性的発達障害の原因と病因

先天性性発達障害は、病因と病態に基づいて、性腺性、性腺外性、胎児外性の3つに分類されます。最初の2つのうち、遺伝病理が大きな割合を占めています。先天性性発達障害の主な病因となる遺伝学的要因は、性染色体の欠損、過剰数、または形態学的欠陥です。これらは、親の体内における染色体の減数分裂（卵形成および精子形成）の障害、あるいは受精卵（接合子）の卵割初期における分裂の欠陥によって発生することがあります。後者の場合、染色体病理の「モザイク」変異が発生します。一部の患者では、遺伝的欠陥は常染色体遺伝子変異の形で現れ、染色体の光学顕微鏡検査では確認できません。性腺型では、性腺の形態形成が阻害され、精巣の抗ミュラー管機能の病理と性腺のホルモン（アンドロゲンまたはエストロゲン）機能の両方の障害が伴います。性分化障害の性腺外因子には、アンドロゲンに対する組織感受性の低下（アンドロゲン受容体の欠如または不足に関連する可能性があります）、活性の低下、および活性の低いアンドロゲンを活性の高いアンドロゲンに変換する酵素の欠陥（特に5-還元酵素）、ならびに副腎皮質によるアンドロゲンの過剰産生が含まれます。病因学的には、これらの病態はすべて、染色体異常に伴う遺伝子不均衡の存在に関連しています。

胎児外損傷要因には、妊娠初期における母親による薬剤の使用（特に生殖器系の形態形成を妨げるホルモン剤）、放射線、さまざまな感染症、中毒などが含まれます。

性発達障害の病理解剖。性腺無形成症には、シェレシェフスキー・ターナー症候群と「純粋」性腺無形成症という2つの亜型があります。

シェレシェフスキー・ターナー症候群の患者には、外性器の発達の程度に応じて 3 種類の性腺構造が存在します。

タイプI：乳児型外性器を有する患者で、通常の卵巣の位置とは異なる場所に結合組織線維が認められます。子宮は未発達で、卵管は細く糸状で、粘膜は低形成です。

タイプII：外性器の男性化の兆候を示す患者。性腺も通常の卵巣の位置にあります。外見的には索状に似ていますが、組織学的には卵巣皮質に類似した皮質層と、ライディッヒ細胞の類似体である上皮細胞のクラスターが見られる髄質層から構成されています。髄質には中腎の要素がしばしば保存されています。精巣上体の尿細管に似た構造が精管の近くに見られる場合があり、ウォルフ管とミュラー管の両方の未発達な派生組織が存在します。

III型構造の生殖腺も卵巣の位置に局在しますが、生殖索よりも大きく、皮質層と髄質層が明確に区別されます。皮質層には、原始卵胞が見られる場合もあれば、未分化のセルトリ細胞と、極めてまれに単一の性細胞で覆われた、内腔のない未発達の精細管が見られる場合もあります。第二層には、生殖腺ネットワークの要素とライディッヒ細胞のクラスターが見られる場合があります。ウォルフ管とミュラー管の派生組織があり、後者が優勢です：子宮

ライディッヒ細胞は、時期的に、あるいはやや早めに出現しますが、分化の瞬間から既にびまん性または結節性の増殖が観察されます。形態学的には健常者のライディッヒ細胞と差はありませんが、ラインケ結晶は見られず、リポフスチンが早期に蓄積します。

混合性精巣形成不全症患者の性腺索は構造が多様です。粗い線維性結合組織から形成される場合もあれば、胚芽構造を欠いた卵巣皮質間質組織に類似する場合もあります。少数の患者では、性腺索は精巣皮質間質組織に類似し、性索または精巣細胞を欠いた単一の精細管のいずれかを含みます。

形成不全精巣の腺細胞は、ステロイド生成酵素（NADPおよびNAD-テトラゾリウム還元酵素、グルコース-6-リン酸脱水素酵素、3P-オキシステロイド脱水素酵素、アルコール脱水素酵素）の活性が高いという特徴があります。ライディッヒ細胞の細胞質にはコレステロールとそのエステルが含まれています。他のステロイド産生細胞と同様に、ステロイド生成過程に関与する酵素の活性と脂質含量の間には逆相関関係があります。

年齢を問わず、患者の約3分の1に精巣および性腺索に腫瘍が発生し、特に腹腔内に限局するものは生殖細胞に由来します。稀ではありますが、外性器の顕著な男性化を伴う患者に腫瘍が発生し、術中または組織学的所見として偶然発見されることもあります。大きな腫瘍は極めて稀で、患者の60%以上では顕微鏡的サイズです。この病態では、生殖細胞由来の腫瘍として、ゴナドブラストーマと未分化胚細胞腫の2種類が認められます。

大半の患者において、性腺芽腫はゴノサイトとセルトリ細胞の両方から形成されます。悪性変異体は極めて稀です。すべての性腺芽腫は、高度に分化したライディッヒ細胞またはその前駆細胞のいずれかを含んでいます。一部の腫瘍は未分化胚細胞腫であり、半数の症例では様々な構造の性腺芽腫と併存しています。間質へのリンパ浸潤は、これらの腫瘍の特徴的な所見です。悪性変異体は極めて稀です。

クラインフェルター症候群。精巣は著しく縮小し、同年齢の健康な男性の精巣容積の10%を占めることもあり、触ると密度が高い。組織学的変化は特異的で、尿細管の萎縮性変性にまで進行する。精細管は小さく、セルトリ細胞は未熟で、生殖細胞は存在しない。精細管の一部でのみ精子形成が観察され、稀に精子形成が認められる。特徴的な所見は、基底膜の肥厚と硬化、空洞の漸進的な閉塞、そしてライディッヒ細胞の過形成である。これは、生殖腺が小さいことに起因する相対的なものである。生殖腺内のこれらの細胞の数は実際には減少しているが、同時に、その総容積は健康な男性の精巣の容積とほとんど変わらない。これは、細胞とその核の肥大によって説明される。電子顕微鏡検査では、4種類のライディッヒ細胞を区別することができる。

• タイプ I - 変化なし、多くの場合ラインケ結晶を伴う。
• タイプ II - 多形核と、準結晶封入体を伴う乏しい細胞質を持つ、非典型的に分化した小型細胞。脂肪滴はまれ。
• タイプ III - 多数の脂肪滴を含む空胞が豊富に含まれるが、細胞小器官は少ない細胞。
• IV型 - 未熟で、細胞小器官の発達が不十分。50%以上がライディッヒII型細胞で、IV型細胞は最も少ない。

これらの形態学的特徴は、機能活動の障害に関する既存の見解を裏付けていますが、一部の細胞が過剰機能しているという証拠もあります。加齢とともに、これらの細胞の局所的過形成は非常に顕著になり、時には腺腫の存在を示すこともあります。病気の最終段階では、精巣は変性し、硝子化します。

不完全男性化症候群。性腺は腹部外に位置している。精細管は大きく、生殖および分化能を持つ精子形成要素がしばしば精細管内に認められるが、精子形成は精子形成だけで終わることはない。アンドロイド型では、精巣女性化症候群（TFS）と同様に、3β-オキシステロイド脱水素酵素の欠損を特徴とするライディッヒ細胞の過形成が稀に認められる。明らかに、十分な数のライディッヒ細胞とその高い機能活性は、生合成の阻害にもかかわらず、精巣に十分なアンドロゲン活性を付与している。我々のデータによると、これらの患者の性腺には腫瘍は形成されない。

精巣女性化症候群。組織学的には、精巣は白膜の肥厚、肥厚し硝子化した基底膜を持つ多数のかなり大きな精細管の存在を示す。精巣上皮はセルトリ細胞と性細胞によって代表される。前者の発達の程度は、生殖要素の数と状態に依存する。比較的多数の精原細胞が存在する場合、セルトリ細胞は主に高度に分化している。一方、生殖腺細胞が存在しない場合には、精細胞はほとんど形成されない。生殖腺の腺成分は典型的なライディッヒ細胞によって代表され、しばしば著しく過形成している。これらの細胞の細胞質にはしばしばリポフスチンが含まれている。症候群の不完全型では、患者の半数以上にライディッヒ細胞の過形成がみられる。この症候群の両亜型の細胞は、ステロイド生成過程を担う酵素（アルコール脱水素酵素、グルコース-6-リン酸脱水素酵素、NADP-およびNAD-テトラゾリウム還元酵素）の活性が高いという特徴があります。しかし、ステロイド生成に最も特異的な酵素である3β-オキシステロイド脱水素酵素の活性は著しく低下しており、これは明らかにアンドロゲン生合成の初期段階の一つが阻害されていることを示しています。17-ケトステロイド還元酵素の欠損が認められる場合があり、この欠損はテストステロン生成の阻害につながります。電子顕微鏡的に、ライディッヒ細胞は活発に機能するステロイド産生細胞として特徴付けられます。

精巣腫瘍は、STFの完全型としてのみ発生します。腫瘍の発生源は精管です。腫瘍の発生初期段階は精細管の結節性過形成であり、これはしばしば多巣性です。このような性腺では、独自の被膜を持つセルトリオーマ型の腺腫（管状腺腫）が形成されます。ライディッヒ細胞は、過形成巣および腺腫内に局在することがよくあります。場合によっては、小柱状構造または混合構造のアレン芽腫が形成されることがあります。腫瘍は通常良性ですが、悪性のセルトリオーマおよび性腺芽腫も報告されています。しかしながら、STFの腫瘍は過誤腫に分類すべきだという意見もあります。

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