チェルノグボフ・エーラス・ダンロス症候群（皮膚過形成）：原因、症状、診断、治療

チェルノグボフ・エーラス・ダンロス症候群（同義語：過弾性皮膚）は、いくつかの共通の臨床症状と類似した形態学的変化を特徴とする、遺伝性結合組織疾患の異質なグループです。主な臨床症状は、過剰な皮膚可塑性、関節可動域の増大、頻繁な亜脱臼、皮膚の脆弱性の増大、出血を伴う血管の脆弱性、軽微な外傷による血腫の発生などです。

この症候群には、遺伝、遺伝子欠陥、臨床像が異なる 10 種類の疾患が含まれます。I 型は重度典型、II 型は軽度、III 型は良性関節過可動性、IV 型は斑状出血性 (遺伝子座 2q31)、V 型は X 連鎖劣性、VI 型は眼性 (遺伝子座 1p36.3-p36.2)、VII 型は先天性多発性関節弛緩症 (遺伝子座 7q22.10)、VIII 型は歯周病を伴う、IX 型はチェルノグボフ・エーラス・ダンロス症候群の分類から除外され、X 連鎖性皮膚弛緩症と指定される、X 型は線維芽細胞異常症、XI 型は家族性関節不安定性です。この疾患の形態によっては、主要な生化学的欠陥が疑われるか、特定されることがあります。I 型では、線維芽細胞の活性低下、線維芽細胞によるプロテオグリカンの合成増加、正常なコラーゲン合成を制御する酵素の欠如が考えられます。 IV型ではIII型コラーゲンの産生不足、VI型ではリジン水酸化酵素欠損、VII型ではI型プロコラーゲンからコラーゲンへの変換における病理学的変化、IX型では銅代謝障害によるリジン水酸化酵素欠損、X型では血漿フィブロネクチンの機能異常が認められます。ヒアルロン酸含有量の著しい増加を伴うヒアルロン酸/プロテオグリカン比の乱れが考えられます。出血の増加は、血管系のコラーゲンの変化と血小板の機能障害によって説明されます。

病理形態学。チェルノグボフ・エーラス・ダンロス症候群のすべての病型の組織学的所見は類似しています。主な組織学的所見は真皮の菲薄化です。同時に、コラーゲン線維は正常に見え、その着色特性を失っていません。弾性線維の数は相対的に増加しています。血管数が増加し、その内腔が拡張し、その周囲に線維芽細胞と組織球の集塊が認められる場合もあります。

タイプI症候群（古典的重症）は最も一般的で、全症例の最大43％を占めます。上記の疾患の兆候はすべてよく現れますが、特に皮膚の過弾性が顕著です。皮膚の伸展性は標準と比較して100～150％増加しています。遺伝のタイプは常染色体優性ですが、劣性遺伝の症例も報告されています。関節可動域が全般的に増加し、筋骨格の変形がしばしば発生し、損傷部位に瘢痕が特徴的であり、特に額、肘、膝、足首で顕著です。出血傾向のある重度の皮膚の脆弱性、創傷治癒の不良が認められます。主に脛の領域に皮下の腫瘍のような要素、軟属腫様偽腫瘍、静脈瘤が見られます。この疾患の妊婦では、膜破裂の結果として早産がよく見られます。

病理形態学。真皮の菲薄化が顕著（約半分）である。コラーゲン線維束のサイズは不均一で、線維束内の線維の配置が緩いため配向が乱れ、透過光における屈折が低下している。走査型電子顕微鏡検査では、線維束の配向の乱れ、フェルト状の絡み合い、構造の緻密性の低下、肥厚が認められた。透過型顕微鏡検査では、コラーゲン線維の平均直径の増加、断面における線維のサイズと形状の不均一性、個々の巨大線維の存在（時には個々のミクロフィブリルに分裂している）が認められた。線維はしばしば軸に沿ってねじれているが、正常な周期性は保たれている。線維芽細胞のジストロフィー性変化は、線維芽細胞のサイズの減少、細胞質突起の数の増加、小胞体の発達不良、および細胞質の空胞化という形で認められる。このようなコラーゲン線維の変化は、皮膚の過剰な伸展性を引き起こす。フィブリルの構造の破壊は、フィブリルの凝集および架橋形成の段階で発生すると考えられており、これはフィブリン合成の酵素調節の破壊と、合成を調節する真皮の主物質の成分組成の変化の両方に起因する可能性があります。

II型症候群（いわゆる軽症型）は、重症型と同様の症状を呈しますが、その程度ははるかに軽度です。皮膚の伸展性は正常時と比較してわずか30%しか増加しません。可動性の向上は手足の関節にのみ認められ、瘢痕形成や出血傾向は軽度に現れます。

病理形態学：真皮の厚さはほぼ正常です。走査型電子顕微鏡検査では、コラーゲン線維の厚さが減少していることが明らかになりました。透過型顕微鏡検査では、コラーゲン線維の末端が破断しているものが多数存在することが確認されました。線維の構造は正常ですが、太い単線維が検出されました。

タイプIII症候群は良性の関節可動性亢進症で、これも常染色体優性遺伝性です。主な臨床的特徴は、関節可動性亢進が全身的に現れること（「スネークマン」）であり、そのため整形外科的合併症や骨格変形が頻繁に生じます。皮膚の過弾性は弱く、瘢痕形成や血管の脆弱性増加はごくわずかです。

病理形態学。皮膚の組織学的所見はほぼ正常であり、電子顕微鏡検査では症候群のI型およびII型と同様の変化が認められたが、その程度はより軽度であり、巨大コラーゲン線維は消失し、原線維変化はほとんど認められなかった。

提示されたデータは、チェルノグボフ・エーラス・ダンロス症候群の最初の 3 つのタイプの臨床的および形態学的パラメータの類似性を示しており、それらの共通の性質に関する意見に同意することができます。

IV型症候群は、最も稀で重篤な斑状出血性症候群です。この型は遺伝的に異質であることが確立されており、優性遺伝と劣性遺伝の両方の変異が報告されています。皮膚症状はすべての変異で類似しています。皮膚の過弾性は最小限である場合があります。患者の外見は特徴的です。細やかな顔立ち、大きな目、細い鼻、顔と四肢の早期のしわ（先端性しわ）などです。皮膚は薄く青白く、半透明の皮下血管があり、触ると柔らかくベルベットのような感触で、手は著しく萎縮しています。骨突出部に薄い色素沈着の瘢痕が見られ、これがこの型を他の型と区別する特徴です。過度の関節可動域は指に限られます。この型の主な臨床症状は出血傾向です。患者は容易に斑状出血を発症し、軽微な外傷でも広範囲に及ぶことが多く、特に四肢や内臓に血腫が自然発生的に形成されます。場合によっては、大動脈を含む大血管の破裂が観察されます。消化管ヘルニア、直腸脱、管腔臓器の自然破裂がみられることもあります。

症候群の劣性型では複雑な経過を辿る傾向が強く、優性型では症状は比較的軽度です。大動脈破裂や管腔臓器破裂といった合併症の可能性があり、これらの合併症は通常30代で発生し、死に至る可能性があるため、本疾患の遺伝学的相談と出生前診断は適時に行う必要があります。

病理形態学。この症候群のタイプIVでは、皮膚の厚さが2/3減少しています。電子顕微鏡検査により、コラーゲン繊維の束が正常よりも小さく、断片化していることが明らかになりました。コラーゲン原線維の厚さは不均一で、正常よりも小さいことが多く、直径60 nmの原線維が多数あります。真皮の主成分には、細粒の繊維状物質であるプロテオグリカンのクラスターがあります。線維芽細胞の急激に拡張した小胞体には、細粒物質が含まれています。臭素シアン化物を用いたコラーゲン分解を用いた電気泳動法とペプチド分析法で研究したところ、III型コラーゲンの患者の皮膚には、正常値と比較して有意に少ない量しか含まれていないことがわかりました。皮膚と関節の損傷は、通常それらに多く含まれるI型コラーゲンの含有量の減少に主に関連しています。 IV 型チェルノグボフ・エーラス・ダンロス症候群の特殊性は、III 型コラーゲンの欠陥に関連しており、I 型コラーゲンと比較して、消化管の血管および臓器における III 型コラーゲンの含有量は皮膚よりも大幅に高くなっています。

V型症候群 - X連鎖劣性遺伝。他の型と比較して皮膚の過弾性が顕著である一方、関節可動性亢進は軽度である。斑状出血傾向と皮膚の脆弱性は中等度に発現する。

病理形態学。皮膚の電子顕微鏡的観察では、I型症候群の病変との類似性が明らかになった。生化学的には、1症例でリジンオキシダーゼの欠損が検出された。リジンオキシダーゼは、コラーゲンミクロフィブリルの凝集、および細胞外でミクロフィブリルとコラーゲンフィブリルを結合させる架橋の形成に関与する酵素である。他の症例では、この欠損は検出されなかった。

VI型症候群は眼に発症し、常染色体劣性遺伝します。このタイプは、皮膚の過弾性、出血傾向、関節可動性、および患者の低身長を特徴とします。内反足、重度の後側弯症、筋力低下などの骨格変形が通常認められます。眼の結合組織の構造欠陥により、近視、円錐角膜、小角膜、緑内障、網膜剥離、強膜および角膜の脆弱性（破裂の可能性あり）が生じます。ヒドロキシリジンの産生不足が検出されており、ポリペプチドプロα鎖から三重らせん構造を形成するコラーゲン生合成の細胞内段階でリジンを水酸化する酵素であるリジン水酸化酵素の欠陥または変異が推定されています。III型コラーゲンとI型コラーゲンの比率が同時に減少することが報告されており、これはVI型症候群の異質性を示唆しています。

VII型症候群は、常染色体劣性および常染色体優性遺伝性の先天性多発性関節弛緩症です。主な臨床症状は、関節の過可動性と頻繁な習慣性脱臼であり、III型症候群に近い症状です。真皮にはプロコラーゲンが蓄積しています。プロコラーゲンペプチダーゼ（ミクロフィブリル形成時に線維芽細胞から分泌されるプロトフィブリルの末端ペプチドを切断する酵素）の欠損が認められました。

VIII型症候群 - 重度の歯周病を伴い、常染色体優性遺伝ですが、常染色体劣性遺伝の可能性も示唆されています。皮膚は脆弱で、関節の中等度の過可動性、軽度の過伸展性、皮膚出血の増加、リポイド壊死症型の皮膚変化、早期の歯の喪失を伴う重度の歯周病が認められます。

X型症候群は常染色体劣性遺伝性です。臨床的には、関節の中等度の過弾性と可動性亢進、皮膚の帯状萎縮（ストレッチマーク）が認められます。血小板凝集能の障害は、血小板中に含まれるフィブロネクチン（おそらくα顆粒）の量的または質的欠陥に関連することが明らかになっています。

XI型症候群は常染色体優性遺伝形式で遺伝し、臨床的には反復性関節脱臼（主に肩関節脱臼）を特徴とし、膝蓋骨脱臼はよく見られ、先天性股関節脱臼は比較的稀です。皮膚症状は軽度に発現します。生化学的欠陥は、血漿フィブロネクチンの機能障害により生じます。

組織形成。チェルノグボフ・エーラス・ダンロス症候群の臨床症状は、コラーゲン原線維構造の異常に基づいています。線維の伸張能力は、ミクロフィブリル間の共有結合による架橋の形成と関連しており、線維束のサイズと完全性にも依存します。形態学的異常は、個々の原線維の分裂、直径の不均一性、線維内の原線維密度の変化として現れます。架橋形成の欠陥は、この症候群のすべてのタイプに存在するようです。架橋形成はコラーゲン生合成の最終段階であり、生合成におけるいずれかのリンクの欠陥は、欠陥のある線維の形成につながる可能性があります。現在までにいくつかの欠陥が知られています。V型ではリジンオキシダーゼ欠損、VI型ではリジンヒドロキシラーゼ欠損、VII型ではプロコラーゲンペプチダーゼ欠損です。代謝障害は、必ずしもコラーゲン生合成酵素の欠陥を伴うわけではありません。これらは、正常な生合成を保証する特定の構成を持つ微小環境の要因によって引き起こされる可能性があります。

この症候群の症状は非常に多様であり、臨床的に症候群の種類を必ずしも特定できるとは限りません。臨床的多様性は、コラーゲンの不均一性と関連していると考えられます。例えば、IV型症候群ではIII型コラーゲンの産生不足が、IV型症候群ではI型コラーゲンの形態学的変化が認められました。チェルノ・グボフ・エーラス・ダンロス症候群におけるその他のタイプのコラーゲン（現在7つの異なるタイプが区別されています）の生化学的および形態学的検査は実施されていません。