達し、外陰部のクラウロシスのような変化はほとんどの場合消え、月経が誘発され、性行為の可能性が確保されます。

性腺形成不全症。真性半陰陽症（性腺両性具有症候群）とは、一人の人間に両性の性腺が存在する状態です。性染色体は通常陽性です。核型は46.XXが主流ですが、モザイク型、稀に46.XY型もあります。両性の性腺は、片側に卵巣、もう片側に精巣が別々に存在する場合（いわゆる側性型真性半陰陽症）、または片方の性腺に卵巣と精巣の組織が存在する場合（卵精巣）。内性器と外性器は両性です。二次性徴は女性であることが多く、月経が自然に始まることも珍しくありません。

治療。民間の性別を選択した後 - 外科手術、必要に応じてホルモン矯正。多くの場合、生殖腺の女性部分の機能的優位性があるため、女性の性別を選択することをお勧めします。生殖腺の男性部分を除去するか（生殖腺が別々に位置する場合）、卵巣精巣を除去します（生殖腺の男性要素を腹腔内に残すことは腫瘍学の観点から危険です）、続いて女性のタイプに応じて外性器の形成再建を行います。卵巣組織が温存されている場合、エストロゲン治療は必要ありません。通常の計画に従って去勢する場合にのみ処方されます。男性の性別を選択する場合、生殖腺の女性部分と子宮を除去し、陰茎をまっすぐにし、可能であれば尿道形成手術を行います。生殖腺の精巣部分のアンドロゲン機能が不十分な場合は、支持的なアンドロゲン療法が使用されます。性腺両性愛症候群における確実な生殖能力の症例は報告されていない。

治療は性別の選択に依存し、自然発生の特徴によって決定されます。類宦官型の精巣形成不全症では、ほとんどの患者が出生時に女性として割り当てられます。外科的治療は、腹腔から精巣を摘出し、必要に応じて外性器を女性化させることです。精巣摘出の問題は、思春期に精巣のアンドロゲン活性が上昇した場合、または腫瘍の変性が認められた場合にのみ発生します（私たちのデータによると、形成不全精巣の腫瘍は非常に多く、症例の30%に発生します）。患者は、第二次女性性徴の発現、月経誘発、そして選択した性別での性行為の可能性を確保するために、出産可能年齢を通じてエストロゲン補充療法を受けます。長期エストロゲン療法の結果は、これらの患者のエストロゲンに対する感受性がかなり高いことを示しています。アンドロイド型の患者では、出生時から男の子として育てられる場合もあれば、女の子として育てられる場合もあります。このような場合、男性を選択するのが最も適切です。このような場合の外科的矯正は、腹腔からの睾丸摘出、男性型に合わせた性器の形成再建（陰茎の矯正を含む）、および尿道の形成手術から構成されます。

思春期におけるアンドロイド型精巣形成不全症では、通常、アンドロゲン補充療法は必要ありません。精巣の生殖器官が深く損傷しているため、患者は不妊となります。成人期、特に性的に活動的な患者では、性的能力を高めるためにアンドロゲンの追加投与が必要になる場合があります。これらの患者のほとんどは正常な性行為が可能です。適応症に応じて、絨毛性ゴナドトロピン（1000～1500 IUを週2回、筋肉内注射、1コースあたり15～20回）による治療を行うことができます。必要に応じて、治療コースを繰り返します。

精巣に腫瘍が生じた場合は、去勢手術が必要となります。このような場合は、適切な外科手術とホルモン療法によって雌性を選択する方が有利です。

「ターンノイド」型の患者の中には、出生時に女性と診断される患者もいれば、男性と診断される患者もいます。外性器の構造における特定の特徴の有無によって、性生活に好ましい条件が整うかどうかが決まります。しかし、アンドロイド型とは異なり、境界例の場合は、患者は通常低身長であるため、女性を選択する方が賢明です。女性を選択する場合は、去勢、外性器の女性化形成手術、エストロゲン療法が必要です。男性を選択する場合は、腹腔内からの精巣摘出、男性化形成手術、絨毛性ゴナドトロピン療法が必要です。アンドロゲン療法の適応、期間、強度は、臨床データに基づいて個別に決定されます。

ロキタンスキー・キュスター・マイヤー症候群は、遺伝的および性腺的に女性であり、女性の外性器および女性の二次性徴を伴う、膣および子宮の先天性無形成症です。発症の病因的基盤は、ミュラー管由来細胞の退縮です。原因はまだ特定されていませんが、胎児の卵巣が抗ミュラー管ホルモンに類似したペプチドを分泌していると考えられています。卵巣は排卵能力が確認されているにもかかわらず、しばしばシュタイン・レーベンタール症候群の特徴を示し、精巣と同様に骨盤壁や鼠径管に移動する傾向があります。この症候群は、女性の二次性徴の正常な発達を伴う初潮の失敗のために、思春期に診断されることが最も多くあります。

治療は、性生活の可能性を確保するために人工膣を形成することです。当然のことながら、この病状の患者は子宮がないため、月経や妊娠は起こりません。

クラインフェルター症候群は、受精時に判定される性分化の染色体先天性病変の一種です。通常は思春期にのみ診断されます。不妊症、中等度の性腺機能低下症、加齢に伴う精巣の生殖器官の変性を伴う精細管の進行性硝子化が特徴です。性染色体は陽性で、患者によっては1つの核に2つ以上のバー小体がみられます。核型は47.XXY、46,XY/47,XXY、48.XXXYです。性腺は縮小し、精巣は圧縮され、通常は陰嚢内にあります。組織学的には、様々な重症度の精細管硝子化、生殖器官の変性または欠損（成人患者の場合）。内性器は男性型で、前立腺は正常サイズまたはわずかに縮小しています。外性器は男性です。陰茎は正常な大きさ、またはわずかに未発達です。陰嚢は正しく形成されています。精巣は陰嚢内に位置し、まれに鼠径管内にあり、サイズが縮小しています。二次性徴は未発達で、毛髪はまばらで、女性型であることが多いです。患者の半数以上が真性女性化乳房です。患者の身長は平均以上です。骨格の分化は年齢相応か、年齢標準よりわずかに遅れています。患者の知能はしばしば低下しており、その障害の程度は核型におけるX染色体の追加数に比例して増大します。

クラインフェルター症候群の患者の治療は、インポテンスを伴う重度のアンドロゲン欠乏症の場合にのみ必要です。ほとんどの場合、ホルモン療法は回避できます。これらの患者ではアンドロゲンに対する組織の感受性が低下しているため、これらの薬剤は適切な用量で使用する必要があります。いくつかのデータによると、アンドロゲンに対する組織の感受性を高めるためには、絨毛性ゴナドトロピンとの併用が推奨されています。これらの患者における精細管硝子化症の進行の原因の一つは、内因性ゴナドトロピンレベルの上昇と考えられていることを覚えておく必要があります。そのため、絨毛性ゴナドトロピンによる治療期間は短く、用量は少量にする必要があります。

不完全男性化症候群は、解剖学的に正しく形成された精巣が腹部外に位置し、鼠径管、多くの場合は外開口部、または陰嚢裂（大陰唇）に位置することを特徴とします。性染色体は陰性です。核型は46.XYです。内性器（精巣上体、精管、精嚢）は男性です。前立腺とミュラー管由来組織は存在しません（精巣の抗ミュラー管機能は胚発生中に保持されます）。外性器は両性で、女性に近いものから男性に近いものまで様々です。陰茎は未発達で、尿道は尿生殖洞に通じており、程度の差はあれ「盲」膣突起が見られます。この症候群における不完全な男性化は、胚発生期および思春期における精巣のアンドロゲン活性の不足に依存しています。また、標的組織のアンドロゲンに対する感受性が不十分であることも示されており、その程度は様々です。

精巣女性化症候群（TFS）は、遺伝的に男性であり性腺が男性である患者の標的組織が、エストロゲンには良好な感受性を示すものの、アンドロゲンに対して不応性を示すことを特徴とする。本症候群の病態的本質は、標的臓器受容体のアンドロゲン反応の欠如または障害、ならびにテストステロンを活性型である5α-ジヒドロテストステロンに変換する組織酵素5α-還元酵素の欠損である。絶対的アンドロゲン欠乏も本症候群の病態において重要である。本症候群は、思春期に表現型女性化が現れる点で、不完全男性化症候群と異なる。性染色体は陰性である。核型は46,XYである。性腺は解剖学的に正しく形成された精巣であり、ほとんどの場合、腹部外、すなわち鼠径管または大陰唇に位置するが、腹腔内に位置している場合もある。内性器は精巣上体と精管によって代表されます。前立腺は存在しません。外性器は女性の構造で、時に「クリトリス」の低成長や、尿生殖洞のような膣前庭の深化を伴うことがあります。程度の差はあれ、膣突起の「盲型」が顕著です。精巣女性化症候群の患者は皆、出生時から女性です。

臨床的には、このグループは女性化の重症度に応じて 2 つの形式に分けられます。

1. 完全型（古典型）は、女性の二次性徴（体格、乳腺、声）の良好な発達、二次毛の成長の欠如（「無毛の女性」）、女性の外性器、およびかなり深い「盲目の」膣を特徴とします。
2. 不完全 - 両性具有の体型、女性型の毛髪の成長、乳腺の未発達、外性器の中程度の男性化、および短い膣を特徴とする。

完全型（STFP）では、アンドロゲン感受性が欠如しているため、胚発生においては、アンドロゲン活性精巣が存在するにもかかわらず、外性器は女性型（「中性」）の構造のままです。精巣の抗ミュラー管活性は維持されるため、ミュラー管は縮小し、ウォルフ管の派生組織（精巣上体、精管、精嚢）が形成されます。STFPの子どもが出生時に女性であることに疑問の余地はありませんが、鼠径ヘルニアにおける精巣の検出や「大陰唇」の裂傷が診断を示唆するケースが稀にあります。思春期には、副腎の活動は正常であるにもかかわらず、恥骨化は起こらず、性毛は全く成長しません。同時に、乳腺は美しく発達し、体型は顕著な女性的な特徴を獲得します。睾丸が腹腔内にある場合、月経と陰毛がないため、思春期にのみ発達障害の可能性が考えられます。STFPの矯正療法は、両睾丸の生検と腹腔固定（生検中に腫瘍学的所見が認められた場合のみ、去勢後症候群の発症とホルモン補充療法の必要性を回避するために精巣を摘出します）と、ほとんどの場合にみられる膣短縮症の場合は、外科的膣造血術を行います。

思春期前の不完全型（STFn）は、不完全な男性化症候群と臨床的に区別がつきません。外性器の性別不明の構造、子宮の欠如、膣の短縮、鼠径管内の精巣（まれに腹腔内および大陰唇内）などです。しかし、思春期には、性器の毛（女性型、時にはわずかに増加する）の発達とともに、体型の女性化と乳腺の形成が現れます。両性具有のすべての症例と同様に、出生時の性別の確定は困難な場合がありますが、通常、STFnでは外性器の男性化は小さいため、成人期に機能的な実装を想定することは困難です。したがって、ほとんどの場合、女性方向の矯正が選択されます。精巣は思春期前に腹腔固定されます。思春期に望ましくない男性ホルモンの活動が現れ、声が荒くなり毛が濃くなった場合は、腹部の皮膚の下から毛が取り除かれます。

女児における先天性副腎皮質男性化機能不全（副腎性器症候群）

女児における特発性先天性胎児外性器男性化は、原因が明らかではない特異な病態ですが、病因論的には、胎児の子宮内12週から20週の間にアンドロゲン（出典不明）が外性器の形成に及ぼす影響が考えられます。遺伝学的および性腺の性別は女性であり、子宮は正常に発達しており、外性器のみが性的に不確定です。

思春期には、女性の二次性徴が適時に発達し、初潮を迎え、女性は妊娠できるようになります。リハビリテーションは、外性器の女性化形成手術によって行われます。ホルモン療法は必要ありません。

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