表皮水疱症：原因、症状、診断、治療

先天性表皮水疱症（同義語：遺伝性天疱瘡）は、遺伝的に決定される疾患群であり、優性遺伝と劣性遺伝の両方の形態があります。単純型表皮水疱症は常染色体優性遺伝で、ケラチン5（12q）および14（17q）の発現をコードする遺伝子の変異が同定されており、常染色体劣性遺伝の可能性があります。コケイン・トゥレーヌ症候群のジストロフィー型は常染色体優性遺伝で、VII型コラーゲン遺伝子（染色体3p21）の変異によります。劣性ジストロフィー型表皮水疱症は常染色体劣性遺伝で、VII型コラーゲン遺伝子（染色体3p）の変異によります。境界性表皮水疱症は常染色体劣性遺伝で、ラミニン 5 タンパク質の成分をコードする 3 つの遺伝子の 1 つに変異があると考えられます。一方、先天性逆位表皮水疱症は常染色体劣性遺伝で発生します。

この疾患のすべての形態に共通するのは、臨床症状が早期（出生時または生後数日）に発現し、皮膚へのわずかな機械的損傷（圧迫や摩擦）を受けた部位に水疱が現れるという点です。水疱が消失した部位に瘢痕が残るかどうかといった臨床所見に基づき、先天性水疱性表皮融解症は単純型と栄養障害型、あるいはR. ピアソン（1962）の提唱によれば瘢痕形成型と非瘢痕形成型の2つのグループに分けられます。

さまざまな疾患群の病理形態学は類似しています。真皮に軽度の炎症反応である表皮下水疱があります。水疱の表皮下位置は、新鮮な（数時間）要素または摩擦後に得られた皮膚生検でのみ検出できます。より古い要素では、水疱は表皮再生により表皮内に位置するため、組織学的診断は困難です。通常の染色を用いた光学顕微鏡下での生検では、この疾患が水疱性表皮剥離症であるという概略の診断しか得られません。表皮基底膜を染色する組織化学的方法の使用により、水疱の位置（基底膜の上または下）をより正確に判断できます。臨床的には、この区分は、水疱が基底膜上に位置する単純性水疱性表皮剥離症と、水疱が基底膜下に局在するジストロフィー性表皮剥離症に相当します。ただし、組織化学的方法を使用した場合でも、診断エラーは珍しくありません。例えば、LH Buchbinder ら (1986) が報告した単純性水疱性表皮剥離の 8 症例では、組織学的所見はジストロフィー性水疱性表皮剥離に一致していた。

電子顕微鏡検査の導入によって初めて、水疱形成のメカニズムと発生部位の解明、そして様々な病態における形態学的異常のより詳細な研究が可能になりました。電子顕微鏡データによると、この疾患は3つのグループに分類されます。表皮溶解性（基底上皮細胞レベルで水疱が形成される）、境界型（基底膜の透明層レベルで水疱が形成される）、真皮溶解性（基底膜の緻密層と真皮の間に水疱が形成される）です。臨床像と遺伝形式を考慮すると、各グループにはさらにいくつかの病態が区別され、分類範囲が大幅に広がります。先天性水疱性表皮剥離症の診断に使用される免疫蛍光法は、基底膜の構造成分の選択的局在に基づいています。具体的には、透明層の水疱性類天疱瘡抗原 (BPA) とラミニン、緻密層の IV 型コラーゲンと KF-1 抗原、固定原線維の AF-1 と AF-2、基底膜の緻密層とその下の領域の LDA-1 抗原です。このように、単純性水疱性表皮症の場合の直接免疫蛍光反応では、分裂が基底膜より上で起こると、すべての抗原が水疱の基底に位置し、境界型では分裂が基底膜の透明板の領域で起こるため、BPA は水疱帽に、ラミニンはその基底または帽に、IV 型コラーゲンおよび LDA-1 は水疱の基底に局在し、ジストロフィー型の水疱性表皮症ではすべての抗原が水疱帽に存在します。水疱性表皮症を診断するための生化学的方法のうち、コラーゲナーゼ測定のみが現在使用されています。これは、境界型および劣性ジストロフィー型の皮膚におけるコラーゲナーゼ量が増加し、単純型および優性ジストロフィー型水疱性表皮症では変化しないことが立証されているためです。

水疱性表皮剥離症の表皮剥離（表皮内）群には、最も一般的な形態である単純型ケブナー水疱性表皮剥離症（常染色体優性遺伝）が含まれます。皮膚の水疱は、出生時または生後数日間に、最も外傷を受けた部位（手、足、膝、肘）に現れ、その後、他の部位に広がります。水疱は単腔性で、大きさは様々です。水疱が破れると、傷跡を残さずに速やかに治癒します。水疱は外気温の上昇時に現れることが多いため、春と夏に増悪し、多汗症を伴うことがよくあります。この過程には粘膜が関与することがよくあります。思春期に改善が見られる場合もあります。水疱の消失後に、手掌足底角化症との合併とその発症が報告されています。

電子顕微鏡観察では、基底上皮細胞の細胞溶解が明らかになる。これらのトノフィラメントは、場合によっては塊状に凝集し、多くの場合は核の周囲またはヘミデスモソーム付近に見られる。これにより細胞骨格が崩壊し、わずかな損傷でも細胞溶解を引き起こす。結果として生じた泡状の天井部分は破壊された基底上皮細胞で、底部はそれらの細胞質の残骸で構成されている。同時に、ヘミデスモソーム、基底膜、その下のアンカーフィブリルおよびコラーゲン繊維は無傷のままである。トノフィラメントの欠損は、水疱性先天性魚鱗癬様紅皮症の欠損と類似しているが、変化した上皮細胞の位置が異なる。この形態の水疱性表皮融解症の組織学的発生は十分に研究されていない。

単純性水疱性表皮剥離症の最も軽症な形態は、常染色体優性遺伝性のウェーバー・コケイン症候群です。この病型では、水疱は出生時または幼少期に現れますが、手足に限局し、主に暖かい季節に現れます。また、歯の部分欠損、びまん性脱毛症、爪甲異常など、様々な外胚葉異形成症を伴うことがよくあります。

E. ハネケとI. アントン＝ランプレヒト（1982）は、病変部位の皮膚の超微細構造を解析し、基底上皮細胞の細胞溶解はトノフィラメントの変化を伴わずに起こることを発見した。鱗状上皮細胞は大きく、ケラチンの代わりにトノフィラメントの束を含んでおり、その出現は基底上皮細胞の損傷と関連している可能性がある。これらの細胞は死滅せず、さらに発達する。繰り返し損傷を受けると、このような細胞は細胞溶解を起こす。

上皮細胞内のリソソームは正常な構造を有するが、細胞溶解の原因は遺伝的に決定され、細胞質のゲル状態の温度依存性不安定性、および細胞溶解酵素であると考えられている。

ヘルペス様単純性水疱性表皮融解症（Dowling-Meara）は、常染色体優性遺伝性で、出生時または生後数日から発症し、重篤な経過を辿ります。臨床的には、ヘルペス様の集簇性水疱が全身に広がり、顕著な炎症反応を伴うのが特徴です。病巣は中心部から末梢へと治癒しますが、色素沈着と稗粒腫は残存します。爪、口腔粘膜、食道粘膜の病変、歯牙奇形、手掌足底角化症がみられる場合が多く見られます。一部の患者では、水疱の反復形成により屈曲拘縮が生じることがあります。

ダウリング・ミーラ型単純性水疱性表皮症（ヘルペス状表皮症）の皮膚組織学的検査では、真皮浸潤部および水疱腔内に多数の好酸球性顆粒球が認められ、ヘルペス状皮膚炎との類似性を示します。診断においては、免疫形態学的検査と電子顕微鏡的検査が決定的に重要です。この型の水疱性表皮症の電子顕微鏡的データは、ケブナー型単純性水疱性表皮症で既に報告されているものとほとんど変わりません。

単純性表皮水疱症の劣性遺伝の症例が報告されている。MAM Salih ら (1985) は、劣性遺伝の単純性表皮水疱症は経過が重く、死に至ることが多いことから致死的であるとしている。同らが報告した患者の臨床像は、ケブナーの単純性表皮水疱症の臨床像とほとんど変わらない。この疾患は貧血を合併し、咽頭や食道の罹患部から剥離した粘膜の窒息や敗血症により致死的となる可能性が高い。KM Niemi ら (1988) が報告した症例では、発疹部位に萎縮性瘢痕が現れ、無歯症、爪甲欠損、筋ジストロフィーが認められた。劣性遺伝の全症例において、基底上皮細胞の細胞溶解が電子顕微鏡検査によって検出された。

単純性水疱性表皮剥離症のグループには、水疱性発疹に加えて多発性出血および爪甲剥離が認められるオグネ水疱性表皮剥離症、および斑状色素沈着を伴う水疱性表皮剥離症も含まれます。色素沈着は出生時から存在し、2～3歳になると局所的な手掌足底角化症と膝の皮膚の疣贅性角化症が現れます。成人では、角化症のすべての症状は消失しますが、軽度の弾性線維腫症と皮膚萎縮が残る部分があります。

先天性水疱性表皮剥離症の境界群の基礎は、最も重篤な形態である致死性の全身性ヘルリッツ水疱性表皮剥離症であり、常染色体劣性遺伝します。子供は、産道通過中の摩擦の結果として形成された多数の水疱を持って生まれます。それらは、子供の人生の最初の数時間に現れることもあります。病変の好発部位は、指先、体幹、すね、臀部、口腔粘膜であり、多数のびらんが観察されます。腸はしばしば影響を受けます。水疱性発疹は急速に広がります。開いた水疱の部位のびらんの治癒はゆっくりと起こり、瘢痕は発達しませんが、皮膚の表面萎縮が現れます。ほとんどの患者は生後数ヶ月で死亡します。最も一般的な死因は急性敗血症です。生存者には、皮膚、口腔粘膜、消化管、口腔周囲の肉芽腫などの広範な病変が見られ、爪甲の栄養障害（爪周囲びらんを伴う爪剥離症を含む）がみられます。爪周囲のびらんは治癒後に爪甲脱臼を発症します。歯の変化も認められ、歯の大きさの増加、変色、早期齲蝕、永久歯のエナメル質欠損がしばしば見られます。致死性表皮剥離症は、末端指骨領域のみに手への損傷が見られること、一次瘢痕形成が認められないこと（二次感染を除く）、出生時からの潰瘍性病変、指の癒着と癒着形成、稗粒腫の発生頻度の低さなど、栄養障害性水疱性表皮剥離症とは異なります。

組織学的検査では、水疱の縁の生検を行う必要がありますが、新鮮な水疱の剥離した表皮も使用できます。これは、新生児の皮膚の形態学的研究を行う際に特に重要です。この場合、表皮と真皮の分離は、表皮の基底膜の透明板のレベルで発生し、基底上皮細胞と基底膜の緻密板の間に位置しています。この部位では、アンカートノフィラメントが損傷しています。それらが付着しているヘミデスモソームは、水疱領域では存在しません。他の領域では、それらのまばらさと低形成が認められます。基底上皮細胞の細胞質内の付着ディスクは保存されており、細胞外にある緻密ディスクは存在しません。水疱の蓋は基底上皮細胞の未変化の細胞膜で、底部は表皮基底膜の緻密板です。真皮では、乳頭層のコラーゲン線維に浮腫と軽度のジストロフィー変化が認められます。デスモソーム低形成は、水疱形成部位だけでなく未変化の皮膚にも発生する普遍的な構造異常であり、出生前診断が可能です。

境界性水疱性表皮融解症のグループには、良性汎発性萎縮性水疱性表皮融解症、局所性萎縮性水疱性表皮融解症、逆行性水疱性表皮融解症、進行性水疱性表皮融解症も含まれ、これらは病変の経過や発疹の発生部位において致死性水疱性表皮融解症とは異なります。いずれのタイプの境界性水疱性表皮融解症においても、組織学的変化は同様です。電子顕微鏡的観察により、非致死性型では、ヘミデスモソームの密なディスクが部分的に保存され、ヘミデスモソームはまばらであることが明らかになりました。

皮膚融解症グループには、栄養障害性水疱性表皮融解症の優性変種と劣性変種が含まれます。

栄養障害型表皮水疱症（コケイン・トゥレーヌ型）は常染色体優性遺伝で、出生時または幼少期に、まれに後期に水疱が現れ、主に四肢と額の皮膚に局在します。水疱の部位には萎縮性瘢痕と稗粒腫（ミリア）が出現します。患者は口腔、食道、咽頭、喉頭の粘膜に病変を呈し、手掌と足底の角化症、毛包角化症、歯の栄養障害、爪（最大で無爪）、薄毛、全身性多毛症を呈する場合があります。劣性遺伝型とは異なり、内臓や眼への損傷は比較的軽度で、切断につながる粗い瘢痕は形成されません。

パシーニ病の栄養障害性白色丘疹様水疱性表皮融解症も常染色体優性遺伝性で、小さな白色丘疹が密集し、象牙色で、円形または楕円形で、わずかに隆起し、表面はわずかに波打っており、毛包パターンが強調され、周囲の組織との境界が明瞭であるのが特徴です。丘疹は、水疱性発疹の有無にかかわらず、体幹、腰部、肩に局在することが多く、通常は思春期に発症します。

病理形態学。コケイン・トゥレーヌ型ジストロフィー性水疱性表皮融解症では、水疱は表皮下に位置し、その表面は角質増殖を伴うやや菲薄化した表皮で覆われ、マルピーギ層には顕著な変化は見られません。水疱部位の真皮には、組織球と好酸球性顆粒球が混在するリンパ球性の小さな血管周囲浸潤が認められます。真皮乳頭層および網状層の一部に弾性線維が欠損していることが特徴です。電子顕微鏡検査では、優勢型水疱性表皮融解症のいずれの病型においても、水疱部位および水疱近傍の変化のない皮膚において、アンカー原線維の疎性と構造変化が認められ、これはアンカー原線維の菲薄化、短縮、および横紋筋の消失（原始的形態）として現れます。パシーニの白色丘疹性表皮融解症では、臨床的に健康な皮膚、すなわち水疱が一度も出現したことのない部位にも同様の変化が認められた。コケイン・トゥレーヌの栄養障害性水疱性表皮融解症では、これらの部位におけるアンカーフィブリルは正常または細くなっており、その数は正常値と変わらず、あるいは減少していた。しかし、1症例ではアンカーフィブリルの消失が報告されている。両病型において、真皮におけるコラーゲン分解現象は認められなかった。

劣性遺伝性の栄養障害性水疱性表皮剥離症は、最も重篤な遺伝性皮膚疾患の一つです。広範囲に及ぶ水疱形成と、それに続く深く治癒しにくいびらんおよび瘢痕の形成が特徴です。

ハロポー・シーメンスの栄養障害性水疱性表皮剥離症は、このグループの中で最も重篤な病型です。臨床像は出生時から現れ、しばしば出血性の内容物を伴う水疱性の発疹が全身に現れます。水疱は皮膚のあらゆる部位に出現する可能性がありますが、最も多く見られるのは手足、肘関節、膝関節です。水疱はわずかな機械的損傷でも発生し、治癒すると稗粒腫と広範な瘢痕を形成します。幼少期には、消化管および泌尿生殖器の粘膜に瘢痕性変化が観察されることがあります。瘢痕形成と闘う中で、拘縮、指の癒着、末節骨の切断と完全な固定が起こります。外科的治療後も再発することがよくあります。口腔粘膜の病変には、小瘻の発生、舌小帯の短縮、舌と頬の粘膜の癒着が伴います。食道病変は狭窄や狭窄を伴い、閉塞を引き起こします。非常に深刻な合併症として、瘢痕部に癌性腫瘍が発生することがあり、時に多発することもあります。骨病変（先端骨融解症、骨粗鬆症、手足の骨のジストロフィー）、軟骨の発達遅延も認められます。歯の異常、爪甲閉鎖症、脱毛症、眼病変（角膜炎、結膜炎、眼瞼合流症、外反）、成長遅延、貧血、皮膚感染症などもしばしば認められます。

病理形態学。劣性栄養障害性表皮水疱症の主な形態学的徴候は、真皮上層のアンカー原線維およびコラーゲン線維の変化である。基底膜はそのまま残り、水疱の天井を形成する。RA BriggamanとCE Wheeler（1975）は、病変部および外部的に変化のない皮膚におけるアンカー原線維の欠如を指摘し、I. Hashimotoら（1976）は、影響を受けていない皮膚におけるアンカー原線維の原始的存在を指摘した。水疱領域のコラーゲン線維は、輪郭が不明瞭であるか、または存在しない（コラーゲン分解）。水疱形成中に、コラーゲンの局所的な溶解が起こる。同時に、真皮における貪食活動が増加し、正常径の線維束の一部である太径の個々のコラーゲン線維の貪食が認められる。

組織形成。劣性水疱性表皮剥離症の変化の組織形成については、2つの見解があります。1つは、このプロセスはアンカー原線維の一次的欠損に基づくものであり、もう1つは、コラーゲン分解の進行が一次的であるというものです。前者の仮説は、コラーゲン分解が起こっていない外見上変化のない皮膚において、アンカー原線維の病理が存在するという点で裏付けられます。後者の仮説は、摩擦による水疱形成の初期段階において、アンカー原線維が損傷していない状態でコラーゲン分解の病巣が発生するというデータ、および劣性水疱性表皮剥離症患者の真皮抽出物を用いて培養した皮膚切片において、それらが保存されているというデータによって裏付けられます。この形態の水疱性表皮剥離症にコラーゲン分解が存在するというR. Pearson (1962) の仮説は、コラーゲナーゼ活性の上昇の検出によって、そして線維芽細胞による生化学的および免疫学的に変化したコラーゲナーゼの過剰産生に関するデータによって裏付けられました。一部の研究者は、コラーゲナーゼ活性の上昇は二次的なものだと考えています。劣性水疱性表皮剥離症における水疱形成は、コラーゲナーゼ分解過程だけでなく、他の酵素の作用にも関連していることに留意する必要があります。したがって、患者の水疱の内容物は、健康な人の正常な皮膚において表皮下水疱の形成を誘発します。明らかに、水疱には表皮と真皮の分離につながる物質が含まれています。皮膚と水疱液中のコラーゲナーゼと中性プロテアーゼの活性は上昇しています。水疱形成は、変性した線維芽細胞から分泌される線維芽細胞因子によっても誘発されます。

劣性栄養障害性水疱性表皮融解症の逆型であるヘッデ・ダイル型は、2番目に多い。水疱は乳児期に形成され始める。以前の型とは異なり、首、下腹部、背中のひだに主に侵され、萎縮性瘢痕が形成され、年齢とともに症状は改善する。口腔内の水疱の瘢痕化は舌の可動域制限につながり、食道では狭窄につながる。手指の爪（足指の爪は通常栄養障害性である）、歯の損傷、稗粒腫、または指の癒着には変化がない。角膜びらんと再発性外傷性角膜炎がしばしば発症し、幼児期にはこれがこの疾患の唯一または主な症状となることがある。眼の損傷は、栄養障害性水疱性表皮融解症ハロポー・ジーメンス型よりも軽度である。逆型は、臨床像がヘルリッツの境界致死性水疱性表皮融解症に類似していますが、電子顕微鏡検査の結果はハロポー・シーメンスの劣性水疱性表皮融解症で観察される結果と一致しています。

上記の病型に加えて、臨床症状はハロポー・シーメンス病型に類似しているものの、より軽度で、より軽度の全身型、および発疹が最も外傷の大きい部位（手、足、膝、肘）に限定される局所型が報告されています。電子顕微鏡検査では、病変部だけでなく、変化のない皮膚の様々な部位において、アンカーフィブリル数の減少と構造変化が認められ、これはパシーニ病のジストロフィー性白色丘疹様水疱性表皮融解症の電子顕微鏡像に類似しています。

したがって、栄養障害性表皮水疱症のすべての形態は組織学的に関連しています。

後天性表皮水疱症は皮膚と粘膜の自己免疫疾患であり、水疱の形成が特徴で、皮膚の脆弱性が増大します。

後天性表皮水疱症は通常、成人に発症します。水疱性病変は健康な皮膚に突然現れたり、軽微な外傷によって引き起こされることもあります。病変は痛みを伴い、瘢痕を残します。手のひらや足の裏に発症することが多く、障害を負うこともあります。眼、口、性器の粘膜が侵されることもあり、喉頭や食道も侵されることがあります。診断には皮膚生検が必要です。病変はグルココルチコイドへの反応が乏しいです。中等症の場合はコルヒチンで治療できますが、重症の場合はシクロスポリンまたは免疫グロブリンが必要です。

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